維持性血液透析患者血清OPN和iPTH水平與血管鈣化的相關性研究

王 顏，伍 靜，苗起芬，高柏釗，賀永斌，焦延艷，晁 楊，胡宇華，李 欣

(1.長春市中心醫(yī)院 腎內科，吉林 長春130051；2.長春中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院)

心血管并發(fā)癥是維持性血液透析(MHD)患者首要的死亡原因，其血管相關性研究已經成為熱點[1-2]。血清骨橋蛋白(OPN)、血清全段甲狀旁腺素(iPTH)的變化可能參與了維持性血液透析(MHD)患者的血管鈣化發(fā)生發(fā)展，本研究通過觀察血清OPN、iPTH、鈣、磷等指標與 MHD 患者血管鈣化程度的關系，旨在探討MHD患者血管鈣化的可能誘發(fā)因素，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年5月至2020年5月長春市中心醫(yī)院接受 MHD治療的終末期腎病(ESRD)患者(eGFR<10%)100例，年齡18-60歲，規(guī)律透析，病情穩(wěn)定。排除標準：①患者的預計生存期<6個月；②甲狀旁腺增生及切除、活動性炎癥性疾病、急性腎損傷及切除或惡性腫瘤患者；③因疾病而不能進行動脈血管鈣化檢測操作或結果不可靠的患者，如嚴重的周圍血管病變、心臟支架植入術、心律失?；蛞缽男圆畹幕颊叩龋虎苋焉铩⒉溉槠趮D女或計劃未來6個月內懷孕的育齡婦女；⑤其他可影響體內鈣狀態(tài)及軟組織鈣化的疾病，如血管炎相關性腎病、肉瘤樣結節(jié)病變、多發(fā)性骨髓瘤、HIV淀粉樣變性和狼瘡相關性腎病等。本研究方案獲得長春市中心醫(yī)院市倫理委員會批準，所有參與觀察的患者均簽署知情同意書。

1.2 方法進行血液透析時，每位患者均采用聚砜膜透析器及碳酸氫鹽透析液，透析液流量為500 ml/min，血流量為250 ml/min-300 ml/min，患者的透析頻率為3次/周，4小時/次。每次研究均需要對患者的基本資料進行記錄，主要包括病人基本情況(性別、體重、年齡、身高、疾病史等)，患者透析情況(透齡、透析頻率、1天尿量等)，患者用藥情況(服用鈣劑量、糖尿病患者胰島素應用情況)等。

1.3 觀察指標所有患者抽取清晨空腹靜脈血，檢查包括血鈣、血磷、鈣磷乘積、尿素氮、血肌酐、血尿酸、血紅蛋白、白蛋白、OPN、iPTH水平、hs-CRP等，血清OPN濃度檢測采用ELISA法，如血樣不能立刻分析則置于-80℃冰箱內保存。

1.4 血管鈣化分級通過X線對患者腹主動脈、主動脈弓、脛前動脈鈣化情況并進行評分，及應用高頻彩超，對患者檢查腹主動脈、脛前動脈、及頸內動脈鈣化情況進行評分，評分標準以血管鈣化長度及內膜鈣化程度分成6級：一級：X線下鈣化血管長度小于30%，彩超下血管內膜鈣化程度小于30%；二級：X線下鈣化血管長度大于30%小于60%，彩超下血管內膜鈣化程度小于30%；三級：X線下鈣化血管長度大于30%小于60%，彩超下血管內膜鈣化程度大于30%小于60%；四級：X線下鈣化血管長度大于60%小于90%，彩超下血管內膜鈣化程度大于30%小于60%；五級：X線下鈣化血管長度大于90%，彩超下血管內膜鈣化程度小于60%；六級：X線下鈣化血管長度大于90%，彩超下血管內膜鈣化程度大于60%。

2 結果

2.1 一般資料及實驗室指標的比較

100例MHD患者中無鈣化組24例(24.0%)、輕度鈣化組41例(41.0%)、重度鈣化組 35 例(占35.0%)。觀察各組生化指標變化，結果顯示MHD鈣化組與無鈣化對照組比較：血磷、hs-CRP、iPTH、OPN都明顯增高，且OPN與hs-CRP、iPTH成正相關(P<0.01),與體質數、尿素氮、血肌酐、血尿酸、白蛋白、血紅蛋白差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組間一般資料及生化指標的對比

2.2 血管鈣化與臨床生化指標的相關性分析

對100例MHD患者臨床生化指標進行Pearson 相關性分析，結果顯示經透析后血管鈣化與患者的年齡、透析齡、鈣、磷、鈣磷乘積、iPTH 、OPN 呈顯著正相關(P<0.05)，與hs-CRP呈顯著負相關(P<0.05)，與體質數、血尿酸、血肌酐、尿素氮、白蛋白、血紅蛋白相關性不顯著(P>0.05)，見表2。

表2 血管鈣化與臨床生化指標的相關性分析

2.3 血液透析患者發(fā)生血管鈣化的危險因素Logistic 回歸分析

采用Logistic 回歸分析血液透析患者發(fā)生血管鈣化的危險因素，研究以 維持性血液透析患者是否合并血管鈣化作為因變量，將與血管鈣化有意義的變量納入logistic 分析，結果顯示維持性血液透析患者血管鈣化的獨立危險因素有透析齡、iPTH、OPN(P<0.05)，見表3。

3 討論

血管鈣化又稱為營養(yǎng)障礙性鈣化或尿毒癥性小動脈鈣化，是ESRD患者發(fā)生心腦血管疾病的病理基礎，最新研究表明，骨鈣化的病理生理變化與血管鈣化有許多相似之處，都是機體對鈣進行有組織的主動調節(jié)過程，有許多促進及抑制因素[3-6]，其中最主要的促進因素包括：年齡，透析時間，鈣磷負荷與鈣磷乘積，活性維生素D，微炎癥(CRP，TNF-α)等；而抑制因素包括：骨形成蛋白-7(BMP-7)[7]、OPG/PANK/PANKL系統(tǒng)、OPN等。

最新研究發(fā)現(xiàn)OPN為可表達于不同動物的各種組織里，正常的動脈壁OPN表達甚微或幾乎不表達，但病理狀態(tài)(免疫性疾病、炎癥和腫瘤)OPN表達增強，OPN的表達在血管動脈粥樣斑塊處的泡沫細胞或者血管鈣化的部位明顯增加，OPN是反應血管平滑肌平滑肌表型變化的一種標志基因，可反映平滑肌由收縮表型向轉化為合成表型，還與血管鈣化密切相關[8]。研究發(fā)現(xiàn)OPN在炎癥反應過程中也具有雙向調節(jié)作用，但OPN的作用可能會表現(xiàn)出不同的側重，這樣有助于控制炎癥反應的強度，調節(jié)組織修復的進程。因ESRD患者長期處于微炎癥狀態(tài)，本研究檢測到MHD患者血清OPN、iPTH、hs-PCR的水平較健康對照組明顯增高，升高的OPN與 iPTH成正相關，分析OPN的增高早期可能起到正向調節(jié)作用，而長期持續(xù)增高則可能誘發(fā)病理反應，加持微炎癥狀態(tài)，誘導或加重血管平滑肌細胞表型的改變，進而引起血管鈣化，這與張坤英[9]教授的研究結果相同，本實驗也證實，血管鈣化與OPN成正相關。

表3 維持性血液透析患者發(fā)生血管鈣化的危險因素Logistic 回歸分析

iPTH與鈣磷代謝密切相關，是調節(jié)血磷的重要激素之一，血磷是血管鈣化的重要危險因素，而iPTH本身對血管鈣化的爭議較大，有研究表明超生理作用的PTH有促進平滑肌細胞增殖及鈣化的作用，從而促進血管鈣化的發(fā)生[10-11]。本實驗發(fā)現(xiàn)MHD患者的iPTH增高，經在多元化分析后，發(fā)現(xiàn)相關維持性血液透析患者的iPTH增高，且與血管鈣化關系密切，其增高程度與血管鈣化成正相關,為我們改善MHD患者血管鈣化，提供可能的方向及思考。此實驗設計中，為盡可能多的觀察到患者血管鈣化的情況，我們采取了多部位估測血管鈣化的方法，為我院獨創(chuàng)，但因其采用彩超及X線手段，對檢測者要求較高，且因手段限制，并非所有動脈斑塊都能被檢測到，可能低估被檢測人群血管鈣化的程度。本實驗樣本數及實驗時間較短，有待大樣本，前瞻性試驗獲得更可靠數據。

綜上所述，維持性血液透析患者血管鈣化程度與OPN及iPTH的表達有關，為臨床延緩透析后血管鈣化提供干預靶點。