宮頸炎伴高危型HPV 感染的藏醫(yī)證型與用藥規(guī)律

娘毛才 李先加

（1.青海省藏醫(yī)院，青海 西寧810007； 2.青海大學(xué)藏醫(yī)學(xué)院，青海 西寧810016）

宮頸炎是育齡期女性最常見的疾病，容易反復(fù)發(fā)作，相關(guān)病原菌有支原體、衣原體、HPV 病毒等，其類型不同，累及宮頸組織的深淺也有所差異。高危型HPV 病毒持續(xù)感染和宮頸炎癥的刺激，將導(dǎo)致宮頸癌變的發(fā)展，研究表明，95%宮頸癌與其有關(guān)［1?2］。2019年世界衛(wèi)生組織指出，宮頸癌是全世界婦女第四常見癌癥，占所有因癌癥死亡婦女的7.5%，幾乎均由HPV 感染導(dǎo)致［3］，故防治HPV感染導(dǎo)致的宮頸炎是預(yù)防宮頸癌變的關(guān)鍵。

目前，西醫(yī)對宮頸HPV 感染的治療尚無特效藥，雖然干擾素、局部手術(shù)、物理療法可減輕癥狀，但能否徹底清除尚不明確［4］。藏醫(yī)學(xué)中宮頸炎屬于女性生殖系統(tǒng)疾病，病原體大部分屬于子宮蟲病，盡管對于HPV 感染的藏醫(yī)現(xiàn)代研究不多，文獻報道少，但臨床上治療宮頸炎伴HPV感染有很大的潛力和優(yōu)勢。根據(jù)病毒發(fā)病特點及臨床癥狀，宮頸炎伴HPV 感染屬于“疫毒”范疇，本研究基于藏醫(yī)寒熱學(xué)理論，采用臨床診療數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)歸納分析藏醫(yī)癥候、證型分布與用藥規(guī)律，以期為相關(guān)臨床診治提供思路。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年5 月25 日至2020年5 月10 日，在青海省藏醫(yī)院婦科住院病歷中收集196例宮頸炎伴高危型HPV 感染患者的四診表象及相關(guān)信息，年齡18～74歲，平均年齡（38.43±10.25）歲。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī) 參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》［1］，①白帶增多，呈黏液、膿性或夾有血絲，或性交后出血，可伴有腰酸及下腹部不適等癥狀；宮頸充血、水腫、觸之易出血；液基薄層細胞檢測（TCT）結(jié)果為炎癥；②參照《宮頸病變?nèi)A梯診斷技術(shù)》［5］制定HR?HPV 感染診斷標準。采用熒光PCR分型檢測宮頸細胞中人乳頭瘤病毒，其中16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68、82中任意一型為陽性即可診斷為HR?HPV 感染。

1.2.2 藏醫(yī) 參照藏醫(yī)《四部醫(yī)典》［6］，①血熱型，主癥白帶增多、色黃或惡臭、夾血絲或呈膿性，下腹灼痛，次癥脈象緊細、尿色紅黃、外陰瘙癢、背痛；②風(fēng)寒型，主癥白帶清稀、無異味；下腹脹痛，腰骶冷痛；次癥情志抑郁，脈象空弛或粗空，尿象白色或青色，頭骨發(fā)涼，機體腫脹，肌肉內(nèi)疼痛?；颊呔邆? 項主癥、2 項次癥即可確診。

1.3 納入標準 ①宮頸液基細胞學(xué)檢測符合宮頸炎診斷標準；②宮頸人乳頭瘤病毒檢測符合高危型HPV 感染亞型分類；③符合藏醫(yī)婦科“血熱型”“風(fēng)寒型”標準；④年齡18～75歲。

1.4 排除標準 ①不符合“1.3”項下納入標準；②妊娠或哺乳期婦女；③合并嚴重心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病；④不愿服用藏藥方劑。

1.5 方法 在青海省藏醫(yī)院婦科中收集符合納入標準的醫(yī)案196例，將其形成數(shù)據(jù)后輸入Excel 軟件中，由3 名具有副主任醫(yī)師以上資格的藏醫(yī)婦科專家對證型進行判斷。應(yīng)用中醫(yī)藥傳承計算平臺V3.0 統(tǒng)計軟件中的“數(shù)據(jù)分析”功能，點擊“癥狀分析”“方劑分析”，軟件自動統(tǒng)計癥狀、方劑、組方頻次及關(guān)聯(lián)規(guī)則，并進行分析（包括頻次、提取核心組合、網(wǎng)絡(luò)化展示等）。

2 結(jié)果

2.1 證型分布及方劑頻次 根據(jù)196例醫(yī)案的四診表象，結(jié)合藏醫(yī)寒熱學(xué)理論，發(fā)現(xiàn)血熱型占63.8%，風(fēng)寒型占36.2%；高危型HPV 感染最高的亞型依次為HPV16、52、31、58型等，2種證型HPV 感染亞型分布無顯著差異，見圖1；總癥狀頻次最高為白帶惡臭、下腹灼疼、脈象緊細等，見表1。設(shè)定支持度為60%，置信度為90%，其中用藥頻率28 次以上的方劑為四味藏木香湯散、三十五味沉香丸、十味豆蔻丸等，見表2、圖2。

圖2 治療宮頸炎伴高危型HPV 感染方劑關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

表2 治療宮頸炎伴高危型HPV 感染方劑的頻次、劑量、服用方法

圖1 宮頸炎伴高危型HPV 感染分布

表1 宮頸炎伴高危型HPV 感染藏醫(yī)癥候分布及頻次

2.2 不同證型癥候分布及方劑規(guī)律分析

2.2.1 血熱型 當置信度為90%，支持度為20%時，血熱型（包括癥狀、脈象等）癥狀組合以白帶惡臭伴下腹灼痛和白帶惡臭伴脈象緊細的關(guān)聯(lián)性最高；在總方劑基礎(chǔ)上，五味麝香丸與四味藏木香湯散、五味麝香丸與三十五味沉香丸、五味麝香丸與十味豆蔻丸、五味麝香丸與八味小檗皮散的聯(lián)用率最高，見表3、圖3。

圖3 血熱型宮頸炎伴高危型HPV 感染癥狀組合、方劑關(guān)聯(lián)規(guī)則

表3 血熱型癥狀／方劑核心組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.2.2 風(fēng)寒型 當置信度為90%，支持度為20%時，頻次最高的組合為情志抑郁伴下腹脹痛、情志抑郁伴腰骶冷痛，表明這些癥狀的關(guān)聯(lián)性最高，見表4。在通用方劑基礎(chǔ)上，治療風(fēng)寒型方劑的高頻次方劑組合依次為四味藏木香湯散與三十五味沉香丸、日輪散卡茨尖與四味藏木香湯散、日輪散與三十五味沉香丸等，見圖4。

圖4 風(fēng)寒型宮頸炎伴高危型HPV 感染癥狀組合、方劑關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

表4 風(fēng)寒型癥狀組合／方劑聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.2.3 組方藥物用藥規(guī)律 藏藥方劑剔除重復(fù)者后得到100 首方劑，由294 味藥物配伍而成，其中訶子、紅花、木香、余甘子頻次最高，訶子累積頻次最高，見表5。當支持度為15%，置信度為90%時，訶子與木香、訶子與余甘子、余甘子與毛訶子關(guān)聯(lián)最密切，訶子與木香累積頻次最高，見圖5。

圖5 宮頸炎伴高危型HPV 感染組方用藥規(guī)律網(wǎng)絡(luò)

表5 組方藥物及核心組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

3 討論

本研究根據(jù)宮頸炎伴高危型HPV 感染的臨床癥狀特征，將證型歸為2種類型，其中血熱型病例占63.8%，是由血和赤巴的熱、銳等屬性相搏引起宮頸黏膜損傷，導(dǎo)致局部出血、紅腫、白帶顯膿性或惡臭、脈象緊細、尿液紅黃等典型的熱性癥狀；風(fēng)寒型病例占36.2%，是由隆和培根偏盛或偏衰使局部“三火”敗損而致，培根的粘性劇增使微管堵塞，微循環(huán)紊亂，引起局部堅硬肥大、下腹冷痛、白帶清稀無味、畏寒喜暖等表現(xiàn)出典型的寒性癥狀［7?8］，不同證型的四診表象具有一定差異，印證了理論與臨床的相符性。但因患者年齡及體質(zhì)、HPV 感染持續(xù)時間、自身免疫功能等因素，所表現(xiàn)的癥狀輕重有差異。

在方劑聯(lián)用規(guī)律中，四味藏木香湯散、三十五味沉香丸、十味豆蔻丸等為上述2種證型的通用方劑。其中，四味藏木香湯散為湯劑，因湯劑容易被血管壁、皮膚黏膜等吸收，起效較快，可促使疾病成熟［9］，主治血、隆相搏引起虛熱證和混合性傳染?。?0］，防治HPV 感染引起的炎癥擴散至宮頸之外的部位；三十五味沉香丸中君藥沉香、檀香性重、涼，主治隆的輕性和赤巴的熱性，臣藥余甘子、兔耳草性涼，主治赤巴的熱性，鐵棒錘、麝香性寒，主治疫毒，全方共奏平隆治熱、清熱解毒功效［10］，具有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎作用［11］，符合藏藥傳統(tǒng)用藥依據(jù)；十味豆蔻丸中豆蔻、蓽茇、光明鹽顯溫和銳性，主治培根的寒、黏性，能使微管疏通，具有排邪養(yǎng)腎、疏通微管等作用［12］。

藏醫(yī)治療宮頸炎伴高危型HPV 的用藥規(guī)律以匯集病邪、排邪養(yǎng)腎，養(yǎng)隆補益，阻斷疾病擴散和防治惡變?yōu)楦?，體現(xiàn)了腎?內(nèi)外生殖器相關(guān)理論特征、治隆及“聚?清?排”治法的臨床實踐特征［13?14］，但在通用方劑的基礎(chǔ)上，不同證型的用藥規(guī)律具有一定差異。治血熱型主要方劑五味麝香丸與四味藏木香湯散、十味豆蔻丸、三十五味沉香丸等通用方劑、八味小檗皮散的聯(lián)用為主，其中，五味麝香丸為清熱、除疫解毒的常用藏藥，臨床上與其他方劑聯(lián)合用藥的范圍較廣，具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，對細菌、病毒引起的炎癥有良好的抑制作用［15］，聯(lián)合用藥后可不同程度地匯集和排瀉病邪，抑制病毒，降低病毒載量，同時與八味小檗皮散聯(lián)用后，使方中麝香劑量增加，具有清熱解毒、降低病毒載量［16］的作用；八味小檗皮散中小檗皮中藥根堿具有明顯的抗菌、抗炎作用［17］。總之，用藥規(guī)律更突出了藏醫(yī)“聚?清?排”治法中的“清”及“溫者涼治”的治療原則。

風(fēng)寒型中日輪散卡茨尖分別與3種通用方劑的聯(lián)合用藥為主，其中日輪散中君藥石榴、桂皮具溫、銳性，主治培根的粘和寒性，通過疏通微管，促進新陳代謝，進而起到暖宮養(yǎng)腎、改善局部微循環(huán)、提高免疫［9］和抑制病毒侵襲等作用，與三十五味沉香丸聯(lián)用可抑制病毒載量，與十味豆蔻丸聯(lián)用會使豆蔻、冬葵的藥量增加，增強暖宮養(yǎng)腎、排邪等作用，在“聚?清?排”治法中突出了“排”及“寒者溫治”的治療原則。

在以上方劑聯(lián)用中，四味藏木香湯散與三十五味沉香丸、五味麝香丸與八味小檗皮散、五味麝香丸與十味豆蔻丸、五味麝香丸與日輪散聯(lián)合應(yīng)用早在藏醫(yī)經(jīng)典著作中就有明確記載［18］，印證了藏醫(yī)傳統(tǒng)臨床用藥的合理性和先進性，可不同程度地抑制宮頸癌變，體現(xiàn)了藏醫(yī)“未病先防、有病則治［19］”的用藥規(guī)律。

分析組方用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，訶子、紅花、木香、余甘子、肉豆蔻、豆蔻等為核心藥物，根據(jù)藏醫(yī)藥效學(xué)理論可將其分為三種類型，即木香、肉豆蔻為溫補養(yǎng)隆類，肉豆蔻、豆蔻為驅(qū)寒暖宮類，訶子、麝香為清熱解毒類藥［20］，分別是婦科常用3種通用方劑、日輪散卡茨尖等方劑的核心藥物，體現(xiàn)了藏醫(yī)治療宮頸炎伴高危型HPV 的組方特征及“聚—清—排”的治療原則。

綜上所述，在通用治法的基礎(chǔ)上不同證型的用藥規(guī)律具有一定的差異性，血熱型以清熱解毒、抑制HPV 病毒感染、降低病毒載量類方劑為主，在“聚?清?排”治療模式中突出“清”的用藥規(guī)律；風(fēng)寒型以暖宮養(yǎng)腎、調(diào)節(jié)免疫防御、減少HPV 病毒感染機會的方劑為主，更突出“排”的用藥規(guī)律。2種證型的聯(lián)系在于均由未能有效代謝精華和糟粕的月經(jīng)所致，通用治療方式以治“隆”及“聚?清?排”為主；區(qū)別在于寒、熱疾病性質(zhì)及對應(yīng)的臨床癥狀和治療方式均存在差異，印證了“清熱涼血，溫宮益火，通用則為溫補［21］”治療原則。

目前，宮頸HPV 感染以重組人干擾素α2b 應(yīng)用較多，但療效有限［22］。本研究為預(yù)防宮頸癌變提供了指導(dǎo)，展現(xiàn)了藏醫(yī)對本病標本兼治、防治并重的用藥規(guī)律，具有一定的推廣應(yīng)用價值。

致謝：感謝青海大學(xué)藏醫(yī)學(xué)院2018 級博士研究生仁增加同學(xué)協(xié)助分析數(shù)據(jù)、修改論文，感謝青海大學(xué)藏醫(yī)學(xué)院李啟恩教授協(xié)助修改論文，感謝2017 級本科班扎西卓瑪?shù)葞孜煌瑢W(xué)參與協(xié)助整理數(shù)據(jù)、藏漢翻譯工作。