中藥防治新型冠狀病毒肺炎（COVID?19）恢復(fù)期肺纖維化的作用

朱元章 何志高 張 明*

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海200025； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥學(xué)部，上海200032）

自2019年12 月以來，新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID?19）在武漢被發(fā)現(xiàn)并以驚人的速度席卷全球。截止至2021年2 月2 日，全球累計確診1億人，累計治愈7 389 萬人，死亡224 萬人，疫情十分嚴峻。目前我國已累計確診101 039例，累計治愈93 726例，死亡例4 826例，還在治療期間2 487例，其中重癥72例。

實驗室研究表明，COVID?19 與SARS?CoV（非典）同屬于冠狀病毒［1］，具有79.5% 的基因序列相似度，根據(jù)SARS 患者的預(yù)后經(jīng)驗及目前的相關(guān)報道［2?4］，推測肺纖維化可能是COVID?19 后遺癥中發(fā)生概率較高的一種。已知的臨床觀察也證明，恢復(fù)期患者可見肺部病灶吸收后會留有不同程度的肺間質(zhì)纖維化［5］。對于肺纖維化的治療，目前西醫(yī)普遍采用糖皮質(zhì)激素、抗酸制劑及免疫抑制劑進行治療，但療效欠佳。而中醫(yī)治療肺纖維化的作用已經(jīng)被大量臨床研究所證實［6?7］，效果明確，不良反應(yīng)小，在療效、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后上都有著一定的優(yōu)勢。因此及早采用中醫(yī)藥治療，對COVID?19 恢復(fù)期伴有肺纖維化病人的肺功能的恢復(fù)和COVID?19 的預(yù)后都具有重要的臨床意義。

1 肺纖維化的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

1.1 “肺痹”“肺痿”有學(xué)者認為［8］，“肺痹”“肺痿”各代表了肺纖維化的不同階段和（或）不同證候特點，即肺纖維化患者表現(xiàn)出氣陰兩虛、虛熱灼肺或肺氣虛冷的證候特點則按照肺痿論治，若表現(xiàn)為肺氣痹阻之實證特點則按照“肺痹”論治。肺纖維化的干咳及后期出現(xiàn)咳吐涎沫的癥狀與肺痿相似，正如《外臺秘要》 所云“肺氣咳經(jīng)久將成肺痿……唾白如雪，細沫稠粘，喘息氣上，乍寒乍熱，發(fā)作有時，唇口喉舌干焦，亦有時唾血者，漸覺瘦悴”，故可歸為肺痿。肖小花等［9］則根據(jù)肺纖維化與肺痿在癥狀、病因、病理形態(tài)及預(yù)后的相似性得出了“肺痿”一名與“肺纖維化”最為相侔的結(jié)論。而葛陽濤等［10］認為肺痹僅適用于某些繼發(fā)性的肺纖維化，屬于肺痿之下的一個分支，故其將肺纖維化以“肺痿”論治。

1.2 “肺痹”“肺痿”的中醫(yī)證型分布 現(xiàn)有文獻大致將其證型分為氣陰兩虛型、痰瘀互結(jié)型、痰熱壅肺型、肺腎氣虛型、脾腎陽虛型和陰陽兩虛型［11?12］。而處于新冠恢復(fù)期兼有肺纖維化后遺癥的患者主要表現(xiàn)出納差、乏力、咳嗽、胸悶、氣短等氣虛的癥狀［13?14］，多為正虛邪戀的特點，且以氣虛為核心病機，或脾肺氣虛、或氣陰兩虛、或氣虛兼痰濁、血瘀［15］。

1.3 新冠肺炎恢復(fù)期（疫病恢復(fù)期）肺纖維化的中醫(yī)臨床特點 葉天士《溫?zé)嵴摗?提出“溫邪上受，首先犯肺”，疫毒犯肺可致肺經(jīng)熱盛，濕邪內(nèi)蘊，濕熱、痰瘀互結(jié)，壅塞肺絡(luò)，加重耗氣傷陰［16］。COVID?19 屬于“疫病”的范疇，恢復(fù)期患者如若出現(xiàn)炎癥吸收緩慢、CT 顯示肺纖維化的情況，或正符合 《溫?zé)嵴摗?中提到的疫毒犯肺后的表現(xiàn)。

國家衛(wèi)健委頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［17］和《新型冠狀病毒肺炎恢復(fù)期中醫(yī)康復(fù)指導(dǎo)建議（試行）》［18］均認為氣虛為新冠肺炎恢復(fù)期的主證。對于COVID?19 恢復(fù)期兼有肺纖維化后遺癥的患者的中醫(yī)治則當以扶正祛邪，標本同治為主，補肺健脾、益氣養(yǎng)陰以補本虛；活血化瘀、燥濕化痰以瀉標實。基于以上對新冠肺炎恢復(fù)期肺纖維化病因病機的探討，本文擬歸納新冠肺炎恢復(fù)期的常用方劑并統(tǒng)計其中的用藥頻次，根據(jù)用藥頻次特點從補氣、養(yǎng)陰、活血、祛痰4個方面探討對新冠肺炎恢復(fù)期肺纖維化有作用的單味藥以供臨床參考。

2 新冠肺炎恢復(fù)期的常用方劑及中藥頻次統(tǒng)計

有研究表明中藥可改善新冠肺炎患者恢復(fù)期的臨床癥狀，對其肺部炎癥、肺纖維化的吸收和消退有促進作用［19］。據(jù)報道，用于COVID?19 恢復(fù)期患者的常用方劑主要有以下幾種：肺脾氣虛者，用六君子湯、香砂六君子湯、參苓白術(shù)散以及二陳湯；肺胃陰虛者，用沙參麥冬湯；氣陰兩傷者，用清暑益氣湯、竹葉石膏湯合生脈飲或沙參麥冬湯合五葉蘆根湯；氣陰兩虛更甚者，用生脈散和復(fù)脈湯加減；氣虛血瘀，肺絡(luò)不暢者，用補陽還五湯合旋覆花湯、升降散、益氣宣痹湯或用麻杏石甘湯、葶藶大棗瀉肺湯、宣白承氣湯加減，重者抵擋湯亦可加入［3，12，14?16，19?23］（表1）。此外，《上海市新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)診療方案（試行第二版）》 對恢復(fù)期的氣陰兩虛和肺脾氣虛證均列出一劑推薦處方，并針對恢復(fù)期患者肺纖維化的治療，推薦加入生地、女貞子、黃芪、黃精、桃仁、赤芍、三棱、丹參、橘絡(luò)等藥味，減少纖維化病灶，減輕肺功能損傷。以上方劑或補脾肺氣以改善病人胸悶氣短、乏力之癥，或燥濕化痰、健脾和胃糾正病人納差之疾，而在這其中，二陳湯［24］、沙參麥冬湯［25?26］、生脈散［11］、復(fù)脈湯［27］、補陽還五湯［28］和益氣宣痹湯［3］對肺纖維化都有明確的療效。

表1 COVID?19 恢復(fù)期常用方劑

對以上用于新冠恢復(fù)期的方劑中出現(xiàn)中藥的頻次進行統(tǒng)計（圖1），發(fā)現(xiàn)排在前列的有補氣類的甘草、白術(shù)、人參、黃芪；養(yǎng)陰類的麥冬和沙參；祛痰類的陳皮、半夏、桔梗；活血類的川芎、丹參、當歸、姜黃和紅花，而此類高頻次中藥在現(xiàn)代應(yīng)用和研究中也展現(xiàn)出了它們對肺纖維化的療效。在一項對治療肺纖維化的中藥的數(shù)據(jù)挖掘中，補氣、養(yǎng)陰、祛痰、活血類的中藥在治療肺纖維化的使用頻次上占據(jù)前列［29］。由此可見在新冠肺炎恢復(fù)期肺纖維化的治療中，這些中藥有著明顯的優(yōu)勢。

圖1 COVID?19 恢復(fù)期方劑用藥頻次

3 COVID?19 恢復(fù)期肺纖維化的單味中藥治療作用探討

根據(jù)COVID?19 恢復(fù)期方劑用藥頻次以及針對肺纖維化治療的中藥數(shù)據(jù)篩選［6］，列舉了部分在COVID?19 恢復(fù)期常用方劑中出現(xiàn)頻次較高的中藥，并探討其對于肺纖維化的治療作用。

3.1 補氣類

3.1.1 甘草 甘草在COVID?19 恢復(fù)期方劑用藥頻次中排名第一，因其療效溫和，作用顯著，成為防治肺纖維化的首選中藥之一［29］。血小板衍生生長因子（PDGF）和腫瘤壞死因子α（TNF?α）臨床研究肺纖維化的2個重要指標，前者參與了肺纖維化的形成過程，而后者能夠抑制肺組織的損傷修復(fù)過程。現(xiàn)代研究顯示［30］，甘草能夠有效降低博來霉素（Bleomycin，BLM）誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中PDGF 和TNF?α 水平，從而減緩和改善肺纖維化的進程。甘草的主要成分為甘草甜素，是甘草次酸和葡萄糖醛酸結(jié)合生成的甘草酸的鉀、鈣鹽。甘草甜素對肺纖維化具有較強的非特異性抗氧化能力，能夠抑制肺成纖維細胞的增殖和分泌膠原，降低肺纖維化組織中轉(zhuǎn)化因子的表達和白細胞介素4（IL?4）水平，上調(diào)干擾素?γ（IFN?γ）的表達，從而減輕肺纖維化的程度。甘草查爾酮A 是甘草的主要黃酮類成分之一，文獻提示［31］甘草查爾酮A 能夠通過減少一氧化氮酶的表達從而使得NO 的合成降低，進而能夠抑制部分炎癥介質(zhì)的釋放，保護肺臟。

有學(xué)者采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法收集分析了針對不同階段COVID?19 的中藥處方規(guī)律發(fā)現(xiàn)［32］，在COVID?19 恢復(fù)期使用的核心中藥以甘草為首，治以理氣開胃、健脾益肺、養(yǎng)陰生津。甘草自古就有解百毒的說法，新冠恢復(fù)期的病人所具有的肺纖維化，就是因為新冠這個“疫毒”所產(chǎn)生的，因此用甘草來治療肺纖維化也合乎了甘草解百毒這一理論。

3.1.2 黃芪 在針對肺纖維化治療的中藥數(shù)據(jù)篩選中，黃芪為單味藥出現(xiàn)頻次第一位［6］。黃芪主要含有黃芪多糖、多種黃酮類和三萜皂苷類以及生物堿、葡萄糖醛酸和多種微量元素等成分。在臨床的各種研究中，黃芪甲苷、黃芪黃酮、黃芪多糖、環(huán)黃芪醇、黃芪總皂苷、黃芪水提液等黃芪有效成分均表現(xiàn)出了一定的改善肺纖維化的作用［33］。

在黃芪眾多的活性成分和有效部位中，黃芪甲苷（AST）在治療肺纖維化中最有潛力。AST 能夠顯著降低BLM 誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠模型中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和VEGFR2 基因的表達，從而減少肺臟局部病理血管的生成，降低了其為成纖維細胞合成細胞外基質(zhì)和膠原纖維提供營養(yǎng)物質(zhì)的總量，從而抑制肺纖維化的發(fā)展［34］。同時AST 能夠減輕肺組織的炎癥反應(yīng)，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子?β（TGF?β）表達的同時，通過抑制PI3K／Akt／mTOR 通路抑制小鼠肺組織的自噬活性從而抑制上皮細胞?間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial?Mesenchymal Transition，EMT）的發(fā)生，達到抗纖維化的作用［35］。此外，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AST能夠有效改善抗氧化酶活性，降低氧化應(yīng)激損傷、減輕肺水腫、抑制細胞凋亡，可以抑制肺纖維化大鼠肺組織CD34和堿性成纖維細胞生長因子的表達，從而改善BLM 誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化的程度［36?37］。黃芪糖蛋白（HQGP）是從黃芪的基源植物膜莢黃芪中提取的，能夠減輕BLM 誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化的程度。這可能與其能夠上調(diào)肺組織中超氧化物歧化酶（SOD）含量并降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）表達，使機體的氧化／抗氧化機制恢復(fù)平衡，修復(fù)受損細胞以增強機體的抗氧化能力，同時通過抑制肺組織中的TGF?β1 的表達有關(guān)［38?39］。除了AST 與HQGP 等比較明確的黃芪抗肝纖維化成分外，黃芪水提液、黃芪總皂苷被發(fā)現(xiàn)能夠通過保護肺纖維化大鼠肺泡Ⅱ型上皮細胞超微結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)Th1／Th2型細胞因子平衡及TNF?α 水平達到抑制肺纖維化的目的［40］。

3.1.3 人參 統(tǒng)計2010年至2016年CNKI 中藥治療肺纖維化的相關(guān)文章，人參屬于補益類高頻次中藥，僅次于黃芪與甘草［37］。在臨床和實驗研究中均有發(fā)現(xiàn)人參改善肺纖維化的證據(jù)。現(xiàn)代研究［41］發(fā)現(xiàn)，人參總皂苷（TG）在80 mg／kg 和160 mg／kg 的給藥劑量時，能夠顯著降低肺纖維化模型大鼠的肺系數(shù)，同時降低大鼠血清中髓過氧化物酶（MPO）活力、一氧化氮合酶（NOS）活力、羥自由基（·OH）水平，增加SOD、總抗氧能力（T?AOC）水平。而MPO 和·OH 正是肺纖維化的致病因素。在另一項TG 對肺纖維化模型動物的肺纖維化改善作用的研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)TG 能夠降低肺組織中的羥脯氨酸含量，調(diào)節(jié)膠原代謝，減少膠原在肺間質(zhì)的積累，這也可能是人參防治肺纖維化的機制之一［37］。

3.2 養(yǎng)陰類 麥冬與沙參同為補陰藥，是臨床常用的藥對配伍，用以治療氣陰兩虛。骨形態(tài)發(fā)生蛋白4（BMP4）是TGF?β 超家族的一員，能夠通過減少促炎因子的表達，抑制TGF?β1 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等多途徑發(fā)揮抗肺間質(zhì)纖維化的作用［42］，而麥冬則被驗證了可以提高BMP4 的水平發(fā)揮抗肺纖維化的作用。此外麥冬還能夠抑制肺纖維化大鼠肺組織中MMP?9 和TIMP?1 的合成與分泌，調(diào)節(jié)二者的比值達到抑制肺纖維化的作用［43］。

在《上海市新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)診療方案（試行第二版）》 針對恢復(fù)期的氣陰兩虛推薦方中就使用了南北沙參藥對。文獻［44］報道的關(guān)于北沙參對BLM 誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化作用的一系列研究表明北沙參能夠下調(diào)BLM 誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠TGF?β1、TNF?α、纖維連接素（FN）和層粘連蛋白（LN）水平，改善肺纖維化大鼠的肺部病理組織形態(tài)，顯示了北沙參對肺纖維化防治的良好作用。此外，北沙參的石油醚部位［45］也被證明了能夠通過調(diào)控間質(zhì)型標志蛋白Col Ⅰ，Vimentin 和α?SMA 的表達從而有效抑制TGF?β1 誘導(dǎo)的肺泡上皮細胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，是特發(fā)性肺纖維化的潛在治療藥物。

3.3 祛痰類 COVID?19 遺留的肺纖維化多是濕熱蘊肺至肺宣發(fā)失司，痰瘀互結(jié)濕濁毒邪壅塞于肺所致。因此采用具有化痰功效的中藥治療COVID?19 恢復(fù)期的肺纖維化具有理論和實踐的依據(jù)。陳皮作為COVID?19 恢復(fù)期采用的高頻中藥具有理氣健脾、燥濕化痰的功效，是中醫(yī)治痰要藥。陳皮的主要成分有黃酮、揮發(fā)油、肌醇、維生素、對羥福林、檸檬烯、胡蘿卜素、果膠和N?甲基酪胺等［46］。其中陳皮揮發(fā)油［47］對由BLM 誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化有一定的防治作用，其機制可能是通過增長超氧化物歧化酶含量、降低丙二醛和Ⅰ型膠原蛋白的含量，并抑制肺纖維化大鼠肺部結(jié)締組織生長因子蛋白及其mRNA 的表達。陳皮的乙醇提取物主要為其生物堿成分，其能夠很好的抑制肺纖維化大鼠肺組織中TGF?β1 蛋白和mRNA 的表達，尚能降低羥脯氨酸的含量從而減少膠原沉積，延緩肺纖維化病變的進程［48］。

3.4 活血類

3.4.1 丹參 丹參的主要活性成分丹參酮ⅡA、丹酚酸B、丹參素、隱丹參酮等具有廣泛的藥理活性。在肺纖維化的治療中，與丹參相關(guān)的因子有VEGF、TGF?β、Hyp、ACE?2、ANG?（1?7）、TNF?α 和IL?6 等［49］。丹參被證明了能夠抑制BLM 誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠肺組織中VEGF、CTGF 和羥脯氨酸的表達，減少肺間質(zhì)膠原的形成，發(fā)揮治療肺纖維化的作用，同時丹參對于新冠恢復(fù)期所致肺纖維化的也具有潛在的成纖維生長因子受體（FGFR）靶點作用［50?52］。丹參酮ⅡA 是丹參的代表成分之一，在丹參中的含量最高，能夠多靶點發(fā)揮防治肺纖維化的作用。研究表明［53］丹參酮ⅡA 能夠下調(diào)TGF?β1 和Smad?2 的表達，同時增強Smad7的表達發(fā)揮抗纖維化作用；丹參酮ⅡA 能夠顯著降低肺組織中絲氨酸蛋白酶抑制物超家族成員PAI 的表達，調(diào)節(jié)其與尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）的平衡，促進細胞外基質(zhì)的降解，從而干預(yù)肺纖維化的進展；丹參酮ⅡA 還能夠干預(yù)一氧化氮合酶（iNOS）信號通路的激活，降低iNOS的表達，從而直接影響下游TNF?α、IL?1β 和IL?6 的表達阻止肺纖維化的形成。此外對于丹參酮ⅡA 抑制肺纖維化機制的研究還涉及了抑制TGF?β1／ALK5／Smad2／3 致纖維化信號通路和上調(diào)ACE?2、ANG?（1?7）蛋白的表達等方面。此外丹參總酚酸、丹參酚酸B、丹參素等成分在整體、細胞和分子水平上對肺纖維化也有一定的治療作用。

3.4.2 川芎 川芎為血中之氣藥。川芎水煎液能夠提高肺纖維化模型大鼠血清中SOD 和谷胱甘肽（GSH）水平，從而減低BLM 誘導(dǎo)的肺泡炎癥和肺纖維化程度［54］。川芎嗪作為川芎的主要有效成分，被大量研究證實了能夠通過降低MMP?2 的表達降解細胞外基質(zhì)、降低TGF?β1 表達減少膠原合成從而改善和影響肺纖維化的程度和進展［55?56］。此外，鄭小芳［57］發(fā)現(xiàn)川芎嗪能夠抑制Shh 信號通路，減少Shh、Gli1 的表達，從而抑制EMT，減輕BLM 誘導(dǎo)的肺纖維化模型的肺泡炎癥和肺纖維化程度。

3.4.3 當歸 當歸在防治肺纖維化的實驗中展現(xiàn)出了以下的機制［58］：①抑制纖維組織增生，改善肺組織病理學(xué)；②降低肺指數(shù)，改善肺功能；③下調(diào)TGF?β1／CTGF 的表達，間接抑制成纖維細胞增殖、分化，進而抑制肺纖維組織的增生；④改善肺內(nèi)微循環(huán)，改善血液流變學(xué)，與激素配伍增效且減輕其不良反應(yīng)，保護血管內(nèi)皮細胞；⑤上調(diào)谷胱甘肽還原酶的活性，延緩肺間質(zhì)纖維化的進程；增加肺組織SOD 的活性，降低MDA 水平，減輕氧自由基損傷；⑥抑制細胞外基質(zhì)重塑；⑦下調(diào)Hyp 水平從而減輕肺纖維化；⑧調(diào)控TNF?α 的表達。以上8 點基本涵蓋了肺纖維化所有的致病機制，由此可見，當歸對于防治肺纖維化有著全面而充分的作用，為臨床選藥提供了一定的理論和研究基礎(chǔ)。但是當歸的具體起效部位及分子機制尚不完全清楚，仍需要根據(jù)相應(yīng)的中醫(yī)理論依據(jù)進行深入的探索。

此外，補氣藥白術(shù)，祛痰藥川貝、半夏，以及活血藥姜黃、紅花、三七和虎杖對于延緩肺纖維化的進展、治療肺纖維化均有一定的研究基礎(chǔ)和臨床作用。在治療COVID?19 恢復(fù)期伴肺纖維化的病人時，這些藥物也能夠根據(jù)病人的實際情況臨證加減使用。

4 結(jié)語

綜上所述，根據(jù)最新的疫情數(shù)據(jù)，可以預(yù)見目前COVID?19 在國內(nèi)的防治重點已經(jīng)從控制傳染和救治重癥逐漸演變?yōu)榛颊叩幕謴?fù)和預(yù)后。肺纖維化極有可能是COVID?19 恢復(fù)主要的后遺癥，應(yīng)當是恢復(fù)期的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，因此針對肺纖維化進行救治，對患者的病情恢復(fù)和預(yù)后轉(zhuǎn)歸、提高患者的生存質(zhì)量具有重要的意義。

根據(jù)COVID?19 恢復(fù)期病人正虛邪戀、本虛標實的特點，其表現(xiàn)出的肺纖維化無論是“肺痹”還是“肺痿”都是以正虛為根本。這與COVID?19 恢復(fù)期的患者氣虛血瘀，兼有余邪未盡的核心病機相吻合。因此補氣養(yǎng)陰、活血化瘀應(yīng)為COVID?19 恢復(fù)期肺纖維化的核心治法，并兼以健脾祛痰、清熱化濕靈活加減用藥。歸納了COVID?19 恢復(fù)期常用中醫(yī)方劑以及高頻次用藥，并列舉了部分對于COVID?19 恢復(fù)期伴有肺纖維化具有潛在治療作用的中藥，為中醫(yī)臨床治療用藥的選擇提供參考，以期為患者肺纖維化的逆轉(zhuǎn)、肺功能的改善、生活質(zhì)量的提高及壽命的延長提供幫助。