幕上實質(zhì)型血管母細胞瘤的影像特征與預(yù)后的關(guān)系

唐業(yè)歡，蔣牧良*，秦宇紅，李向榮，毛一樸，龍莉玲

1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，廣西 南寧 530021；2.廣西南寧市第一人民醫(yī)院放射科，廣西 南寧 530022；*通信作者 蔣牧良 jmlgxmu@gmail.com

血管母細胞瘤（hemangioblastoma，HB）來源于血管內(nèi)皮細胞，是一種高度血管分化的良性腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的1.1%～2.4%[1]。典型的HB 好發(fā)于小腦半球，以大囊小結(jié)節(jié)型多見，術(shù)前多能準確診斷；而發(fā)生于幕上且為實質(zhì)型的HB 非常罕見。國內(nèi)外關(guān)于幕上HB 大多為個案報道或文獻復(fù)習(xí)，缺乏系統(tǒng)性的影像學(xué)分析[2-4]。此外，臨床上幕上實質(zhì)型血管母細胞瘤（supratentorial solid hemangioblastoma，S-SHB）術(shù)中易發(fā)生大出血，致殘、致傷率高，故術(shù)前準確診斷尤其重要[5]。本研究擬分析S-SHB 患者的影像及病理特征，探討其與預(yù)后的關(guān)系，為提高本病的診斷準確率，及對患者個體化治療的制訂與預(yù)后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2009年1月—2019年6月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院及廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實為幕上S-SHB 11 例。納入標(biāo)準：①具有CT 或MRI 影像及臨床資料；②均接受外科手術(shù)切除，具有大體病理標(biāo)本切片結(jié)果且經(jīng)免疫組化確診。排除標(biāo)準：①影像學(xué)表現(xiàn)為大囊小結(jié)節(jié)型或單純囊型的HB；②腫瘤位于幕下；③圖像質(zhì)量無法滿足分析需要。11 例患者中，男5 例、女6 例，年齡30～67 歲，平均（45.0±13.5）歲，均為首次發(fā)病，無希佩爾-林道綜合征（Von Hippel-Lindau，VHL）家族史，均為散發(fā)型HB。臨床表現(xiàn)：反復(fù)頭痛、頭暈6 例，伴肢體抽搐3 例，精神異常1 例，無癥狀1 例。2 例行CT 平掃，5 例行MRI 平掃及增強掃描，4 例行CT 及MRI 聯(lián)合檢查。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準[2020（KY-E-105）]。11 例腫瘤中：術(shù)前誤診為腦膜瘤7 例、血管周細胞瘤3 例、膠質(zhì)瘤1 例。

1.2 影像學(xué)檢查

1.2.1 CT 檢查 采用Siemens Somatom Sensation 64層螺旋CT 掃描儀。常規(guī)顱腦軸面掃描，掃描范圍自聽眥線至顱頂部，層厚5 mm，層間距5 mm，管電壓120 kV，管電流380 mA。

1.2.2 MRI 檢查 7 例采用Philips Archiva 3.0T、2 例采用Siemens Verio3.0T 超導(dǎo)MR 掃描儀，標(biāo)準頭顱線圈，常規(guī)掃描軸位T1WI（TR 2 000 ms，TE 20 ms）、T2WI（TR 2 600 ms，TE 80 ms）及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列（TR 6 000 ms，TE 120 ms），視野512 mm×512 mm，層厚5 mm；增強掃描采用對比劑Gd-DTPA，劑量0.1 mmol/kg，經(jīng)肘靜脈團注，速度3 ml/s，行軸位、冠狀位及矢狀位T1WI 掃描。

1.3 觀察指標(biāo)與方法 分別由1 名放射科主治醫(yī)師和1 名副主任醫(yī)師采用盲法閱片，意見有分歧時，經(jīng)協(xié)商達成一致。觀察11 例S-SHB 的影像學(xué)表現(xiàn)，包括腫瘤部位、大小、信號/密度、邊界、瘤周水腫、瘤內(nèi)血管流空征、強化方式、病變與硬腦膜的關(guān)系等，以及手術(shù)方式、病理表現(xiàn)（大體及鏡下病理）及免疫組化[血管內(nèi)皮細胞CD34、間質(zhì)細胞Vim、Ki-67、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、S-100 蛋白（S-100）、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）]。腫瘤最大徑取2 位醫(yī)師測量的平均值。

其中瘤周水腫標(biāo)準按水腫指數(shù)（edema index，EI）=（VTumor+Edema）/（VTumor）進行評價，即EI=1為無水腫，EI=1～1.5 為輕度水腫，1.5～3 為中度水腫，＞3.0 為重度水腫[6]。

1.4 預(yù)后隨訪 對符合條件的入選患者進行術(shù)后隨訪，隨訪時間截止至2019年11月?；颊邚?fù)查均行CT 或MRI 檢查，以腫瘤復(fù)發(fā)作為隨訪終點。無復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS）為手術(shù)當(dāng)日至腫瘤復(fù)發(fā)或末次隨訪時間段。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件進行分析。計數(shù)資料以例（%）表示，計量資料以±s表示。生存分析中單因素分析采用Kaplan-Meier 法，進行Log-rank檢驗，篩選預(yù)后因素。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)表現(xiàn)

2.1.1 CT 表現(xiàn) 5 例患者行CT 檢查，均為單發(fā)實性腫塊，形態(tài)呈圓形或分葉狀，邊界清晰，最大徑1.6～4.9 cm，平均（3.3±1.2）cm；3 例呈等密度，2 例呈稍高密度。腫塊CT 值28.0～53.4 Hu，平均（36.8±9.7）Hu。病變位置表淺，4 例位于額頂葉大腦鐮旁，1 例位于大腦凸面，與硬腦膜關(guān)系密切。

2.1.2 MRI 表現(xiàn) 9 例患者行MRI 檢查，其中7 例為實性腫塊，2 例伴少許囊變，邊界清晰，形態(tài)呈圓形或分葉狀；與周圍腦實質(zhì)信號相比，9 例T1WI 均呈稍低信號，T2WI/FLAIR 均呈稍高信號，瘤內(nèi)或瘤周均可見漩渦狀或蚯蚓狀血管流空影，常規(guī)MRI 增強掃描7 例呈顯著均勻強化（即強化程度近似血管強化），2 例中度不均勻強化，增強掃描均未見腦膜尾征。11 例病灶均可見瘤周水腫，其中7 例重度水腫，3 例中度水腫，1 例輕度水腫。位置表淺，5 例位于額頂葉大腦鐮旁，4 例位于大腦凸面，與硬腦膜關(guān)系密切，最大徑2.8～4.6 cm，平均（3.4±0.6）cm，見表1、圖1。

表1 11例S-SHB患者的臨床資料及影像學(xué)特征（例）

2.2 病理學(xué)特征 大體病理示腫瘤組織表面粗糙，切面呈暗紅色，質(zhì)地中等。光鏡顯示腫瘤組織主要由大量致密的毛細血管網(wǎng)以及呈巢狀排列的間質(zhì)細胞組成，伴細胞活躍增生。免疫組織化學(xué)顯示血管內(nèi)皮細胞CD34（7 例）、間質(zhì)細胞Vim（9 例）呈陽性表達，可見較多小-中等血管增生，Ki-67 1%～3%，GFAP、CK、S-100 均不表達，見圖1。

圖1 男，30歲，S-SHB。A、B.橫斷位T2WI及FLAIR示邊界清楚的高信號腫塊（星號）伴瘤周重度水腫帶（箭頭），病灶位于左側(cè)額葉大腦鐮旁，瘤內(nèi)見多發(fā)漩渦狀細小流空血管影（箭）；C.橫斷位T1WI示腫瘤呈均勻低信號（箭）；D～F.增強橫斷位T1WI腫瘤呈均勻顯著性強化，邊緣呈淺分葉狀，與鄰近硬腦膜關(guān)系密切，但無腦膜尾征（箭）；G.光鏡下觀察示腫瘤組織主要由大量致密的毛細血管網(wǎng)、以及血管網(wǎng)之間呈巢狀排列的間質(zhì)細胞組成，細胞活躍增生（HE，×100）；H.免疫組化示血管內(nèi)皮細胞CD34、間質(zhì)細胞Vim呈陽性表達（Envision法，×200）

2.3 生存分析 本組患者隨訪時間1～10年，2 例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，平均RFS 為5年。對影像、病理相關(guān)數(shù)據(jù)進行單因素分析，Log-rank 檢驗結(jié)果顯示腫瘤部位、瘤周水腫、流空血管、免疫組化指標(biāo)（CD34、Vim、Ki-67）對患者的RFS 無預(yù)測意義（P＞0.05）。不同影響因素作用下的生存曲線見圖2、3。

圖2 各影像因素下的相關(guān)生存曲線。單因素分析結(jié)果顯示腫瘤部位（A）、瘤周水腫（B）、流空血管（C）與預(yù)后無關(guān)，對患者的RFS無預(yù)測意義

3 討論

3.1 S-SHB的特點及影像表現(xiàn)、病理特征分析 HB是來自中胚層的血管內(nèi)皮細胞在原始血管形成過程中發(fā)育障礙，殘余胚胎細胞形成的良性腫瘤。在WHO（2016年）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，將其歸為間質(zhì)、非腦膜上皮性腫瘤（WHO Ⅰ級）[1]。HB可發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)任何部位，以后顱窩多見，好發(fā)于小腦半球，幕上非常罕見[2-4]。HB影像學(xué)分為大囊小結(jié)節(jié)型（70%～90%）、實質(zhì)型（10%）、單純囊型（10%）[7]。S-SHB在大體病理上呈紅色實性結(jié)節(jié)，光鏡下結(jié)節(jié)由充滿血液的毛細血管網(wǎng)和血管間的網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞組成[8]。

本組11例均為S-SHB，臨床上極為罕見，影像學(xué)誤診率極高（本組病例均誤診為其他腫瘤），其影像學(xué)特征包括：①位于幕上的HB病灶形態(tài)多規(guī)則，邊界清晰，位置表淺，靠近大腦鐮旁或大腦凸面表淺部位，與硬腦膜關(guān)系密切，但增強掃描無腦膜強化及腦膜尾征。有研究證實，腦膜尾征主要由于腫瘤細胞浸潤和血管擴張所致；而組織學(xué)顯示HB周圍組織少有腫瘤細胞浸潤，境界清楚[9]。本組病例術(shù)中證實腫瘤邊界清晰，有包膜，局部與硬腦膜粘連，但無組織浸潤的征象。②S-SHB體積一般較大且瘤體密實，這與HB腫瘤核漿比高、腫瘤細胞排列緊密、基質(zhì)稀少有關(guān)[10]。本組8例瘤體直徑均＞3 cm，表現(xiàn)為實性成分腫塊，CT平掃呈稍高密度，MRI平掃大部分病灶信號均勻，T1WI呈稍低信號，T2WI/FLAIR呈稍高信號，僅2例出現(xiàn)小囊變（囊變率＜20%）。其密度/信號強度與腫瘤細胞的密度、細胞外間隙和組織結(jié)構(gòu)等保持一致。③病灶常有瘤內(nèi)或瘤周漩渦狀或蚯蚓狀血管流空影，以T2WI顯示最佳。本組中9例MRI均可見此特點，此

為實質(zhì)型HB的MRI典型特點，與文獻報道類似[11-12]，可能與HB瘤體內(nèi)富含大量不成熟的毛細血管有關(guān)。④病灶增強掃描呈顯著性均勻強化，血供十分豐富。本組7例強化程度近似血管強化，部分可見增粗的供血動脈。組織學(xué)上HB由不同成熟階段的薄壁血管及血管網(wǎng)內(nèi)皮細胞2種成分構(gòu)成[13]。由于腫瘤的不成熟薄壁小血管缺乏血-腦屏障導(dǎo)致的腫塊顯著性強化，是HB診斷及鑒別診斷的關(guān)鍵所在。⑤與幕下HB瘤周水腫輕或無不同，幕上HB瘤周水腫較為顯著。本組重度水腫多見（7/11），中度水腫（3/11）、輕度水腫少見（1/11），可能與部分瘤體富含大量不成熟的毛細血管、致毛細血管通透性增加、血管內(nèi)液滲出較多，以及實性腫瘤的占位效應(yīng)使局部靜脈回流障礙等因素有關(guān)[14]。

圖3 各免疫指標(biāo)因素的相關(guān)生存曲線。單因素分析結(jié)果顯示血管內(nèi)皮細胞CD34（A）、間質(zhì)細胞Vim（B）、Ki-67（C）與預(yù)后無關(guān)，對患者的RFS無預(yù)測意義

3.2 幕上實性HB的臨床、治療及預(yù)后分析 本組S-SHB均為散發(fā)型，無VHL綜合征家族史，臨床癥狀缺乏特異性。其中7例以反復(fù)頭痛、頭暈為首發(fā)癥狀，3例以抽搐為首發(fā)癥狀。目前S-SHB以顯微手術(shù)切除為主，放化療效果尚存在爭議[15]。

與囊性為主的HB相比，S-SHB血供極其豐富，瘤體以血管性結(jié)構(gòu)為主，手術(shù)切除難度及風(fēng)險大，分塊切除易大出血且難以控制。針對此種情況，對于腫瘤較大者（＞4 cm）可先行腫瘤供血動脈的栓塞，有助于縮小腫瘤體積、減少術(shù)中出血、分離腫瘤和正常腦組織[16]。本組中1例復(fù)發(fā)S-SHB患者臨床先行腫瘤供血動脈栓塞，待病情好轉(zhuǎn)后再行腫瘤分塊切除，術(shù)后隨訪效果良好。

對于治療殘留、復(fù)發(fā)或難以切除的HB患者可行放療。使S-SHB的血管閉塞，腫瘤細胞死亡，達到控制腫瘤生長的目的，使腫瘤縮小或停止生長，國外報道有效率達97.4%[17]。有研究表明，伽馬刀對于中小型S-SHB具有良好的中短期控制作用，可延緩腫瘤復(fù)發(fā)[18]。本組中1例復(fù)發(fā)的S-SHB行伽馬刀治療后隨訪病灶縮小，效果良好。

HB組織學(xué)顯示腫瘤細胞大小形態(tài)比較一致，形態(tài)溫和，有豐富的毛細血管網(wǎng)，周圍的神經(jīng)組織很少見到腫瘤細胞浸潤，病理性核分裂象少見，Ki-67增殖指數(shù)不高，大部分＜3%。本組中Ki-67表達率在原發(fā)組與復(fù)發(fā)組中并無顯著差異，這可能表明腫瘤即使復(fù)發(fā)，潛在的生物學(xué)行為并未發(fā)生明顯的改變，仍屬于良性范圍，即WHO分級I級。本組患者中位無瘤期達到36個月。

HB雖然為良性腫瘤，術(shù)后并發(fā)癥也較少，但?？删植繌?fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為15%～27%[19]。本組11例共2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為18%，與文獻報道基本一致[19]。本研究探索腫瘤影像學(xué)特點、免疫組化指標(biāo)及預(yù)后之間無顯著關(guān)系，其原因可能與樣本量較少有關(guān)，尚無法得出有意義的預(yù)測結(jié)果。因此，影響預(yù)后的因素還有待進一步探討。本研究認為影響預(yù)后的因素主要取決于手術(shù)方式及切除范圍。建議HB患者術(shù)后需定期隨訪，以便早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或散播。

3.3 鑒別診斷 S-SHB位置表淺，多靠近大腦鐮旁或大腦凸面，影像學(xué)常誤診為腦膜瘤或血管周細胞瘤（hemangiopericytoma，HPC）。本研究總結(jié)鑒別在于以下要點。①流空血管征：注意觀察瘤內(nèi)及瘤周有無流空血管影，此為HB的典型特點；部分HPC亦可見此征象，但易發(fā)生囊變壞死，而腦膜瘤一般無此征象。②與硬腦膜附著形式：腦膜瘤多以寬基底附著，增強掃描常見腦膜尾征，HB和HPC多與硬腦膜窄基底相連，增強掃描無腦膜尾征。③鄰近顱骨破壞程度：HPC具有侵襲性生物學(xué)行為，常引起鄰近顱骨破壞，而腦膜瘤可引起鄰近顱骨骨質(zhì)增生改變；HB為良性腫瘤，不會引起顱骨骨質(zhì)破壞。④瘤周水腫程度：HB多見瘤周中重度水腫；腦膜瘤及HPC屬腦外腫瘤，其瘤周水腫多為輕中度水腫。⑤定位征象：腦膜瘤或HPC是腦外腫瘤，生長于蛛網(wǎng)膜外，凸向腦內(nèi)生長，與腦組織之間有腦脊液相隔，常見白質(zhì)擠壓征；而HB是腦內(nèi)腫瘤，腫瘤主體最大徑位于腦實質(zhì)內(nèi)。

本研究的局限性為：①樣本量較小，結(jié)果尚需更大樣本量的隨訪研究進一步驗證；②影像資料為常規(guī)圖像，未包含功能成像如擴散和灌注成像等。有研究表明影像組學(xué)對顱內(nèi)腫瘤的鑒別診斷有一定的價值[20]。后續(xù)研究可進一步探討影像組學(xué)在鑒別實性HB和血管瘤型腦膜瘤的價值。

總之，位置表淺、瘤內(nèi)或瘤周血管流空影、瘤周水腫明顯等影像特點是S-SHB的特征性表現(xiàn)，是術(shù)前診斷和制訂治療決策的重要依據(jù)，掌握其特點有助于減少誤診，提高手術(shù)安全性。