高密度脂蛋白對(duì)腹膜透析患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響

莫曼秋 潘玲 楊楨華 覃康娜 張霽亮 廖蘊(yùn)華 霍冬梅

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科（南寧530021）

持續(xù)性不臥床腹膜透析（CAPD）是終末期腎病患者（ESRD）的有效替代治療方法之一，因其在保持殘余腎功能及可居家透析等方面的優(yōu)勢(shì)，且近年來(lái)隨著CAPD 技術(shù)不斷改進(jìn)，已被越來(lái)越多的患者所接受。根據(jù)《全國(guó)醫(yī)療體系服務(wù)質(zhì)量安全報(bào)告》，2017年中國(guó)全國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)報(bào)告的腹膜透析（PD）患者共有86 264 例，并呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)［1］。盡管PD 的技術(shù)水平在不斷提升，但目前總體上PD 的長(zhǎng)程技術(shù)生存率仍偏低，有統(tǒng)計(jì)報(bào)道PD 齡超過(guò)5年的患者僅占PD 總?cè)藬?shù)的26.2%［2?3］，較多患者在PD 治療一段時(shí)間后因各種并發(fā)癥、技術(shù)問(wèn)題或療效不佳等原因而被迫退出PD。

心血管疾?。–VD）是PD 患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥和死亡原因，嚴(yán)重影響PD 患者的臨床轉(zhuǎn)歸和生存率［4］。血脂異常已被證實(shí)是CVD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］，也是ESRD 患者常見(jiàn)表現(xiàn)，研究顯示ESRD 患者的血脂異常患病率常高達(dá)60%［6］，故血脂異常也被發(fā)現(xiàn)是PD 患者發(fā)生CVD 的重要危險(xiǎn)因素［7］。高密度脂蛋白（HDL）是血脂指標(biāo)之一，既往研究多認(rèn)為HDL 是CVD 的保護(hù)因素，具體HDL水平對(duì)PD 患者預(yù)后的影響尚不明確。本文擬對(duì)我院規(guī)律隨訪的CAPD 患者的臨床資料進(jìn)行分析，旨在探討HDL 水平與PD 患者臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性，以期為臨床上改善PD 患者預(yù)后，減少PD 退出率提供一定的指導(dǎo)意見(jiàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象來(lái)自2010年1月至2020年1月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腹膜透析中心規(guī)律接受CAPD 治療的ESRD 患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡< 18 歲；（2）嚴(yán)重感染、惡性腫瘤；（3）透析齡小于3 個(gè)月；（4）轉(zhuǎn)腎移植或放棄治療；（5）由血液透析和腎移植轉(zhuǎn)入或聯(lián)合血液透析的患者。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2019KY?E?051）。

1.2 資料收集 收集患者PD 置管后1 個(gè)月首次接受腹膜平衡試驗(yàn)時(shí)的臨床資料作為基線資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、血壓、血尿常規(guī)、肝腎功能、血脂等基線實(shí)驗(yàn)指標(biāo)；記錄PD 相關(guān)指標(biāo)：置管日期、腹膜平衡試驗(yàn)和透析充分性指標(biāo)；記錄既往基礎(chǔ)病情況。

1.3 分組及研究方法 采用回顧性隊(duì)列研究方法，所有患者從PD 置管及PD 治療開(kāi)始隨訪至發(fā)生臨床終點(diǎn)事件（即退出PD：包括全因死亡、轉(zhuǎn)血透），未發(fā)生終點(diǎn)事件的患者隨訪至2020年1月31日。根據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸分為退出組和PD 維持組。血脂異常定義為總膽固醇（TC）≥6.22 mmol/L、甘油三酯（TG）≥2.3 mmol/L、低密度脂蛋白（LDL）≥4.1 mmol/L，HDL ≤1.04 mmol/L，符合一項(xiàng)或一項(xiàng)以上指標(biāo)異常［8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以M（P25，P75）形式表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。通過(guò)繪制Kaplan?Meier 生存曲線比較不同HDL 水平的PD 退出及全因死亡情況。采用Cox 回歸分析影響PD 臨床轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料及臨床轉(zhuǎn)歸情況 本研究共納入433 例PD 患者，男246 例（56.8%），開(kāi)始PD 時(shí)的平均年齡為（50.35 ± 14.54）歲，中位隨訪時(shí)間為35.33（21.78，61.17）個(gè)月。臨床轉(zhuǎn)歸：276 例患者繼續(xù)維持PD 治療，157 例退出PD（死亡70 例、轉(zhuǎn)血液透析87 例）。

2.2 退出組和維持組臨床資料的比較 見(jiàn)表1，PD 患者中退出組的糖尿病比例、收縮壓、脈壓大于維持組，而中位透析齡、高血壓比例、血清白蛋白（Alb）、TC、HDL 水平低于維持組（P<0.05）。兩組患者開(kāi)始PD 時(shí)的平均年齡、性別、舒張壓、干腹體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、TG、LDL、載脂蛋白A、載脂蛋白B、載脂蛋白A/B、血紅蛋白、尿素氮、血肌酐、血尿酸、血鉀、血鈣、血磷、透析充分性、腹膜炎發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表1 退出組和維持組一般臨床資料的比較Tab.1 Comparison of general information in maintenance group and withdrawal group ±s

表1 退出組和維持組一般臨床資料的比較Tab.1 Comparison of general information in maintenance group and withdrawal group ±s

注：非HDL=非高密度脂蛋白=TC?HDL；KT/V=透析充分性

項(xiàng)目性別（男/女）年齡（歲）透析齡［M（P25，P75），個(gè)月］高血壓［例（%）］糖尿?。劾?）］收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）脈壓（mmHg）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）總膽固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）非HDL（mmol/L）載脂蛋白A（mmol/L）載脂蛋白B（mmol/L）載脂蛋白A/B血白蛋白（g/L）血紅蛋白（g/L）尿素（mmol/L）肌酐（μmol/L）血尿酸（μmol/L）血鉀（mmol/L）血總鈣（mmol/L）血磷（mmol/L）KT/V PD 相關(guān)腹膜炎［例（%）］退出組（n=157）92/65 52.14±15.59 27.1（12.98，47.37）90（57.3）20（12.7）153.62±20.97 87.91±14.79 65.71±16.79 22.67±3.48 4.45±0.99 1.26±0.79 1.27±0.42 2.61±0.79 3.18±0.96 1.46±0.43 0.99±0.34 1.53±0.62 32.76±6.20 79.54±18.70 24.5±12.01 915.87±339.24 461.13±158.3 4.38±0.87 2.08±0.69 1.98±0.53 2.71±4.31 13（8.3）維持組（n=276）154/122 49.62±13.54 39.35（25.17，70.96）187（67.8）18（6.5）147.07±23.53 86.84±13.41 60.23±17.43 22.57±3.25 4.75±1.42 1.47±1.36 1.40±0.48 2.66±1.02 3.37±1.43 1.42±0.38 0.95±0.42 1.47±0.48 34.22±5.97 81.68±19.20 24.13±10.33 962.02±324.82 465.49±140.29 4.3±0.81 2.00±0.28 1.92±0.79 2.89±9.52 35（12.7）t/χ2/Z 值0.320 1.695-6.009 4.722 4.832 2.571 0.693 2.839 0.263-2.180-1.530-2.330-0.482-1.437 0.473 0.495 0.628-2.077-1.005 0.301-1.242-0.242 0.798 1.328 0.655-0.128 1.966 P 值0.572 0.091<0.001 0.030 0.028 0.011 0.489 0.005 0.793 0.030 0.127 0.020 0.630 0.152 0.642 0.627 0.556 0.039 0.316 0.764 0.215 0.809 0.425 0.186 0.513 0.898 0.161

2.3 血脂異常組和血脂正常組PD 退出率的差異 有229 例合并血脂異常（52.9%）。血脂異常組的PD 退出率也顯著高于血脂正常組（42.0%vs.30.4%，P<0.05）。不同TC、TG 及LDL 血脂組分水平的患者PD 退出率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 不同HDL 水平亞組PD 退出率的差異 將患者根據(jù)HDL 水平分為不同亞組（各個(gè)亞組賦值詳見(jiàn)表2）。如表3 所示，低HDL 組的PD 退出率高于非低HDL 組，HDL?Q3 組的PD 退出率高于HDL?Q2、HDL?Q1 組。

表2 HDL 分層與賦值情況Tab.2 Stratification and assignment of HDL

表3 不同HDL 水平亞組PD 退出率的差異Tab.3 Comparison ofPD withdrawal rate in subgroups with different HDL levels例（%）

2.5 不同HDL 水平的累積PD 維持率和累積生存率的比較 Kaplan?Meier 生存曲線顯示（圖1），HDL?Q1 組患者的中位PD 維持時(shí)間大于HDL?Q2、HDL?Q3 組，且HDL?Q3 組患者的累積PD 維持率低于HDL?Q1 和HDL?Q2 組。見(jiàn)圖2，HDL?Q1 組患者的中位生存時(shí)間大于HDL?Q2、HDL?Q3組，且HDL?Q3 組患者累積生存率低于HDL?Q1 和HDL?Q2 組（P<0.05）。

圖1 不同HDL 水平亞組PD 維持率的比較Fig.1 Comparison of PD maintenance rates in different HDL subgroups

圖2 不同HDL 水平亞組累積生存率的比較Fig.2 Comparison of cumulative survival in different HDL subgroups

2.6 影響PD 臨床轉(zhuǎn)歸的Cox 回歸分析、HDL 與PD 臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系分析 首先采用單因素Cox 回歸分析方法對(duì)表1 中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）的變量（透析齡、糖尿病史、高血壓、收縮壓、脈壓、TC、HDL 及Alb）進(jìn)行分析，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比值（HR）和P值，篩選出P<0.1 的變量（糖尿病史、收縮壓、脈壓及HDL）代入多元逐步Cox 回歸分析（表4），結(jié)果顯示矯正了混雜因素影響后，HDL 水平下降仍是影響PD 患者退出PD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HDL?Q2、HDL?Q3 組的PD 退出率分別是HDL?Q1 組的3.701倍、5.065 倍。

表4 影響PD 患者退出的Cox 回歸分析Tab.4 Multiariable Cox regression analysis in PD patients

3 討論

本研究顯示PD 的退出率為36.3%，PD 患者退出PD 的最主要原因?yàn)檗D(zhuǎn)血液透析。既往的研究PD 退出原因均為死亡和轉(zhuǎn)血液透析［9］，但二者所占比例具有一定的差異，可能是由于不同研究的研究人群、隨訪周期、PD 方案、病程及患者的經(jīng)濟(jì)條件不一致等因素引起的［10］。鑒于近年來(lái)PD 退出率較高、技術(shù)生存率偏低的現(xiàn)狀，探討影響PD患者退出治療的危險(xiǎn)因素，并在治療過(guò)程中積極干預(yù)，有利于提高PD 的治療維持率，改善患者的臨床轉(zhuǎn)歸。

本研究中PD 患者的血脂異常發(fā)生率高達(dá)52.9%，PD 退出組的HDL 低于維持組。研究表明PD 患者的脂質(zhì)譜比非透析和血液透析患者更容易致動(dòng)脈粥樣硬化［11-12］，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙及加速血管老化、鈣化，大大增加心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果還提示血脂異常組的PD 患者全因死亡率、退出率顯著高于血脂正常組，可見(jiàn)血脂異常與PD 患者的心腦血管事件、退出PD 等不良臨床轉(zhuǎn)歸的發(fā)生相關(guān)。研究表明PD 患者合并基線致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常與PD 技術(shù)失敗的高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（HR＝4.5）［13］。PD 患者合并血脂代謝紊亂可通過(guò)腎動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、脂質(zhì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激或促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的釋放而導(dǎo)致腎小球損傷、殘腎功能進(jìn)一步下降［14］。

本研究結(jié)果還顯示低HDL 是影響PD 患者退出和全因死亡的獨(dú)立因素。研究表明單核細(xì)胞/HDL 比值是高血壓并發(fā)無(wú)癥狀腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］，還有研究顯示升高的TG/HDL 和非HDL/HDL 可以預(yù)測(cè)PD 患者的死亡率［16］，均與本研究結(jié)果相符。而一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，極高水平的HDL?C 也可能增加動(dòng)脈粥樣硬化性CVD 死亡的風(fēng)險(xiǎn)（HR＝2.37）［17］。HDL 通過(guò)其強(qiáng)大的抗炎、抗氧化和抗血栓活性及調(diào)節(jié)膽固醇反向運(yùn)輸途徑，提供對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、氧化應(yīng)激和全身炎癥的保護(hù)［18］，而在PD 患者中HDL 這種保護(hù)功能減弱。近年來(lái)的研究表明基線HDL 的外流能力獨(dú)立于血漿中的HDL、ApoA?1 水平，與心血管事件的發(fā)展顯著相關(guān)［19］。低HDL 引起PD 患者退出率和全因死亡率升高可能與以下因素有關(guān)：HDL 缺乏和功能障礙可能導(dǎo)致脂質(zhì)介導(dǎo)的腎臟損傷和功能障礙，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，加速動(dòng)脈粥樣硬化和CVD 的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程［20］；HDL 缺乏可能導(dǎo)致ESRD 患者出現(xiàn)嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥和相關(guān)的全身炎癥，也可能導(dǎo)致微生物感染后的不良預(yù)后；HDL 缺乏和/或功能障礙可導(dǎo)致血栓形成，影響PD 患者的預(yù)后情況［21］。

本研究存在一定局限性。首先本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小；其次，評(píng)估的是基線血脂水平，沒(méi)有關(guān)注其動(dòng)態(tài)變化和降脂藥物的干預(yù)對(duì)PD 患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響。因此，更可靠的研究結(jié)論仍需在后續(xù)的多中心大樣本臨床隊(duì)列研究中進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，PD 患者血脂異常的發(fā)生率較高，且血脂異?；颊逷D 退出率較正常者高，HDL 下降是影響PD 患者死亡和轉(zhuǎn)血透的危險(xiǎn)因素。低HDL 水平的患者退出PD 治療的風(fēng)險(xiǎn)增高，臨床強(qiáng)調(diào)對(duì)PD 患者的血脂監(jiān)測(cè)可能有助于預(yù)測(cè)其臨床轉(zhuǎn)歸。