艾迪莎治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的有效性及安全性的Meta分析

凌方梅,陸斐楠,王勝難,朱良如

凌方梅,朱良如,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科 湖北省武漢市 430022

陸斐楠,締脈生物醫(yī)藥科技(上海)有限公司 上海市 201210

王勝難,上海市普陀區(qū)疾病預(yù)防控制中心 上海市 200333

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種病因尚未明確的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病,最常發(fā)生于青壯年期[1-3],發(fā)病高峰年齡為20-49歲[4],男性略多于女性[5].UC主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀,病程多在4-6 wk以上,也可伴有腸外的組織器官的異常表現(xiàn)及并發(fā)癥[6].嚴(yán)重影響患者的日常生活與工作,甚至造成一定心理疾患(如:抑郁癥與焦慮癥)[7].同時(shí),UC也是結(jié)直腸癌的癌前病變之一[8].

近些年亞洲UC發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[9].臺(tái)灣2010年UC的患病率與2000年相比增加了5倍多(從2000年患病率為1.436/10萬(wàn)男性和0.891/10萬(wàn)女性增長(zhǎng)到2010年7.610/10萬(wàn)男性和4.77/10萬(wàn)女性)[3].隨著人們生活水平的提高以及環(huán)境因素、飲食結(jié)構(gòu)的改變,近20年來(lái),UC病例數(shù)在內(nèi)地同樣迅猛增加[10],UC的治療需求也日益引起關(guān)注.

UC的治療方案的制定依據(jù)病情輕重和病變部位而異[1,11].輕中度的UC治療以氨基水楊酸制劑為主要藥物,包括柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SASP)與美沙拉嗪,即5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA).“艾迪莎”是愛(ài)的發(fā)制藥公司生產(chǎn)的美沙拉嗪緩釋顆粒的商品名,按照我國(guó)炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)[1-3],用于治療輕中度UC,并積累了一些評(píng)估其有效性及安全性的臨床研究證據(jù),但是這些研究普遍樣本量較小,設(shè)計(jì)尚欠嚴(yán)謹(jǐn),需要有高質(zhì)量的研究進(jìn)行分析.基于高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trials,RCT)的Meta分析是最高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之一[12].雖然2017年崔冠敏等曾發(fā)表過(guò)艾迪莎治療輕中度UC的有效性和安全性的Meta分析[13],但是存在研究文獻(xiàn)質(zhì)量較低和異質(zhì)性分析不詳盡等缺陷.因此,本次Meta分析將用嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)方法,系統(tǒng)性分析評(píng)價(jià)艾迪莎治療中國(guó)成人輕、中度UC的有效性及安全性.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 文獻(xiàn)檢索策略:本次Meta分析基于PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)聲明,檢索的中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(SinoMed)、中國(guó)知網(wǎng)(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng),英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括Medline,Embase和the Cochrane Central Register of Controlled Trials.檢索的中文關(guān)鍵詞為:(艾迪沙OR艾迪莎OR美沙拉嗪緩釋OR美沙拉秦緩釋)AND潰瘍AND(結(jié)腸炎OR結(jié)直腸炎),英文關(guān)鍵詞為Etiasa.在以上6個(gè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)同時(shí)進(jìn)行了主題詞檢索.

1.1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn):文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象:年齡≥18歲的成年人,國(guó)籍為中國(guó),性別和民族不限;(2)研究設(shè)計(jì):公開(kāi)發(fā)表的艾迪莎治療成人診斷為輕中度UC有效性及安全性的RCT.無(wú)論是否采用盲法;(3)診斷標(biāo)準(zhǔn):符合《2007對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)》[2]或者《2012我國(guó)炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》[3]的標(biāo)準(zhǔn);(4)干預(yù)措施:試驗(yàn)組為艾迪莎單藥治療,對(duì)照組為SASP或其他單藥治療;(5)結(jié)局指標(biāo):有效性指標(biāo)含有緩解率/或有效率,且必須包含有艾迪莎單藥治療組(口服)的有效率或緩解率或安全性評(píng)估結(jié)果;(6)納入語(yǔ)種限制:中、英文.

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非原始研究(如述評(píng)、綜述、信等);(2)重復(fù)研究;(3)樣本量≤5的研究;(4)單純住院病人的研究文獻(xiàn).

1.2 方法 兩位經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)篩選人員獨(dú)立進(jìn)行電子數(shù)據(jù)庫(kù)檢索以及資料提取,包括第一作者、出版年份、研究設(shè)計(jì)、樣本量、研究分組、研究對(duì)象基本特征(年齡、性別等)、終點(diǎn)指標(biāo)結(jié)果(優(yōu)先保留經(jīng)過(guò)多變量回歸分析校正后的結(jié)果)等.而后對(duì)全部檢索結(jié)果中的題目和摘要進(jìn)行初篩,以最寬泛的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有可能的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)一步查看全文,最終按照納入標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)進(jìn)入Meta分析.若篩選過(guò)程中兩位篩選人員對(duì)某文獻(xiàn)討論后仍舊無(wú)法確定是否入選,則由第三位篩選員裁定.入選研究存在的偏倚同樣由兩位文獻(xiàn)篩選人員基于Jadad評(píng)分獨(dú)立進(jìn)行評(píng)估.數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估過(guò)程中如存在兩位文獻(xiàn)篩選人員無(wú)法達(dá)成一致之處,則由第三位人員裁定.

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 本研究的統(tǒng)計(jì)分析基于有效性及安全性數(shù)據(jù)集,數(shù)據(jù)集定義如下:(1)有效性數(shù)據(jù)集:包括艾迪莎作為單藥用于對(duì)照組或試驗(yàn)組,且艾迪莎不作為聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)藥物同時(shí)用于對(duì)照組和試驗(yàn)組的研究;(2)安全性數(shù)據(jù)集:包括艾迪莎作為單藥用于對(duì)照組或試驗(yàn)組的研究.

有效性分析終點(diǎn)為總有效率以及緩解率.其定義符合《對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)(2007年 濟(jì)南)》[2]、《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2012年 廣州)》[3]以及《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2018年 北京)》[1].

臨床有效性評(píng)定分為緩解、有效和無(wú)效.通過(guò)以下公式分別計(jì)算艾迪莎組和對(duì)照組的總有效率.總有效率=(緩解人數(shù)+有效人數(shù))/治療組總?cè)藬?shù)×100%;若文獻(xiàn)中臨床評(píng)估總有效率分為治愈、顯效、有效和無(wú)效,則總有效率根據(jù)如下公式計(jì)算:總有效率=(治愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù))/治療組總?cè)藬?shù)×100%;臨床緩解率根據(jù)以下公式計(jì)算:緩解率=[緩解(治愈)人數(shù)]/治療組總?cè)藬?shù)×100%.采用總有效率的風(fēng)險(xiǎn)差(risk difference,RD)即艾迪莎組的總有效率減去對(duì)照藥組的總有效率的差值作為有效性評(píng)價(jià)終點(diǎn)指標(biāo)1,采用緩解率的RD即艾迪莎組的緩解率減去對(duì)照藥組的緩解率的差值作為終點(diǎn)指標(biāo).

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理對(duì)于每個(gè)有效性評(píng)價(jià)指標(biāo),納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量為Q,檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1,另一個(gè)異質(zhì)性評(píng)價(jià)指標(biāo)為I2=max(0,1-df/Q)×100%.對(duì)于每個(gè)有效性評(píng)價(jià)指標(biāo),如果該有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗(yàn)Q的P≥0.10且I2＜50%,則可以假定性推斷:對(duì)該有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)而言,所納入的文獻(xiàn)無(wú)明顯的異質(zhì)性,此時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型.為了保證結(jié)果的穩(wěn)健性和可靠性,剔除兩組有效性差異特別大的文獻(xiàn)后進(jìn)行敏感性分析.本研究的統(tǒng)計(jì)軟件為R和Stata/SE 8.0,終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)以雙側(cè)P＜0.05為統(tǒng)計(jì)顯著性的標(biāo)準(zhǔn).使用漏斗圖以及Egger’s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚,檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.10.

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本次文獻(xiàn)檢索共從6個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)獲得了828篇文獻(xiàn),剔重399篇,剩余429篇按照篩選標(biāo)準(zhǔn)剔除了376篇(具體過(guò)程見(jiàn)圖1).在剩余的53篇文獻(xiàn)中按照有效性、安全性分析的要求再個(gè)別剔除其余的文獻(xiàn).對(duì)于有效性分析,由于需要可計(jì)算的有效性指標(biāo),因此排除有效性終點(diǎn)定義不清、無(wú)可計(jì)算有效率的有效性指標(biāo)的研究.由于如無(wú)對(duì)照組則無(wú)法進(jìn)行相對(duì)的比較,排除了艾迪莎為單藥治療組、對(duì)照組為聯(lián)合治療的RCT.對(duì)于安全性分析,無(wú)安全性匯總數(shù)據(jù)或無(wú)安全性信息的文獻(xiàn)被剔除.最終納入用于有效性分析的文獻(xiàn)9篇,用于安全性分析的文獻(xiàn)24篇.

圖1 Meta分析文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果.

2.2 納入研究的基本特征 有效性分析共納入9項(xiàng)2002-2015年之間的RCT,全部在中國(guó)進(jìn)行(表1).研究持續(xù)時(shí)間為4-8 wk,所有研究的終點(diǎn)指標(biāo)均為總有效率,其中有5項(xiàng)研究可另外通過(guò)計(jì)算得到緩解率.共納入819例UC患者(男/女:462/357),其中艾迪莎組423例(男/女:246/177),對(duì)照組396例(男/女:216/180),艾迪莎組平均年齡為29歲-44.4歲,SASP組平均年齡30.3歲-46.5歲.

表1 有效性分析納入文獻(xiàn)的基本特征

安全性分析共納入在2002-2018年之間的24項(xiàng)RCT研究,全部在中國(guó)進(jìn)行(表2).研究分別持續(xù)了1-8 wk.在24項(xiàng)RCT中:6篇描述了艾迪莎與SASP的不良事件(adverse Event,AE)、1篇僅描述了SASP的AE(未具體描述艾迪莎患者的AE)、17篇描述了可用于艾迪莎AE的信息.因此,將23個(gè)研究的數(shù)據(jù)用于艾迪莎組AE匯總,共納入946例患者.7項(xiàng)研究用于SASP AE匯總,共納入244例患者.大多數(shù)研究(20/24)的患者在基線(xiàn)具有輕度或中度UC,其余研究(4/24)未描述患者疾病的嚴(yán)重度.

表2 安全性分析納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)估 為了評(píng)估偏倚的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)9篇納入有效性分析的研究進(jìn)行了Jadad評(píng)分.Jadad評(píng)分是評(píng)估臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量的獨(dú)立標(biāo)準(zhǔn)[39],評(píng)估條目包括:隨機(jī)方法描述、盲態(tài)描述以及研究數(shù)據(jù)是否完整.

有效性分析納入文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分結(jié)果見(jiàn)表3.5篇文獻(xiàn)為3分,4篇文獻(xiàn)為2分.此Meta分析不考慮盲態(tài)描述的結(jié)果,因此,分?jǐn)?shù)≥2的研究均納入了分析.此外,也對(duì)評(píng)分為2分和3分的研究的有效性分別進(jìn)行了敏感性分析.

表3 有效性分析納入文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分

2.4 艾迪莎有效性的Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率:納入的9篇文獻(xiàn)中,療程分別為8 wk(4/9)、7 wk(1/9)、6 wk(1/9)和4 wk(3/9).艾迪莎組的給藥劑量基本在3 g/d,最大為4 g/d,最小為0.9 g/d;對(duì)照組給藥劑量基本在2 g-4 g/d.僅有1篇文獻(xiàn)提到病例發(fā)病部位(左半結(jié)腸炎53例,全結(jié)腸炎37例),但艾迪莎組與對(duì)照組病情無(wú)顯著性差異.各研究之間異質(zhì)性顯著(I2=57.2%,P=0.017),因而通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析.結(jié)果顯示艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.18,95%CI:0.10-0.25,P＜0.0001)(圖2).

圖2 通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析的總有效率.

2.4.2 總緩解率:納入的9篇有效性分析的文獻(xiàn)中,有5篇文獻(xiàn)提供了緩解或治愈人數(shù).這5篇研究之間異質(zhì)性不顯著(I2=0.0%,P=0.515),因而通過(guò)固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析.結(jié)果顯示,艾迪莎組的緩解率明顯優(yōu)于對(duì)照組,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.20,95%CI:0.12-0.27,P＜0.0001)(圖3).

圖3 通過(guò)固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析的緩解率.

2.4.3 敏感性分析:用敏感性分析評(píng)估在不同亞組中有效性受到的影響.敏感性分析剔除了艾迪莎與對(duì)照組有效性差異最大(有利于艾迪莎組)的文獻(xiàn)(關(guān)麗等,2005),得出更為保守的有效性終點(diǎn)估計(jì).美沙拉嗪被指南推薦用于輕中度UC患者[1-3],因此只對(duì)輕中度UC患者的研究進(jìn)行敏感性分析.此外,基于以上使用Jadad評(píng)分對(duì)RCT的評(píng)價(jià)進(jìn)行敏感性分析,以確定研究的質(zhì)量是否影響艾迪莎的有效性判斷.

為了達(dá)到一個(gè)更保守的分析結(jié)果,剔除總有效率差值最大的關(guān)麗等的文獻(xiàn)后,剩余8篇文獻(xiàn)之間異質(zhì)性不顯著(I2=22.4%,P=0.251),因而通過(guò)固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析.結(jié)果顯示,艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.13,95%CI:0.08-0.18,P＜0.0001)(圖4).

圖4 通過(guò)固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析的總有效率.

納入有效性分析的9篇文獻(xiàn)中,6篇文獻(xiàn)的患者在基線(xiàn)時(shí)UC的嚴(yán)重程度為輕中度,2篇文獻(xiàn)為輕中重度,還有1篇未描述基線(xiàn)嚴(yán)重程度.對(duì)前6篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析.納入的6篇文獻(xiàn)之間異質(zhì)性顯著(I2=65.5%,P=0.013),因而通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析.結(jié)果顯示,艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.17,95%CI:0.06-0.27,P＜0.0001)(圖5).

圖5 輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者的敏感性分析.

納入的文獻(xiàn)中,關(guān)麗等的文獻(xiàn)總有效率差值大于其余文獻(xiàn),因而進(jìn)一步剔除得到更保守的總有效率差值估計(jì).剩余的5篇文獻(xiàn)之間異質(zhì)性不顯著(I2=0.0%,P=0.564),因而通過(guò)固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析.結(jié)果顯示,艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.10,95%CI:0.04-0.15,P=0.0008)(圖6).

圖6 剔除總有效率差值最大文獻(xiàn)后的輕中度UC患者的敏感性分析.

將文獻(xiàn)按照J(rèn)adad評(píng)分的不同,在各分?jǐn)?shù)級(jí)別分別對(duì)各有效性評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析.9篇文獻(xiàn)中,5篇文獻(xiàn)評(píng)為3分,4篇為2分.Jadad評(píng)分為3分的5篇文獻(xiàn)中,各研究之間異質(zhì)性顯著(I2=73.8%,P=0.004),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.18,95%CI:0.07-0.28,P=0.001)(圖7).

圖7 Jadad評(píng)分為3分的文獻(xiàn)的敏感性分析.

Jadad評(píng)分為2分的4篇文獻(xiàn)中,各研究之間異質(zhì)性不顯著(I2=0.0%,P=0.509),采用固定效應(yīng)模型,艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.19,95%CI:0.10-0.28,P＜0.0001)(圖8).

圖8 Jadad評(píng)分為2分的文獻(xiàn)的敏感性分析.

因Jadad評(píng)分3分的文獻(xiàn)有一篇導(dǎo)致了各研究之間異質(zhì)性顯著,因此剔除總有效率差值最大的關(guān)麗等的文獻(xiàn)后再進(jìn)行敏感性分析.Jadad評(píng)分3分與2分的各研究之間異質(zhì)性均不顯著(Jadad評(píng)分=2分:I2=0.0%,P=0.509;Jadad評(píng)分=3分:I2=33.5%,P=0.211),因而通過(guò)固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析.結(jié)果顯示,Jadad評(píng)分3分與2分的研究中,艾迪莎組的總有效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Jadad=2分:RD=0.19,95%CI:0.10-0.28,P＜0.0001;Jadad=3分:RD=0.11,95%CI:0.06-0.16,P＜0.0001)(圖9).

圖9 剔除總有效率差值最大文獻(xiàn),再進(jìn)行Jadad評(píng)分3分與2分的文獻(xiàn)的敏感性分析.

綜上所述,艾迪莎的總有效率與緩解率高于其對(duì)照組.同時(shí)在針對(duì)病情為輕中度的UC患者中,以Jadad評(píng)分不同的文獻(xiàn)的敏感性分析中,均顯示艾迪莎組的總有效率高于對(duì)照組.

2.5 艾迪莎與對(duì)照組的安全性匯總結(jié)果 不良事件(AE)匯總?cè)缦?表4).在納入的23篇文獻(xiàn)中,總共有946名患者接受了艾迪莎治療.其中艾迪莎組發(fā)生率>1%的AE有惡心、未具體分類(lèi)的胃腸道反應(yīng)、腹脹和皮疹.

表4 艾迪莎及對(duì)照組的不良事件匯總

文獻(xiàn)中肝功能異常出現(xiàn)在3篇艾迪莎與美沙拉嗪栓劑或者與中藥灌腸聯(lián)合治療的文獻(xiàn)中(林冠凱等、趙敏等和鐘楠等的文獻(xiàn)).在文獻(xiàn)中艾迪莎組肝功能異常的發(fā)生率為0.9%,僅有一篇(林冠凱等的文獻(xiàn))報(bào)道在艾迪莎組出現(xiàn)1例肝功能異常的AE,經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常,其他肝功能異常AE未提供詳細(xì)信息.

6項(xiàng)艾迪莎與SASP的RCT中,艾迪莎組發(fā)生率>1%的AE有惡心、皮疹和未具體分類(lèi)的胃腸道反應(yīng)(表5).這3種AE在艾迪莎組的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組,分別為0.43%、0.87%和2.6%,而對(duì)照組的發(fā)生率分別為3.88%、3.88%和8.74%.

表5 艾迪莎組發(fā)生率>1%的不良事件與SASP的RCT中的不良事件匯總

綜上所述,納入安全性分析的研究中,艾迪莎常見(jiàn)的AE主要在胃腸道,如惡心、胃腸道反應(yīng)和腹脹等,其他觀察到的AE還涉及肝功能異常.發(fā)生率>1%的AE為惡心、未具體分類(lèi)的胃腸道反應(yīng)、腹脹和皮疹.艾迪莎與SASP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的AE,艾迪莎組惡心、未具體分類(lèi)的胃腸道反應(yīng)、皮疹的發(fā)生率均低于對(duì)照組.

2.6 發(fā)表偏倚分析

2.6.1 總有效率:對(duì)納入有效性分析的9篇文獻(xiàn)進(jìn)行了發(fā)表偏倚分析.根據(jù)Egger’s檢驗(yàn)(t=1.88,P=0.024)和漏斗圖,顯示有一定的發(fā)表偏倚(圖10).

圖10 總有效率差值文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析.

因9篇文獻(xiàn)里關(guān)麗等的文獻(xiàn)的有效率差值較大,因此剔除了此文獻(xiàn)做了敏感性分析,對(duì)應(yīng)此敏感性分析,剔除關(guān)麗等的文獻(xiàn)后,對(duì)8篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析.根據(jù)Egger’s檢驗(yàn)(t=2.90,P=0.027)和漏斗圖,顯示有一定的發(fā)表偏倚(圖11).

圖11 剔除總有效率差值最大文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析.

2.6.2 緩解率為評(píng)估終點(diǎn):納入有效性分析的9篇文獻(xiàn)中,5篇文獻(xiàn)進(jìn)行了緩解率分析,對(duì)應(yīng)此分析納入的5篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析.根據(jù)Egger’s 檢驗(yàn)(t=-1.299,P=0.285)和漏斗圖,沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚(圖12).

圖12 緩解率文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析.

綜上所述,Egger’s檢驗(yàn)顯示,9篇用于有效性分析的研究中,存在發(fā)表偏倚而且是顯著的.即使把有效率差值最大的文獻(xiàn)剔除后,發(fā)表偏倚仍然是顯著的.在用于緩解率分析的5篇研究中,發(fā)表偏倚是不顯著的.

3 討論

IBD是一類(lèi)多種病因引起的、異常免疫介導(dǎo)的腸道慢性及復(fù)發(fā)性炎癥,UC和CD是其主要疾病類(lèi)型.SASP與美沙拉嗪均為一線(xiàn)治療藥物,通過(guò)在結(jié)腸釋放美沙拉嗪發(fā)揮抗炎功效.但SASP不良事件(adverse event,AE)遠(yuǎn)較其他美沙拉嗪制劑多見(jiàn)[1],其不良反應(yīng)多由磺胺吡啶引發(fā).愛(ài)的發(fā)制藥公司開(kāi)發(fā)的艾迪莎是在中國(guó)唯一批準(zhǔn)上市的美沙拉嗪緩釋顆粒,由于不含磺胺成分,故其不良反應(yīng)較SASP少,且在臨床被推薦用于SASP不能耐受的患者.

本Meta研究評(píng)價(jià)了艾迪莎治療中國(guó)輕中度UC患者的有效性和安全性.基于UC的RCT文獻(xiàn)檢索策略和檢索詞初篩獲取429篇文獻(xiàn),經(jīng)過(guò)篩選最終9篇文獻(xiàn)納入有效性評(píng)價(jià),24篇納入安全性評(píng)價(jià).有效性分析研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)為總有效率,次要終點(diǎn)指標(biāo)為緩解率.

有效性分析結(jié)果顯示,艾迪莎組的總有效率和緩解率明顯優(yōu)于對(duì)照組(SASP).納入的9篇文獻(xiàn)中,艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組柳氮磺吡啶組,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.18,95%CI:0.10-0.25,P＜0.0001).敏感性分析中剔除有效率RD最大的文獻(xiàn)后,依舊顯示艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(SASP),其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.13,95%CI:0.08-0.18,P＜0.0001).艾迪莎組的總體緩解率亦明顯優(yōu)于對(duì)照組,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.20,95%CI:0.12-0.27,P＜0.0001).

納入有效性分析集的9篇文獻(xiàn)中,有3篇文獻(xiàn)雖在總體有效率對(duì)比上未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但艾迪莎組的緩解率顯著優(yōu)于對(duì)照組,顯示出一定的有效性趨勢(shì).分析可能的原因是(1)兩組間有效率差值較小(分別為0.07、0.1及0.09);(2)入選患者相對(duì)病情較輕,本研究中在剔除重度UC人群進(jìn)行進(jìn)一步分析,顯示對(duì)于只包含輕中度UC患者的6篇文獻(xiàn),艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.17,95%CI:0.06-0.27,P＜0.0001)且差異小于未剔除時(shí),說(shuō)明基礎(chǔ)病情較輕會(huì)減小有效率差異;(3)有效性的評(píng)價(jià)相對(duì)主觀,而緩解率相對(duì)客觀.除此以外,樣本量相對(duì)較小,會(huì)導(dǎo)致均數(shù)點(diǎn)估計(jì)變異增大、試驗(yàn)的總體把握度降低.

納入的9篇有效性分析文獻(xiàn)中,顯示總有效率差異有一定的發(fā)表偏倚,剔除有效率RD最大的文獻(xiàn)后依然顯示有發(fā)表偏倚.但以緩解率差異為有效性分析終點(diǎn)的5篇文獻(xiàn)中,發(fā)表偏倚不顯著.總有效率發(fā)表偏倚較緩解率發(fā)表偏倚顯著,考慮原因?yàn)榭傆行实慕Y(jié)果,無(wú)論是從觀察到的臨床表現(xiàn)變化還是腸鏡結(jié)果的判評(píng),均存在不同人為主觀判斷不一致的可能性,即總有效率的可重復(fù)性沒(méi)有緩解率的可重復(fù)性好.因此,以緩解率為終點(diǎn)的有效性分析排除了偏倚因素的影響,保證了分析結(jié)果的可靠性.

為了更全面描述艾迪莎的安全性特征,除了納入艾迪莎與SASP對(duì)照的 RCT以外,還納入了單一評(píng)價(jià)艾迪莎或SASP安全性的RCT.艾迪莎安全性可評(píng)價(jià)患者中發(fā)生率>1%的AE有惡心(2.4%,發(fā)生率最高)、未具體分類(lèi)的胃腸道反應(yīng)、腹脹和皮疹.6項(xiàng)艾迪莎與SASP對(duì)照的RCT中,在艾迪莎組發(fā)生率>1%的AE,即惡心、皮疹和未具體分類(lèi)的胃腸道反應(yīng),在艾迪莎組的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組,顯示艾迪莎安全性?xún)?yōu)于SASP.從藥物機(jī)理和代謝來(lái)看,SASP的不良反應(yīng)多由血清磺胺吡啶引發(fā),發(fā)生率較高的不良反應(yīng)包括過(guò)敏或消化道反應(yīng).艾迪莎由于不含磺胺成分,為緩釋顆粒劑型[40],其大小為普通顆粒的1/2甚至1/3,可更廣泛地分布于腸管,同時(shí)可以在腸道中緩慢釋放,持續(xù)達(dá)到有效作用濃度,延長(zhǎng)作用時(shí)間,避免局部過(guò)高的濃度,降低藥物在上消化道的吸收,故其不良反應(yīng)較SASP少,與此Meta分析結(jié)論一致.入選研究的艾迪莎劑量在0.9-4 g/d,大多為3-4 g/d,基本在中國(guó)說(shuō)明書(shū)推薦的UC急性期(4 g/d)和緩解期(1.5 g/d)的劑量范圍內(nèi),目前艾迪莎的臨床使用劑量多見(jiàn)為固定劑量,并沒(méi)有嚴(yán)格根據(jù)評(píng)分區(qū)分急性期和緩解期的不同劑量.尚需大樣本的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究來(lái)證明艾迪莎長(zhǎng)期維持治療的有效性和安全性.

本研究相對(duì)于既往發(fā)表文獻(xiàn),有明顯改進(jìn).崔冠敏等[13]在2017年發(fā)表的分析結(jié)果顯示艾迪莎口服治療UC的有效性及安全性好,然而崔冠敏等的研究跟本研究文獻(xiàn)篩選是不同的,納入的研究跟艾迪莎的適應(yīng)癥不完全一致.本研究納入有效性分析集的文獻(xiàn)質(zhì)量良好(Jadad評(píng)分2-3分,不含盲態(tài)),基于各層面敏感性分析,此次Meta分析結(jié)果為穩(wěn)定可靠的.與崔冠敏等比較,此次Meta分析的優(yōu)勢(shì)在于:(1)崔冠敏等的Meta分析文獻(xiàn)入選存在評(píng)價(jià)終點(diǎn)不一致以及評(píng)價(jià)終點(diǎn)與結(jié)論不一致的問(wèn)題;納入的文獻(xiàn)有的未提及是“隨機(jī)研究”;本次Meta分析經(jīng)過(guò)嚴(yán)格設(shè)計(jì)避免了此類(lèi)問(wèn)題出現(xiàn);(2)此次Meta文獻(xiàn)篩選有清晰的流程圖總結(jié);(3)評(píng)估終點(diǎn)定義明確.同時(shí)加入了緩解率作為終點(diǎn)進(jìn)行分析,顯示的結(jié)果更穩(wěn)定可靠;(4)本Meta分析應(yīng)用了敏感性分析,得到的艾迪莎總有效率優(yōu)于對(duì)照組的結(jié)論更可靠;(5)崔冠敏等的Meta分析中不良反應(yīng)總結(jié)并沒(méi)有區(qū)分AE和不良反應(yīng)的概念,且沒(méi)有按AE的匯總表.此次Meta分析旨在報(bào)告文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的AE,納入了單組臨床試驗(yàn)使用艾迪莎的文獻(xiàn),AE匯總更全面.

但本Meta分析還具有一定的局限性,主要有2個(gè)方面:(1)對(duì)于安全性結(jié)果(如:肝功能異常),文獻(xiàn)中無(wú)基線(xiàn)相關(guān)的基礎(chǔ)性疾病病史描述、無(wú)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查原始數(shù)據(jù)和相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo),并且缺少停藥后肝功能轉(zhuǎn)歸的具體信息而且無(wú)隨訪(fǎng)信息等.因此,很難評(píng)估肝功能異常的AE與艾迪莎的因果關(guān)系;(2)由于在期刊中發(fā)表的艾迪莎相關(guān)的文獻(xiàn)符合RCT且質(zhì)量較好的文獻(xiàn)十分有限,故未能全面分析艾迪莎對(duì)比其他藥物治療輕中度UC的有效性及安全性.

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示,艾迪莎能有效治療中國(guó)成人輕中度UC,且優(yōu)于SASP.本研究應(yīng)用Meta分析,遵循嚴(yán)格的研究設(shè)計(jì)方法,入選了RCT且數(shù)據(jù)可靠的文獻(xiàn),進(jìn)行規(guī)范化評(píng)估,研究結(jié)果為穩(wěn)定可靠的.為國(guó)內(nèi)IBD指南和共識(shí)對(duì)輕中度患者的治療推薦進(jìn)一步提供了系統(tǒng)評(píng)價(jià)依據(jù),也為艾迪莎的臨床應(yīng)用提供了可靠的有效性和安全性的證據(jù).

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

潰瘍性結(jié)腸炎是一種病因尚未明確的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病,嚴(yán)重影響患者生活與工作,隨著在我國(guó)發(fā)病率的提升,治療需求日益引起關(guān)注.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

艾迪莎治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的有效性及安全性需要高質(zhì)量的科學(xué)證據(jù)進(jìn)行評(píng)估,既往的Meta分析存在一定缺陷,需采用更加嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行分析.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

系統(tǒng)性地分析評(píng)價(jià)艾迪莎(美沙拉嗪緩釋顆粒)治療中國(guó)成人輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的有效性及安全性.

實(shí)驗(yàn)方法

在國(guó)內(nèi)外常用數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索文獻(xiàn),依據(jù)擬定文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,最終對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),采用R和Stata/SE 8.0軟件進(jìn)行Meta分析.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

有效性分析結(jié)果顯示,艾迪莎組的總有效率和緩解率均明顯優(yōu)于對(duì)照組,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.惡心、皮疹和未具體分類(lèi)的胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)在艾迪莎組的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組,顯示艾迪莎安全性更好.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

艾迪莎能有效治療中國(guó)成人輕中度潰瘍性結(jié)腸炎,有效性與安全性均優(yōu)于柳氮磺吡啶.

展望前景

現(xiàn)有文獻(xiàn)中缺乏基礎(chǔ)性疾病病史描述、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查原始數(shù)據(jù)和相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo),并且缺少停藥后肝功能轉(zhuǎn)歸的具體信息,很難評(píng)估肝功能異常的不良反應(yīng)與艾迪莎的因果關(guān)系.尚需大樣本的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究來(lái)證明艾迪莎長(zhǎng)期維持治療的有效性和安全性.

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