預(yù)防性口服加巴噴丁對(duì)腹腔鏡結(jié)腸直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的影響

艾娟 蔡俊強(qiáng) 扶超 程黎陽 丁洪亮 陳育洪 陳俊勇 周祥武 郄文斌 屠偉峰

1中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科（廣州510010）；2中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科（廣州510010）；3南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（廣州510599）

結(jié)腸直腸癌發(fā)病率居惡性腫瘤第4 位［1］，結(jié)直腸癌根治術(shù)借助腹腔鏡技術(shù)可實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)治療［2］，但由于手術(shù)切割組織、縫扎和牽拉造成的損傷等原因，患者術(shù)后可存在嚴(yán)重的痛感。嚴(yán)重的術(shù)后疼痛可抑制消化蠕動(dòng)，減緩胃腸道功能恢復(fù)。隨著圍術(shù)期醫(yī)學(xué)和快速康復(fù)［3］的發(fā)展，完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛并促進(jìn)患者快速康復(fù)越來越受到關(guān)注。 預(yù)防性藥物干預(yù)作為快速康復(fù)的主要內(nèi)容之一，可緩解患者術(shù)后疼痛并促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù)，在臨床應(yīng)用中越來越廣泛。SáEZ［4］報(bào)道預(yù)防性口服加巴噴丁可有效阻斷痛覺傳導(dǎo)通路從而避免或減少中樞和外周神經(jīng)痛覺的敏化。加巴噴丁在預(yù)防性鎮(zhèn)痛中的使用越來越多，但在腹腔鏡結(jié)腸直腸癌根治術(shù)中未見相關(guān)報(bào)道。本研究探究預(yù)防性服用加巴噴丁在腹腔鏡結(jié)腸直腸癌根治術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，為這類手術(shù)進(jìn)行預(yù)防性鎮(zhèn)痛提供新的方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究嚴(yán)格遵照《赫爾辛基宣言》實(shí)行，已由中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，在中國(guó)臨床試驗(yàn)中心（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1900022555）進(jìn)行了注冊(cè)。收集2019年5月至2019年10月期間于中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科擇期行腹腔鏡結(jié)腸直腸癌根治術(shù)患者43 例。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）擇期行腹腔鏡結(jié)腸直腸癌根治術(shù)患者；（2）ASA 分級(jí)Ⅰ-Ⅱ級(jí)，年齡18～75 歲。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）年齡<18 歲或>75 歲；（2）對(duì)本研究中使用藥物過敏、吸毒或酗酒成癮、有精神疾病史、溝通障礙者；（3）合并腎肝功能不全、嚴(yán)重心腦血管疾?。唬?）慢性疼痛患者，術(shù)前48 h 內(nèi)使用鎮(zhèn)痛藥物者；（5）同時(shí)進(jìn)行其他手術(shù)的患者。

1.2 分組與處理 根據(jù)計(jì)算機(jī)軟件生成隨機(jī)數(shù)字，將患者隨機(jī)分為加巴噴丁組（G 組，n＝21）和常規(guī)鎮(zhèn)痛組（R 組，n＝22），G 組給予加巴噴丁膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，200522MC）600 mg口服；R 組常規(guī)給予安慰劑口服。兩組均于手術(shù)前一晚22：00 和麻醉誘導(dǎo)前2 h 給藥。

1.3 麻醉方法及鎮(zhèn)痛方式 患者術(shù)前常規(guī)禁食禁飲。進(jìn)入手術(shù)室后建立外周靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、血氧飽和度、無創(chuàng)血壓、呼末二氧化碳分壓和腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）。每位受試者進(jìn)行常規(guī)且統(tǒng)一的麻醉誘導(dǎo)和維持用藥，BIS 值維持在40～60。術(shù)中調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼輸注速率，使血壓波動(dòng)在基礎(chǔ)值的±20%。兩組均給予患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient ?controlled intra?venous analgesia，PCIA），患者術(shù)畢送入麻醉后監(jiān)護(hù)室（postanesthesia care unit，PACU）進(jìn)行恢復(fù)。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

1.4.1 視覺模擬評(píng)分（visual analogue score，VAS） 評(píng)估術(shù)后疼痛程度采用視覺模擬評(píng)分（vi?sual analogue score，VAS）［5］：0 表示“無痛”，10 表示“最痛”。

1.4.2 患者疼痛滿意度評(píng)分 采用疼痛滿意度評(píng)分，由患者根據(jù)疼痛自評(píng)：0 分為不滿意，10 分為完全滿意。

1.4.3 Ramsay 評(píng)分 鎮(zhèn)靜程度采用Ramsay 評(píng)分［6］：1 分是煩躁不安，6 分則是深睡，對(duì)呼叫無反應(yīng)。若存在鎮(zhèn)靜過度，將及時(shí)給予對(duì)癥處理，并剔除本研究。

1.4.4 恢復(fù)質(zhì)量評(píng)分（the 15?item quality of re?covery，QoR?15）［7］該問卷包括呼吸通暢、感覺放松、輕度疼痛、感到緊張焦慮等15 項(xiàng)。每項(xiàng)0～10 分，總分150 分，分?jǐn)?shù)越高術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量越好。

1.4.5 觀察記錄兩組患者術(shù)中丙泊酚和瑞芬太尼用量 氣管插管后1、3、5、10 min 時(shí)的心率（heart rate，HR）和平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）；記錄手術(shù)前30 min 和手術(shù)后48 h 的血氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）和呼吸頻率（respira?tory frequency，RR），手術(shù)后第一次出現(xiàn)腸蠕動(dòng)、腸排氣和排便的時(shí)間、住院時(shí)間、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛發(fā)生率、補(bǔ)救鎮(zhèn)吐發(fā)生率、Ramsay 評(píng)分、PACU 恢復(fù)時(shí)間、惡心和嘔吐（nausea and vomiting，PONV）發(fā)生率和眩暈等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述正態(tài)分布的連續(xù)變量，比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。用［M（P25，P75）］描述非正態(tài)分布的連續(xù)變量，并使用Mann?WhitneyU或Friedman 檢驗(yàn)。采用重復(fù)測(cè)量方差分析進(jìn)行重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的分析。P< 0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 R 組和G 組患者年齡和腫瘤分期等一般情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data between the two groups

2.2 兩組患者術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS 評(píng)分比較 R 組和G 組在術(shù)后1 h 至術(shù)后10 d 內(nèi)各時(shí)點(diǎn)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；G 組在術(shù)后靜息狀態(tài)下VAS 評(píng)分在1、2、3、4、6、12 h，與1、2、3、4、5、7、8 d 明顯低于R 組（P<0.05），見圖1。

圖1 兩組結(jié)腸直腸癌患者術(shù)后靜息狀態(tài)下VAS 評(píng)分比較Fig.1 Comparison of postoperative VAS scores of two groups of patients at rest

兩組術(shù)后1 h 至10 d 各時(shí)點(diǎn)的VAS 評(píng)分比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）；G 組術(shù)后咳嗽狀態(tài)下VAS 評(píng)分在2、3、4、6、12 h 及1～10 d 各時(shí)點(diǎn)明顯低于R 組（均P<0.05），見圖2。

圖2 兩組結(jié)腸直腸癌患者術(shù)后咳嗽狀態(tài)下VAS 評(píng)分比較Fig.2 Comparison of postoperative VAS scores of two groups of patients during coughing

兩組術(shù)后1 h～9 d 內(nèi)各時(shí)點(diǎn)VAS 評(píng)分比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。G 組在術(shù)后運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下VAS 評(píng)分在12 h 及1～9 d 明顯低于R 組（P<0.05）。見圖3。

圖3 兩組術(shù)后運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下VAS 評(píng)分比較Fig.3 Comparison of postoperative VAS scores of two groups of patientson movement

2.3 兩組鎮(zhèn)痛滿意度評(píng)分比較 G 組患者術(shù)后9 d 內(nèi)患者疼痛滿意度評(píng)分增加，較R 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組術(shù)中和術(shù)后情況比較 G 組術(shù)中瑞芬太尼總用量和術(shù)后48 h 時(shí)阿片類藥物總消耗量比R組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。丙泊酚用量?jī)山M的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。見表2、3。G 組患者術(shù)后12 d 內(nèi)QoR?15 評(píng)分比R 組增加（P< 0.05），術(shù)后初次腸蠕動(dòng)時(shí)間、排氣時(shí)間和排便時(shí)間較R 組顯著縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），見表3。

表2 兩組患者術(shù)中情況比較Tab.2 Comparison of preoperative conditions between the two groups

表3 兩組患者術(shù)后情況比較Tab.3 Comparison of postoperative conditions between the two groups

2.5 其余觀察指標(biāo)比較 G 組相較于R 組氣管插管后10 min HR 和術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)吐的發(fā)生率降低（P< 0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。兩組患者術(shù)中MAP、RR 以及術(shù)后PONV、Ramsay 評(píng)分、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛發(fā)生率和住院時(shí)間等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2、3。

3 討論

腹腔鏡結(jié)腸直腸癌根治術(shù)對(duì)皮膚、腹部肌肉、軟組織以及內(nèi)臟器官的損傷都會(huì)使患者產(chǎn)生嚴(yán)重的術(shù)后疼痛。HOROSZ 等［8］對(duì)擬行擇期手術(shù)的患者實(shí)行術(shù)前準(zhǔn)備和咨詢、減少禁食并給予完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛等ERAS 方案進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果表明良好的鎮(zhèn)痛促進(jìn)腹腔鏡結(jié)腸直腸癌根治術(shù)患者的快速康復(fù)?，F(xiàn)階段，阿片類藥物在術(shù)后鎮(zhèn)痛中被廣泛使用，其本身并無抗炎作用，易導(dǎo)致外周及中樞神經(jīng)痛覺敏化，加重術(shù)后疼痛，不利于患者早期下床活動(dòng)及胃腸道功能的恢復(fù)［9］。預(yù)防性鎮(zhèn)痛的干預(yù)是在傷害性疼痛之前，可減少或避免中樞和周圍的痛覺敏化，從而減少或避免術(shù)后疼痛的產(chǎn)生，有利于患者的術(shù)后恢復(fù)。

加巴噴丁作為一種抗驚厥藥物，最初被報(bào)道是治療癲癇和神經(jīng)病理性疼痛的有效藥物，而近年來在預(yù)防性鎮(zhèn)痛中的使用越來越多。TABATA?BAEE 等［10］和KREMER 等［11］發(fā)現(xiàn)加巴噴丁介導(dǎo)突觸前膜鈣通道的α2?δ 亞單位，抑制鈣內(nèi)流，降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而抑制疼痛傳導(dǎo)途徑。SAID 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，其也具有抗炎、鎮(zhèn)痛等效果，預(yù)防性服用加巴噴丁較手術(shù)后服用可產(chǎn)生更持久的鎮(zhèn)痛效果。預(yù)防性給予加巴噴丁可減少術(shù)后疼痛評(píng)分和阿片類藥物總需求量的應(yīng)用，在膽囊切除術(shù)［12］和肛直腸手術(shù)［13］中有相關(guān)的研究。

本研究預(yù)防性給予加巴噴丁，探索其在腹腔鏡結(jié)腸直腸癌根治術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用前景。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予加巴噴丁相較于安慰劑組可明顯減少術(shù)后10 d 內(nèi)靜息狀態(tài)下和咳嗽狀態(tài)下VAS 評(píng)分和9 d 內(nèi)運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下VAS 評(píng)分，并可增加患者9 d 內(nèi)鎮(zhèn)痛滿意度評(píng)分。RICHARDSON［14］研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性服用加巴噴丁可避免痛覺敏化“上揚(yáng)（wind?up）”的不良后果。本研究結(jié)果表明，術(shù)前給予加巴噴丁可以減少患者術(shù)后10 d 的疼痛評(píng)分，而加巴噴丁的半衰期是5～7 h，表明其可能經(jīng)由抑制外周和中樞痛覺敏化而產(chǎn)生持久的鎮(zhèn)痛效果。BACKER 等［13］研究表明，術(shù)前給予加巴噴丁可降低肛門直腸手術(shù)術(shù)后8 h 的VAS 評(píng)分，同時(shí)SAID 等［12］研究也發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁明顯降低腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后48 h VAS 評(píng)分并增加術(shù)后患者鎮(zhèn)痛滿意度評(píng)分。然而，以上兩個(gè)研究?jī)H僅關(guān)注術(shù)后48 h內(nèi)疼痛評(píng)分，而本研究將觀察時(shí)間延長(zhǎng)至患者出院前，并發(fā)現(xiàn)加巴噴丁可顯著改善患者出院前的這兩項(xiàng)評(píng)分。然而，LEUNG 等［15］研究結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，非心臟手術(shù)患者術(shù)前和術(shù)后3 d服用900 mg 加巴噴丁的術(shù)后疼痛并無改善。但需要指出的是，此研究主要關(guān)注加巴噴丁與術(shù)后譫妄的關(guān)系，主要觀察指標(biāo)并不在術(shù)后疼痛方面。

本研究還發(fā)現(xiàn)預(yù)防性給予加巴噴丁可減少此類患者術(shù)后48 h 內(nèi)的PCIA 中阿片類藥物（舒芬太尼）總消耗量（P<0.05）。SUáREZ 等［16］研究表明，加巴噴丁阻斷NMDA 受體，活化時(shí)引起鈣離子內(nèi)流，降低傷害性感受系統(tǒng)的興奮性，進(jìn)而減少或避免患者術(shù)后疼痛的敏化。這可能是加巴噴丁減少阿片類藥物用量的原因。HAH 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期應(yīng)用加巴噴丁可能有利于停用阿片類藥物。本研究與此研究結(jié)果相類似，提示加巴噴丁有益于減少阿片類藥物用量。本研究也發(fā)現(xiàn)加巴噴丁可減少此類患者瑞芬太尼用量（P< 0.05），而加巴噴丁抑制手術(shù)傷害性刺激反應(yīng)，降低腎上腺交感神經(jīng)激素的釋放可能在此過程中發(fā)揮了一定作用［18］。

STARK 等［19］對(duì)127 例成人患者術(shù)后康復(fù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，創(chuàng)建一個(gè)簡(jiǎn)短版本的QoR?15 評(píng)分表用以評(píng)估患者的術(shù)后恢復(fù)情況。KLEIF 等［20］對(duì)QoR?15 評(píng)分表的測(cè)量特性進(jìn)行薈萃分析，強(qiáng)烈推薦使用QoR?15 評(píng)分來衡量患者術(shù)后的恢復(fù)狀況。本試驗(yàn)選擇QoR?15 評(píng)分表用以觀察患者早期的恢復(fù)情況，結(jié)果顯示加巴噴丁相較于對(duì)照組可增加患者術(shù)后QoR?15 評(píng)分（P<0.05），同時(shí)還能顯著縮短術(shù)后患者腸蠕動(dòng)時(shí)間和排便時(shí)間。以上均提示加巴噴丁可有效加快該手術(shù)患者術(shù)后的胃腸功能恢復(fù)和術(shù)后康復(fù)，這可能與加巴噴丁減少阿片類藥物用量，促進(jìn)胃腸道功能的恢復(fù)，從而加快患者恢復(fù)日常飲食有關(guān)。

本研究也發(fā)現(xiàn)預(yù)防性口服加巴噴丁可減少此類患者補(bǔ)救鎮(zhèn)吐發(fā)生率（P< 0.05），這可能與其抑制谷氨酸［21］的釋放，并減少阿片類藥物用量有關(guān)。VERRET 等［22］研究發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期應(yīng)用加巴噴丁類藥物與術(shù)后惡心和嘔吐風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)，但其增加了眩暈發(fā)生率。本研究中加巴噴丁并未增加此類患者眩暈發(fā)生率，但也并未發(fā)現(xiàn)加巴噴丁降低此類患者PONV 的發(fā)生率，其原因可能是患者對(duì)術(shù)后靜脈營(yíng)養(yǎng)不耐受而出現(xiàn)較多的惡心嘔吐反應(yīng)，從而掩蓋了加巴噴丁的作用。

本研究的對(duì)象主要是肝腎功能正常、無嚴(yán)重心血管疾病史或消化性潰瘍史的患者群體。因此，為確定加巴噴丁更廣的安全性范圍，需要進(jìn)一步對(duì)其他的患者群體進(jìn)行研究。

綜上所述，預(yù)防性口服加巴噴丁可以顯著降低腹腔鏡結(jié)腸直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后的VAS 評(píng)分、阿片類藥物消耗量、補(bǔ)救鎮(zhèn)吐發(fā)生率和氣管插管時(shí)的心血管反應(yīng)，并且提高患者術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度以及患者的康復(fù)質(zhì)量。因此，預(yù)防性口服加巴噴丁在腹腔鏡結(jié)腸直腸癌根治術(shù)的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛管理中有較好的應(yīng)用前景。