葛蘭素史克首創(chuàng)附著抑制劑Rukobia在歐盟即將獲批，全新抗HIV機(jī)制

ViiVHealthcare是一家由葛蘭素史克（GSK）控股、輝瑞（Pfizer）和鹽野義（Shionogi）持股的HIV/AIDS藥物研發(fā)公司。近日，該公司宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）已發(fā)布一份積極的審查意見，建議批準(zhǔn)Rukobia（fostemsavir）600毫克緩釋片，聯(lián)合其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ARV）藥物，用于治療無法構(gòu)建抑制性抗病毒方案的多重耐藥HIV-1成人感染者。

Rukobia是一種治療HIV-1感染的新型附著抑制劑。今年6月，Rukobia獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為：聯(lián)合其他ARV藥物，用于治療曾嘗試過多種HIV療法（heavilytreatment-experienced，HTE）、并且由于耐藥/不耐受或安全性的考慮而對(duì)其當(dāng)前ARV方案治療失敗的多重耐藥HIV-1成人感染者。在關(guān)鍵III期BRIGHT研究中，大多數(shù)（60%）HTE多重耐藥HIV-1成人感染者接受Rukobia和優(yōu)化的背景治療后，實(shí)現(xiàn)并維持病毒抑制直至96周，且CD4+T細(xì)胞技術(shù)有臨床意義的改善。

過去幾十年來的重大進(jìn)展極大地改善了HIV的治療，對(duì)許多患者來說，HIV被認(rèn)為是一種可控的終生疾病。然而，由于耐藥、耐受性或安全性的考慮，HTE成人患者（約占HIV感染者的6%）幾乎沒有或沒有選擇余地，有AIDS病情進(jìn)展和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，迫切需要額外的治療方案。

Rukobia的批準(zhǔn)上市，將為那些由于各種原因而無法用現(xiàn)有藥物抑制和維持病毒抑制的HTE多重耐藥HIV-1成人感染者，提供一個(gè)重要的治療選擇。此前，美國(guó)FDA已授予Rukobia快速通道資格、優(yōu)先審查資格、突破性藥物資格。歐盟EMA已授予Rukobia加速評(píng)估資格。

Rukobia的活性藥物成分為fostemsavir，這是一種首創(chuàng)的（first-in-class）HIV-1附著抑制劑。fostemsavir是temsavir的一種前藥，通過口服后，fostemsavir可轉(zhuǎn)變?yōu)閠emsavir，然后被吸收并通過直接附著在病毒表面糖蛋白120（gp120）亞基發(fā)揮抗病毒作用。通過與病毒上的這個(gè)位置結(jié)合，temsavir可阻止HIV病毒附著到宿主免疫系統(tǒng)CD4+T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞上，并防止HIV病毒感染這些細(xì)胞并增殖。由于Rukobia是第一個(gè)針對(duì)病毒周期中第一步（附著）的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，因此對(duì)其他種類的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物沒有顯示出耐藥性，這可能幫助對(duì)大多數(shù)其他藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV感染者。

在過去30年里，HIV治療方面取得了令人難以置信的進(jìn)步?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物能夠有效抑制HIV，這有助于減少疾病進(jìn)展、HIV傳播和與艾滋病有關(guān)的死亡，但由于HIV具有不斷變化的能力，一些患者可能對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致其治療方案失敗。在耐受性、安全性和藥物相互作用方面的挑戰(zhàn)，可能會(huì)進(jìn)一步減少在設(shè)計(jì)有效治療方案時(shí)可接受的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的數(shù)量。對(duì)于既往接受過多種方案并且無法成功抑制HIV的多重耐藥患者群體而言，仍然存在著顯著未得到滿足的醫(yī)療需求。來自Rukobia臨床開發(fā)項(xiàng)目的療效和安全性研究結(jié)果表明，該藥對(duì)于需要新治療方案的多重耐藥HIV感染者具有獨(dú)特的潛力。Rukobia的批準(zhǔn)上市，將提供一種全新的方法，來幫助這類患者實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒的抑制。

CHMP的積極審查意見，基于在HTE多重耐藥HIV患者中開展的關(guān)鍵III期BRIGHT研究（NCT02362503）的數(shù)據(jù)。該研究的96周結(jié)果于2019年7月在墨西哥城舉辦的2019國(guó)際艾滋病學(xué)會(huì)艾滋病科學(xué)會(huì)議（IAS2019）上公布。

BRIGHT是一項(xiàng)2個(gè)隊(duì)列（隨機(jī)和非隨機(jī)）研究，評(píng)估了HIV-1附著抑制劑fostemsavir在既往已過度治療（HTE）的HIV-1成人感染者中的安全性和有效性。研究共入組了371例患者，這些患者盡管服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ARV）藥物但血液中的病毒（HIV-RNA）水平仍然很高。大多數(shù)患者接受HIV治療超過15年（71%）、在進(jìn)入試驗(yàn)前曾接受過5種或更多種不同的HIV治療方案（85%）和/或有艾滋病史（86%）。

所有患者均記錄有對(duì)目前可用的6類ARV藥物中的4類具有耐藥性、不可耐受性和/或禁忌癥。在隨機(jī)隊(duì)列（n=272）中，患者在基線時(shí)必須對(duì)1類但不超過2類ARV藥物保持完全活性，并且不能從其剩余的藥物中形成可行的ARV方案。這些患者以3：1的比例進(jìn)行隨機(jī)分配，在其當(dāng)前失敗的治療方案中盲法加入fostemsavir或安慰劑（n=272），進(jìn)行持續(xù)8天的功能性單藥治療。針對(duì)已批準(zhǔn)ARV無任何剩余完全活性的患者（n=99）被分配進(jìn)入非隨機(jī)隊(duì)列，并在第1天接受開放標(biāo)簽fostemsavir及優(yōu)化的背景治療（OBT）。研究的主要終點(diǎn)是隨機(jī)隊(duì)列l(wèi)og10HIV-1RNA在第1天與第8天之間的平均變化。在8天雙盲期之后，隨機(jī)隊(duì)列所有患者接受開放標(biāo)簽fostemsavir和優(yōu)化的背景治療。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)包括第24、48、96周反應(yīng)的持久性，以及CD4+細(xì)胞技術(shù)從基線的安全變化和病毒耐藥性的出現(xiàn)。

結(jié)果顯示，根據(jù)隨機(jī)隊(duì)列中從第1天到第8天HIV-1RNA經(jīng)調(diào)整后的平均下降，主要終點(diǎn)分析顯示fostemsavir優(yōu)于安慰劑（分別下降0.79和0.17log10c/毫升;p<0.0001，意向性治療-暴露[ITT-E]人群）。在隨機(jī)隊(duì)列中，在這種難以治療的多藥耐藥HIV-1患者群體中，病毒學(xué)抑制和免疫應(yīng)答率從24周至96周繼續(xù)增加。

具體數(shù)據(jù)：隨機(jī)隊(duì)列中接受fostem-savir與優(yōu)化背景療法（OBT）治療的患者中，治療第24、48周、96周實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制（HIV-1RNA<40拷貝/毫升[c/毫升]）的患者比例分別為53%、54%、60%（n=163/272）。隨時(shí)間推移，患者表現(xiàn)出持續(xù)的免疫改善，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)的平均變化持續(xù)增加（第24周、48周、96周分別增加90個(gè)、139個(gè)、205個(gè)細(xì)胞/微升）。

研究中，最常見的不良反應(yīng)（≥5%，所有級(jí)別）是惡心和腹瀉。至第96周，因不良事件而停止fostemsavir治療的患者比例為7%（隨機(jī)：5%，非隨機(jī)：2%）。（來源：中國(guó)紅絲帶網(wǎng)）