右美托咪啶對腹腔鏡肝癌射頻消融術老年患者炎癥反應及圍術期神經(jīng)認知紊亂的影響

李喜龍 李長生 王茂愛 楊春要 張震 繆長虹 盧錫華

1鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院麻醉與圍術期醫(yī)學科（鄭州450003）；2臨沂市人民醫(yī)院麻醉與圍術期醫(yī)學科（山東臨沂276000）；3復旦大學附屬中山醫(yī)院麻醉與圍術期醫(yī)學科（上海200032）

近年來，隨著腹腔鏡和體內(nèi)超聲技術的發(fā)展，腹腔鏡輔助射頻消融術因具有創(chuàng)傷小、可直視、定位準確、特別是對特殊部位肝癌更具顯著優(yōu)勢等優(yōu)點，現(xiàn)已廣泛應用于臨床。然而有研究表明射頻消融治療術后復發(fā)率高于手術切除，更易出現(xiàn)肝內(nèi)和遠處轉移。研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡氣腹、腹腔鏡手術的操作及射頻消融所致的局部高溫等均會導致機體氧化應激損傷及炎癥因子的升高，目前大量證據(jù)表明全身炎癥反應是惡性腫瘤患者預后的重要影響因素之一［1］。圍術期神經(jīng)認知紊亂（PND）是術后出現(xiàn)的以記憶、執(zhí)行和信息加工等能力減退為主要癥狀的圍術期嚴重并發(fā)癥，研究表明炎癥反應和氧化應激在PND 的發(fā)病機制中起到重要作用［2］。右美托咪啶（DEX）是α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等作用，常于臨床麻醉和ICU 的鎮(zhèn)靜。有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪啶可降低肺癌和腰椎手術患者圍術期的炎癥反應［3-4］。但右美托咪啶對腹腔鏡下肝癌射頻消融術老年患者圍術期炎癥反應及圍術期神經(jīng)認知紊亂是否有影響尚鮮有報道，該研究擬對此問題進行探討，為臨床應用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 該研究已獲本院倫理委員會批準（倫理審查編號：2020224），患者及家屬已簽署知情同意書。選擇擇期行電子腹腔鏡下肝癌射頻消融術老年患者80 例，ASA 分級Ⅰ或Ⅱ級，年齡65～ 80 歲，體質量45 ～ 75 kg，性別不限，所有患者均無肝腎功能障礙、糖尿病、重度貧血及近期使用糖皮質激素史，術前未接受放化療、未服用抗生素類藥物，既往無酗酒、藥物依賴、精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、無嚴重視力、聽力障礙。認知功能測定由同一位有經(jīng)驗的醫(yī)師完成，排除術前不能配合和相應文化程度MMSE 評分較低（文盲≤17 分，小學≤20 分，中學≤22 分，大學≤23 分）的患者。

1.2 方法 將符合條件的80 例患者采用隨機數(shù)字表法隨機分為2 組（n= 40）：右美托咪啶組（D組）和對照組（C 組）。所有入組患者術前常規(guī)禁食水，入室后吸氧，常規(guī)補液，監(jiān)測NIBP、ECG、SpO2、PETCO2和腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）。麻醉誘導：靜脈注射丙泊酚1 ～ 2 mg/kg、舒芬太尼0.3 ～ 0.5 μg/kg 和順苯磺酸阿曲庫銨0.10 ～0.15 mg/kg，3 min后插入單腔氣管導管，連接麻醉機控制呼吸，潮氣量6～ 8 mL/kg，呼吸頻率8～ 14 次/min，吸∶呼比1∶2，F(xiàn)iO265%，維持PET CO235 ～45 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。麻醉維持：靜脈泵注丙泊酚4 ～ 6 mg/（kg·h），間斷靜脈注射舒芬太尼0.1 ～ 0.2 μg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.05 ～0.10 mg/kg。維持術中BIS 值在45 ～ 60 之間，維持MAP 上下波動幅度不超過基礎值的±20%，SpO2>95%。D 組于麻醉誘導前15 min，經(jīng)10 min 靜脈泵注右美托咪啶（批號：16050632，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.5 μg/kg，然后以0.5 μg/（kg·h）的速率泵注至術畢前30 min，C 組以同法泵注等容生理鹽水。術畢送入麻醉恢復室，待患者意識完全清醒、潮氣量> 6 mL/kg、PETCO2< 45 mmHg 時拔除氣管導管。

1.3 觀察指標 記錄患者手術時間、液體出入量等，并于麻醉誘導前即刻（T0）、手術開始即刻（T1）、射頻開始后60 min（T2）、射頻停止后60 min（T3）、術畢24 h（T4）和48 h（T5）采集患者靜脈血5 mL，靜置30 min 后，2 000 轉/min（r=6 cm）離心10 min，分離保留血清，-80 ℃保存，ELISA 法檢測血清中TNF?α、IL?6 和IL?10 濃度（試劑盒均購自碧云天生物技術公司）；利用NEPHSTAR 特種蛋白分析儀（上海德賽診斷生物技術有限公司），采用乳膠增強散射比濁法，測定血清C 反應蛋白（CRP）濃度；血清CD11b 濃度檢測采用COULTER?EPICS?XL 型四式熒光流式細胞儀（Beckman Coulter 公司，美國）。并分別于術前1 d、術后第7 天時采用簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評估患者認知功能。MMSE 包括定向力、注意力、記憶力、計算力、語言能力和回憶能力。MoCA 包括執(zhí)行、視空間、抽象、命名、定向力、延遲記憶和注意力［5］。分組計算術前患者兩種評估方法得分的標準差，將術后各項評分與術前評分的差值同標準差相比較，如果降分值≥1 個標準差，則判定該患者發(fā)生PND。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)采用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析進行比較；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料的比較 術前兩組患者一般資料的比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 術前兩組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data of two groups of patients before operation ±s

表1 術前兩組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data of two groups of patients before operation ±s

組別D 組C 組F/χ2值P 值例數(shù)40 40年齡（歲）70.3±9.9 70.9±9.2 0.281 0.780性別（男/女）32/8 31/9 0.075 0.785 BMI（kg/m2）24.1±1.7 23.8±1.8 0.766 0.446手術時間（min）60.6±15.7 61.8±16.2 0.336 0.737丙泊酚用量（mg）404.6±25.7 407.1±26.1 0.432 0.667舒芬太尼用量（μg）30.6±7.5 30.1±7.1 0.306 0.760

2.2 兩組患者不同時間點血清TNF?α、IL?6、IL?10、CRP 和CD11b 水平的比較 兩組患者血清TNF?α、IL?6、CRP 和CD11b 水平T1?T5時點均顯著高于T0時點（P< 0.05），且D 組低于C 組（P< 0.01）；而兩組患者血清IL?10水平于射頻消融開始60 min 后逐漸升高，且D組顯著高于C組（P<0.01）。見表2。

表2 兩組患者不同時間點血清TNF?α、IL?6、IL?10、CRP 和CD11b 水平的比較Tab.2 Comparison of serum levels of TNF?α，IL?6，IL?10，CRP and CD11b between the two groups at different time points ±s

表2 兩組患者不同時間點血清TNF?α、IL?6、IL?10、CRP 和CD11b 水平的比較Tab.2 Comparison of serum levels of TNF?α，IL?6，IL?10，CRP and CD11b between the two groups at different time points ±s

注：與T0相比，#P<0.05；與C 組相比，▲P<0.01

項目TNF?α（pg/mL）IL?6（pg/mL）IL?10（pg/mL）CRP（g/L）CD11b（μmol/L）組別D 組C 組F 值P 值D 組C 組F 值P 值D 組C 組F 值P 值D 組C 組F 值P 值D 組C 組F 值P 值T0 6.2±1.5 6.3±1.8 0.106 0.916 8.5±1.5 8.9±1.7 1.116 0.268 20.6±6.7 21.7±7.1 0.634 0.528 5.6±0.9 5.5±1.0 0.470 0.640 421±52 420±51 0.087 0.931 T1 15.2±3.5#▲30.1±4.2#23.944<0.001 17.1±2.1#▲26.2±2.0#17.883<0.001 21.1±7.8 22.1±6.6 0.600 0.550 16.1±4.5#▲25.7±4.6#13.171<0.001 454±56#▲499±55#3.758<0.001 T2 30.2±4.6#▲40.8±5.8#10.763<0.001 22.7±5.2#▲35.4±5.8#14.417<0.001 45.7±12.5#▲33.6±11.5#4.329<0.001 19.8±5.2#▲35.7±4.9#14.074<0.001 502±58#▲568±60#5.222<0.001 T3 34.0±4.7#▲49.2±5.2#13.288<0.001 36.4±8.4#▲47.6±9.2#6.939<0.001 65.2±11.5#▲43.8±12.1#8.108<0.001 29.7±5.3#▲45.8±6.7#14.107<0.001 510±57#▲620±59#8.406<0.001 T4 38.5±5.3#▲55.4±5.5#13.227<0.001 33.4±8.4#▲56.7±8.7#11.829<0.001 63.3±16.1#▲40.6±13.2#7.223<0.001 27.1±4.8#▲40.2±5.5#10.052<0.001 490±55#▲600±58#8.625<0.001 T5 15.6±5.8#▲24.7±6.1#7.017<0.001 17.2±7.5#▲30.5±7.4#7.924<0.001 60.1±18.2#▲40.1±17.2#6.438<0.001 22.1±5.4#▲36.1±6.2#4.912<0.001 460±48#▲570±49#14.374<0.001

3 討論

肝癌射頻消融是在局部產(chǎn)生高溫，使組織熱凝固、變性、壞死的一種治療肝癌的方法，而腹腔鏡輔助射頻消融術更利于探查腹腔情況，直觀判斷腫瘤的具體位置，發(fā)現(xiàn)影像學難以觀察到的微小病灶，特別是對特殊部位肝癌更具顯著優(yōu)勢，近年已廣泛應用于臨床［6-7］。雖然腹腔鏡輔助射頻消融術創(chuàng)傷性不大，但腹腔鏡氣腹、腹腔鏡手術的操作及射頻消融所致的局部高溫等均可引起炎癥因子釋放，如若操作不當依然可能會造成嚴重的炎癥反應，進而造成組織器官損傷，影響患者的快速康復［8］。

右美托咪啶為高選擇性α 受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和良好的交感抑制作用，同時還具有抗炎、臟器保護以及增強機體免疫功能等作用［9］。TNF?α、IL?6 和CRP 等是組織損傷時反映炎癥反應的常用指標，其濃度與損傷程度呈正相關［10-11］。TNF?α 主要由激活的巨噬細胞和單核細胞分泌，在炎癥反應中具有啟動和觸發(fā)作用，是全身炎性反應中最早出現(xiàn)的細胞因子［12］。IL?6是最重要的促炎細胞因子，能夠敏感反映機體炎癥和組織損傷嚴重程度［13］。IL?10 具有較強的抑制炎性因子產(chǎn)生的作用，是最重要的抑炎因子［11］。IL?6和IL?10常用于衡量炎癥?抗炎平衡［14］。CD11b 是黏附分子β2 整合素中的一種，正常情況下主要存在于粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞中，當受刺激時，迅速易位至細胞膜，在細胞表面大量表達，血清CD11b 的表達上調(diào)是中性粒細胞活化的標志［15］。因此，該實驗選擇TNF?α、IL?6、IL?10、CRP 和CD11b 作為反映機體炎癥反應強弱的指標。本研究參照文獻［16］選擇于麻醉誘導前經(jīng)10 min 靜脈輸注右美托咪啶0.5 μg/kg，隨后以0.5 μg/（kg·h）的速率輸注至術畢前30 min，結果顯示兩組患者血清TNF?α、IL?6、CRP 和CD11b 水平均隨手術開始而逐漸升高，說明即便創(chuàng)傷性較低的腹腔鏡射頻消融術亦可引起炎癥因子釋放，其機制可能與腹腔鏡氣腹、術中過度的機械牽張刺激和射頻消融時局部產(chǎn)生的超高溫等有關［17-18］。而兩組血清IL?10 水平亦于射頻消融開始60 min 時開始升高，說明機體在遇到傷害性刺激后隨即啟動了保護性反射，避免機體過度損傷。右美托咪啶組TNF?α、IL?6、CRP 和CD11b 水平低于對照組而IL?10 水平高于對照組說明術中使用右美托咪啶的確可以抑制炎癥因子的釋放，減輕炎癥反應，這與GENG 等［19］的研究結果一致。其可能機制為：（1）右美托咪啶可激動α2腎上腺素能受體，降低交感神經(jīng)活性及血漿兒茶酚胺濃度，減輕炎癥反應；（2）右美托咪啶可降低交感神經(jīng)張力，從而間接提高了副交感神經(jīng)張力而抑制炎癥反應［10］。

圍術期神經(jīng)認知紊亂（PND）是術后出現(xiàn)的以記憶、執(zhí)行和信息加工等能力減退為主要癥狀的圍術期并發(fā)癥，多發(fā)于老年患者，可引起思維、認知、情感和睡眠等多方面功能障礙，嚴重影響患者康復，高齡、CO2氣腹、麻醉藥物、炎癥反應等均可增加PND 的發(fā)生率［20］。本研究結果顯示，右美托咪啶組圍術期神經(jīng)認知紊亂發(fā)生率明顯小于對照組，說明右美托咪定有一定的認知功能保護作用，其機制可能為：（1）右美托咪啶通過降低圍術期炎癥反應引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷進而降低PND 的發(fā)生［21］；（2）Dex 通過抑制海馬神經(jīng)元長時程增強過程，影響了記憶的生成［22］。

綜上所述，右美托咪啶可減輕腹腔鏡肝癌射頻消融術老年患者血清促炎因子水平的表達，減輕圍術期的炎癥反應，降低圍術期神經(jīng)認知紊亂的發(fā)生率。然而，目前因PND 的研究方法與診斷標準尚不統(tǒng)一，本研究未能采用多種量表對患者進行綜合評價，故在今后的研究中尚需延長觀察時間，擴大樣本量，完善篩查量表，對PND 的安全性和防治效果做更深入的研究。