大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中型腦梗死患者動(dòng)脈粥樣硬化與血瘀相關(guān)性研究

程南方 譚峰 涂濱 徐麗紅 賴鵬輝 曹冰倩

(佛山市中醫(yī)院,廣東 佛山528000)

動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死的重要病理機(jī)制及病因，尤其是缺血性卒中TOAST分型中的大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中(Large Artery atherosclerosis,LAA)。LAA指通過頸動(dòng)脈超聲檢查發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈閉塞或狹窄(狹窄≥動(dòng)脈橫斷面的50%)，血管造影或MRA顯示頸動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、椎基底動(dòng)脈狹窄程度≥50%，其發(fā)生可能由于動(dòng)脈粥樣硬化所致。古代中醫(yī)及近年研究認(rèn)為，血瘀是缺血性腦卒中的基本核心病機(jī)[1]。動(dòng)脈粥樣硬化、血瘀同為缺血性腦卒中中西醫(yī)病理病機(jī)核心，二者之間是否存在相關(guān)性？本研究將通過觀察LAA型腦梗死患者頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(CIMT)及頸-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度(cfPWV)與患者血瘀積分的關(guān)系，探討本病動(dòng)脈粥樣硬化同血瘀的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 研究對(duì)象為2018年5月至2019年8月以“急性腦梗死”為第一診斷、符合缺血性腦卒中TOAST亞型LAA分型的收入佛山市中醫(yī)院腦病科住院治療的病例，共計(jì)124例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》[2]中(Acute Cerebral Infarction,ACI)ACI診斷準(zhǔn)則，且經(jīng)MRI或者顱腦CT確診。對(duì)ACI患者采用缺血性腦卒中TOAST(Trial of org 10172 in acute sroketreatment,TOAST)亞型分類標(biāo)準(zhǔn)[3-4]篩選LAA型腦梗死。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中風(fēng)病中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1996年國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組審議通過的《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[5]。主癥:半身不遂，神識(shí)昏蒙，言語(yǔ)謇澀或不語(yǔ)，偏身感覺異常，口舌歪斜。次癥:頭痛，眩暈，瞳神變化，飲水發(fā)嗆，目偏不瞬，共濟(jì)失調(diào)。起病方式:急性起病，發(fā)病前多有誘因，常有先兆癥狀。發(fā)病年齡:多在40歲以上。具備2個(gè)主癥以上，或1個(gè)主癥2個(gè)次癥，結(jié)合起病、誘因、先兆癥狀、年齡即可確診。不具備上述條件，結(jié)合影像檢查結(jié)果亦可確診。

血瘀證的辨證診斷參照1994年國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研組于全國(guó)腦病協(xié)作組第六次會(huì)議上通過的《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》。并據(jù)血瘀積分將ACI患者分為非血瘀組(<7分)、輕度血瘀組(7-14分)、中度血瘀(15-22分)及重度血瘀組(>23分)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～80歲；②同時(shí)符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③發(fā)病6～72h內(nèi)；④4分≤NIHSS評(píng)分≤25分；⑤簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①短暫性腦缺血發(fā)作;②合并腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血者；③經(jīng)檢查證實(shí)由腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、代謝障礙、風(fēng)濕性心臟病、冠心病及其他心臟病合并房顫, 引起腦栓塞者;④妊娠或哺乳期婦女;⑤合并有心、肝腎、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病, 精神病患者。

1.5動(dòng)脈粥樣硬化彩超檢測(cè) 彩超檢測(cè)由具備多年工作經(jīng)驗(yàn)的高級(jí)職稱專業(yè)人員進(jìn)行。頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(Carotid intima-media thickness,CIMT)檢測(cè)儀器為荷蘭PHILIPS公司的 IU22型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率(10-12)MHz。檢測(cè)結(jié)果取3次測(cè)量平均值。檢測(cè)方法：患者取去枕平臥姿勢(shì)，頭偏向檢查對(duì)側(cè)，充分暴露頸部。使用荷蘭PHILIPS公司的IU22型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率(10-12)MHz。將探頭置于胸鎖乳突肌前緣，確定頸總動(dòng)脈位置，于頸總動(dòng)脈分叉部、據(jù)分叉處 1 cm、2 cm部位及頸內(nèi)動(dòng)脈距分叉處1cm部位，以動(dòng)脈內(nèi)膜內(nèi)表面至中膜外表面的垂直距離為CIMT，記錄CIMT與粥樣硬化斑塊回聲特點(diǎn)及形態(tài)。指標(biāo)評(píng)定：以CIMT<1.0 mm為正常，CIMT介于1.0-1.5 mm為內(nèi)膜增厚，CIMT>1.5 mm、明顯凸向管腔為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。據(jù)斑塊回聲特點(diǎn)及形態(tài)的不同，將斑塊分為：低回聲者為脂質(zhì)軟斑，中等回聲為富含膠原組織的纖維性扁平斑塊，強(qiáng)回聲伴有聲影者為鈣化性硬斑，回聲強(qiáng)弱不等者為潰瘍性混合型斑塊。其中，硬斑為穩(wěn)定斑塊，軟斑、扁平斑及混合斑屬于易損性斑塊或不穩(wěn)定斑塊。

頸-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度(Carotid-femoral pulse wave velocity,cfPWV)測(cè)量在20～25℃、安靜的房間中進(jìn)行。測(cè)量前受試者不能吸煙、飲酒及飲用或食用含咖啡因的物質(zhì)。受試者仰臥位靜息5～10 min后，保持清醒，無(wú)言語(yǔ)狀態(tài)即可開始。測(cè)量?jī)x器使用法國(guó)Artech-Medical公司生產(chǎn)的康普樂(Complior SP)脈搏波速度測(cè)定儀。測(cè)量者選擇右側(cè)頸動(dòng)脈、股動(dòng)脈搏動(dòng)最明顯處為測(cè)量部位，拉緊皮尺，測(cè)量頸動(dòng)脈至股動(dòng)脈的體表距離，并將數(shù)值輸入計(jì)算機(jī)。測(cè)量盡可能準(zhǔn)確，減少測(cè)量誤差。然后，將壓力傳感器置于2個(gè)動(dòng)脈搏動(dòng)點(diǎn)上，微調(diào)探頭調(diào)節(jié)波形至清晰，儀器自動(dòng)記錄16個(gè)連續(xù)cfPWV測(cè)值，舍棄其中3個(gè)最大值和3個(gè)最小值，留取10個(gè)測(cè)值取平均值即為cfPWV最終結(jié)果。測(cè)量過程參照動(dòng)脈僵硬度臨床應(yīng)用專家意見進(jìn)行[6-7]。

2 結(jié)果

納入研究的男性65例，女性59例，年齡45～80歲，平均(66.73±9.34)歲; 病程6～70h，平均(28±11.32)h; NIHSS評(píng)分為4～25分，平均(13.45 ±8.29)分。χ2檢驗(yàn)顯示不同血瘀型ACI患者的CIMT分布不同，隨血瘀程度逐級(jí)加深，頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層穩(wěn)定斑塊及易損斑塊的頻數(shù)(占比)逐漸增加(表1)；Spearman等級(jí)相關(guān)分析(表2)顯示，血瘀分層與CIMT分類具有中度正相關(guān)關(guān)系(rs=0.408，p<0.01)，提示隨著血瘀程度的逐級(jí)加重，動(dòng)脈內(nèi)-中膜由正常至增厚、形成穩(wěn)定斑塊甚至不穩(wěn)定斑塊亦逐漸增多。

表1 ACI患者血瘀、CIMT的分類分布

表2 CIMT分類與血瘀分層的Spearman等級(jí)相關(guān)分析

表3所示，四組cfPWV均數(shù)總體存在差異(p<0.01)；表4顯示，非血瘀組、輕度血瘀組cfPWV值均數(shù)無(wú)顯著差異(p>0.05)，但兩組與中、重度血瘀組有顯著差異(p<0.01)，中、重度血瘀組cfPWV值亦存在顯著差異(p<0.01)。總體而言，隨著血瘀程度的逐漸加重，cfPWV值逐漸增大。

表3 血瘀分層cfPWV(m/s)情況

表4 血瘀各層cfPWV均數(shù)差異的LSD多重比較

3 討論

中風(fēng)是在正氣本虛的基礎(chǔ)上，由于風(fēng)、火、痰、瘀等致病因素的影響，導(dǎo)致氣血逆亂、腦絡(luò)失和而發(fā)病的。越來(lái)越多的證據(jù)及共識(shí)認(rèn)為，血瘀是中風(fēng)病關(guān)鍵致病因素及核心病機(jī)。中風(fēng)血瘀病機(jī)學(xué)說實(shí)起源于《內(nèi)經(jīng)》?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》篇第六十二曰：“五臟之道，皆出于經(jīng)隧，以行血?dú)?。血?dú)獠缓?，百病乃變化而生，是故守?jīng)隧焉。”指出臟腑功能的正常進(jìn)行，有賴于血脈中血?dú)獾倪\(yùn)行，血?dú)獾漠惓Ｊ菍?dǎo)致疾病發(fā)生的基礎(chǔ)，要重視血脈的作用。同時(shí)提出“血之與氣并走于上，則為大厥”，意為氣虛清陽(yáng)不升、血行不暢，氣血瘀滯，則腦絡(luò)失養(yǎng)，導(dǎo)致神機(jī)失用[8]。另有《素問·生氣通天論篇》言：“陽(yáng)氣者，大怒則形氣絕，而血苑于上，使人薄厥。”《素問·玉機(jī)真藏論》篇第十九曰:“氣虛身中卒至，五臟絕閉，脈道不通?！睆堉倬啊督饏T要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》亦指出，正氣虧虛則脈絡(luò)空虛，風(fēng)邪乘虛入中，致使經(jīng)脈阻滯而發(fā)為中風(fēng)。后世醫(yī)家也多以血瘀闡述中風(fēng)病機(jī)。如巢元方云“風(fēng)濕客于半身……使氣血凝澀，不能潤(rùn)養(yǎng)……則成偏枯”；劉河間曰：“人卒中，則氣血不通而偏枯也”；李東垣言：“中風(fēng)為百病之長(zhǎng)，乃氣血閉而不行”；樓英言：“中風(fēng)皆因脈道不利，氣血閉塞也”。清代王清任及張錫純?cè)谂R證實(shí)踐的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步明確了中風(fēng)病的血瘀病機(jī)理論及治法方藥。王清任認(rèn)為“血管無(wú)氣，必停留為瘀”，中風(fēng)病“半身不遂，虧損元?dú)馐瞧浔驹础?，并依此?chuàng)立了益氣活血法的代表方劑、中風(fēng)病治療效驗(yàn)方“補(bǔ)陽(yáng)還五湯”，以及以此方為代表的活血逐瘀諸方[9]。近代醫(yī)家在前人基礎(chǔ)上，總結(jié)出中風(fēng)乃以氣血、肝腎虧虛為根本，在風(fēng)火痰瘀等致病因素的作用下，導(dǎo)致氣血逆亂、腦絡(luò)失和、神機(jī)失用而發(fā)病[10]。葉用英[11]認(rèn)為，氣虛血瘀是急性腦梗死發(fā)生的根本，氣虛是致病的根源，血瘀是病機(jī)的核心。孫麗紅[12]對(duì)古今大量有關(guān)中風(fēng)文獻(xiàn)資料進(jìn)行整理和分析發(fā)現(xiàn)，1988年之后用于中風(fēng)病治療的方劑共有111首，其中配有活血藥物的方劑數(shù)為102首，占比 91.8%。當(dāng)今臨床上常用的治療中風(fēng)病的中藥成藥及注射劑，絕大多數(shù)為活血化瘀功效或以活血化瘀藥物、作用為主。這些反映了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)中風(fēng)病血瘀病機(jī)的充分認(rèn)識(shí)與重視。

來(lái)自中國(guó)國(guó)家卒中登記(China National Stroke Registry，CNSR)的數(shù)據(jù)顯示，大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中約占所有缺血性卒中的45%[13]。動(dòng)脈粥樣硬化(Ateriosclerosis，AS)是動(dòng)脈內(nèi)膜局部呈斑塊狀增厚，最終導(dǎo)致血管壁彈性減低和管腔狹窄等一系列病變的統(tǒng)稱[14]，如果不及時(shí)防治，可進(jìn)一步導(dǎo)致管腔閉塞，進(jìn)而發(fā)生急性腦血管病、急性冠脈綜合征等危急重癥。早期AS在未形成管腔狹窄之前，病變主要發(fā)生在血管內(nèi)-中膜。頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(CIMT)的改變?cè)缬诎邏K的發(fā)生，是ACI發(fā)病重要危險(xiǎn)因素。頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(CIMT)的改變不僅能反映頸動(dòng)脈局部的AS進(jìn)展情況，也是全身動(dòng)脈重塑和粥樣硬化的早期評(píng)價(jià)指標(biāo)[15]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊(AP)的形成與動(dòng)脈壁內(nèi)膜增厚有密切關(guān)系。超聲檢查簡(jiǎn)便易行，重復(fù)性好，是CIMT及AP形態(tài)的首選檢查手段[16]。針對(duì)血管病變的檢測(cè)方式主要有血管結(jié)構(gòu)、血管內(nèi)皮舒張功能、血管彈性功能等方面。CIMT超聲檢查是一種檢測(cè)動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)的最常用方法，其指標(biāo)異常與全身動(dòng)脈粥樣硬化程度及心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[17]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近 68%的缺血性腦血管病伴有不同程度的頸動(dòng)脈粥樣硬化，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊(Carotid atherosclerotic plaque,CAP)的性質(zhì)更是與腦梗死發(fā)病密切相關(guān)。Salonen[18]研究表明CIMT每增加0.11mm，急性心肌梗死的危險(xiǎn)就增加11%。cfPWV超聲檢查是一種檢測(cè)動(dòng)脈血管彈性功能的方法。動(dòng)脈彈性功能的降低是動(dòng)脈硬化的早期改變之一。cfPWV可反映大動(dòng)脈僵硬度，它與左室肥厚、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭等密切相關(guān)[19]。

動(dòng)脈粥樣硬化同血瘀分別為中風(fēng)病中西醫(yī)核心病理病機(jī)，二者是否具有相關(guān)性？本研究通過觀察腦梗死血瘀患者CIMT與cfPWV情況，探討ACI患者動(dòng)脈粥樣硬化與血瘀的關(guān)系。結(jié)果顯示，血瘀分層與CIMT分類具有中度正相關(guān)關(guān)系(rs=0.387，p<0.01)，提示隨著血瘀程度的逐級(jí)加重，動(dòng)脈內(nèi)-中膜由正常至增厚、形成穩(wěn)定斑塊甚至不穩(wěn)定斑塊亦逐漸增多;隨著血瘀程度的逐漸加重，cfPWV值呈逐漸增大，提示血瘀程度與動(dòng)脈粥樣硬化引起的血管壁彈性減低密切相關(guān)。既往研究如，李林森等[20]探討腦梗死患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與血瘀證的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腦梗死患者中，血瘀證組頸動(dòng)脈斑塊不勻質(zhì)、不規(guī)則率高于非血瘀證組(p<0.05)，總體人群血瘀證與頸動(dòng)脈斑塊呈正相關(guān)(Spearman 相關(guān)系數(shù);0.19，p<0.05)，腦梗死血瘀證與斑塊數(shù)目、性質(zhì)呈正相關(guān)(p<0.05)。王秋風(fēng)等[21]研究顯示，血瘀證在頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)的防治中占著重要的一環(huán)，是CAS三大主證之一。陳可冀院士認(rèn)為AS的中醫(yī)病機(jī)主要是脈道瘀滯，血瘀貫穿AS疾病的始終[22]。

近年來(lái)研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化是一種動(dòng)脈內(nèi)膜慢性炎癥性病變，是一個(gè)由多種炎癥免疫因子啟動(dòng)的炎癥反應(yīng)過程[23]。我們既往研究發(fā)現(xiàn)，血瘀與炎癥在病理、病機(jī)及治療方面存在密切的關(guān)系[24-25]。血瘀者更高的動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)及動(dòng)脈粥樣硬化隨血瘀程度的加深而加重，可能與二者共同的炎癥病理機(jī)制有關(guān)。