A TP敏感性鉀通道的研究進(jìn)展

邵麗靜，趙偉 綜述，陳淵 審校

浙江農(nóng)林大學(xué)林業(yè)與生物技術(shù)中藥學(xué)科，浙江 杭州 311300

1983年，NOMA［1］利用膜片鉗技術(shù)，首先發(fā)現(xiàn)了ATP敏感性鉀通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP），這類通道會隨著細(xì)胞內(nèi)ATP濃度的升高而活性降低。隨后人們在胰島β細(xì)胞、血管平滑肌、線粒體內(nèi)膜等組織中也發(fā)現(xiàn)該通道。根據(jù)細(xì)胞不同部位的分布，KATP通道可分為位于細(xì)胞膜上的KATP通道和位于線粒體膜上的KATP通道。KATP通道分布于人體多個(gè)器官，其結(jié)構(gòu)等變化影響著人體的生理功能。研究發(fā)現(xiàn)，KATP通道在改善心臟缺血預(yù)適應(yīng)，調(diào)節(jié)微血管舒縮狀態(tài)、控制胰島素分泌等多種生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用。本文現(xiàn)對KATP的調(diào)控方式、分子結(jié)構(gòu)及生理功能等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 K ATP通道調(diào)控

KATP通道是內(nèi)向整流鉀離子通道分類中的一種。首先，KATP通道是弱的內(nèi)向整流鉀離子選擇性通道（weak rectification），通道活動(dòng)的顯著特征是呈簇狀開放，其主要調(diào)控特征為胞質(zhì)ATP快速可逆關(guān)閉，以及核苷酸三磷酸酯和二磷酸酯激活；其次，通道可被甲苯磺丁脲（tolbutamide）等磺脲類化合物所抑制，也可被KATP激動(dòng)劑（KATPchannel openers），如二氮嗪（diazoxide）等激活。

KATP通道的標(biāo)志是被ATP強(qiáng)烈抑制，因此ATP和ADP為通道的主要門控分子。胞內(nèi)ATP對KATP通道具有雙向調(diào)節(jié)的作用，即當(dāng)細(xì)胞內(nèi)ATP濃度增高時(shí)，KATP通道活性被抑制，當(dāng)ATP濃度降低時(shí)，KATP通道又被激活。而在通道關(guān)閉狀態(tài)下，ATP在Mg2+的協(xié)助下，可使通道恢復(fù)開放。在沒有Mg2+的情況下，核苷酸與Kir6亞基直接作用來抑制KATP通道活性［2］。在Mg2+存在下，通過與SUR亞基的相互作用［3］，ATP和ADP均會刺激通道活性［4］。另外，膜磷脂，特別是磷脂酰肌醇二磷酸［phosphatidylinositol（4，5）bisphosphate，PIP2］通過結(jié)合Kir6.2亞基，調(diào)節(jié)KATP活性［5］，而PI-PLC（磷脂酶C）通過水解PIP2降低KATP通道活性。

ATP的結(jié)合位點(diǎn)至今仍有爭議。早在1995年，AGUILAR等［6］認(rèn)為，含有2個(gè)核苷酸結(jié)合域（nucleotide binding domain，NBD）的SUR是ATP結(jié)合的主要抑制位點(diǎn)。然而在1997年，TUCKER等［7］發(fā)現(xiàn)，Kir6.2截?cái)?6個(gè)C-末端殘基（保留信號），仍可在細(xì)胞質(zhì)膜中形成功能四聚體通道，即使在無SUR的情況下鉀離子也可以通過細(xì)胞膜，并且與野生型通道一樣，ATP同樣可以強(qiáng)烈地抑制該通道，表明ATP抑制是由與Kir6.2結(jié)合引起的。由于Kir6.2中的ATP結(jié)合位點(diǎn)與經(jīng)典的核苷酸結(jié)合位點(diǎn)（如SUR的NBD）不同，ATP不能被Kir6.2水解，表明通道門控與ATP水解無關(guān)。ARAKEL等［8］研究證明，SUR1是ADP傳感器，由于共有位點(diǎn)對ADP的親和力可能較ATP高，因此，即使在生理ATP濃度設(shè)定下，該通道也可能潛在地感知ADP水平的微小變化。雖然ATP抑制是Kir6.2固有的，但SUR1對ATP抑制作用產(chǎn)生兩種相反的調(diào)節(jié)：SUR1的存在增強(qiáng)了ATP抑制的效力；SUR1的存在可使MgADP解脫ATP抑制。

此外，長鏈?；o酶A分子（LC-CoA），脂肪酸β氧化的中間產(chǎn)物，也被證明以與膜磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）類似的方式調(diào)節(jié)通道活性。介導(dǎo)PIP2活化的Kir6.2上的相同殘基也有助于LC-CoA的刺激作用，提示Kir6.2是LC-CoA作用的主要位點(diǎn)。激動(dòng)劑依賴性蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）磷酸化可控制平滑肌和胰腺KATP通道的開放：Kir6.2亞單位有2個(gè)一致的PKA磷酸化位點(diǎn)，當(dāng)磷酸化發(fā)生，增加了通道開放概率時(shí)，在人類SUR1中，一個(gè)獨(dú)特的組成型磷酸化PKA位點(diǎn)，可用于增加通道的表達(dá)并降低通道開放概率。蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）對自然心室KATP通道具有混合作用，通過磷酸化Kir6.2亞單位中高度保守的T180殘基［8］，在低ATP濃度下具有抑制作用，但在高ATP濃度下可激活KATP通道。Kir6.1／SUR2B通道也同樣由于Kir6.1殘基的磷酸化而被急性PKC抑制，但SHI等［9］的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Kir6.2／SUR2B通道活性不受PKC影響，因此PKC的具體作用尚需進(jìn)一步研究，但可以肯定的是，PKA包括環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和Epac2等，幾乎普遍被接受是GLP-1（glucagon-like peptide-1）刺激的胰島素分泌的主要機(jī)制［10］。

PIP2、ATP和ADP是細(xì)胞內(nèi)3種天然活性分子，互相作用調(diào)節(jié)KATP通道的活性，PIP2是活性所必需的，ATP抑制活性，ADP增強(qiáng)活性。AZIZ等［11］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ATP似乎負(fù)向調(diào)節(jié)PIP2，并且ADP可克服ATP抑制，同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)了ATP結(jié)合位點(diǎn)和PIP2結(jié)合位點(diǎn)與SUR（是ADP結(jié)合位點(diǎn)）的結(jié)構(gòu)互聯(lián)性，這似乎與它們的功能依賴性相關(guān)。

2 K ATP特征及分子結(jié)構(gòu)

內(nèi)向整流鉀通道是一大類非電壓門控K+通道。具有兩個(gè)基本功能：穩(wěn)定的靜息電位并促進(jìn)鉀的膜轉(zhuǎn)運(yùn)。所有Kir通道均是由4個(gè)相同或相似的亞基組成的四聚體，形成同源或異聚體通道。天然的Kir1.X、Kir2.X和Kir6.X可能以同種四聚體的形式存在于體內(nèi)，而Kir3.X通道主要產(chǎn)生異四聚體，由大腦中的Kir3.2和Kir3.4亞基以及心臟中的Kir3.1和Kir3.4亞基形成。

自從1993年KUBO等［12］通過表達(dá)克隆分離出第1個(gè)Kir通道基因以來，目前發(fā)現(xiàn)至少有17個(gè)真核Kir通道基因分布在7個(gè)亞科（Kir1～7）和多個(gè)原核亞型（Kirbac1.1～9）中；而Kir通道按功能通常可分為4類：經(jīng)典Kir通道（Kir2.X）、G蛋白門控Kir通道（Kir3.X）、ATP敏感鉀離子通道（Kir6.X）和K+傳輸通道（Kir1.X、Kir4.X、Kir5.X和Kir7.X）。Kir通道系統(tǒng)發(fā)生樹見圖1［13］。Kir通道分布廣泛，已經(jīng)在許多細(xì)胞類型中被發(fā)現(xiàn)，并且具有變化的整流特性。由于這些通道的整流特性，在膜電位正電位約-40 mV時(shí)，僅使得極少量的電流流過細(xì)胞膜；而小于-40 mV時(shí)，使細(xì)胞處于高電導(dǎo)狀態(tài)，允許細(xì)胞膜電位在靜息電位附近保持穩(wěn)定。這一特性可以使細(xì)胞在正電壓下大大降低電導(dǎo)，避免動(dòng)作電位的短路。

圖1 Kir通道的系統(tǒng)發(fā)生樹及分類Fig.1 Phylogenetic tree and classification of Kir channel

1998年，DOYLE等［14］研究發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌KCSA通道的結(jié)晶，揭示了離子通道家族成員（包括Kir通道）共有的基本架構(gòu)支架。KCSA是由2個(gè)跨膜螺旋，經(jīng)細(xì)胞外環(huán)橋接，形成狹窄的孔并具有離子選擇性。KCSA雖然是僅有2個(gè)α螺旋的細(xì)菌鉀離子通道，但也正是這個(gè)晶體結(jié)構(gòu)的解析，首次揭示了離子通道的選擇性和離子跨膜通透的基本結(jié)構(gòu)，同時(shí)也證明了以前的理論推測。

2005年，KUO等［15］通過電子低溫顯微鏡解析全長原核生物Kir通道同源物KirBac1.1和Kir-Bac3.1的結(jié)構(gòu)，揭示了一個(gè)擴(kuò)展的細(xì)胞質(zhì)孔和配體結(jié)合位點(diǎn)的可能所在的位置，以及真核生物Kir通道的一些獨(dú)特性質(zhì)。這一結(jié)果與數(shù)十年來的預(yù)測結(jié)果相符，為后來的研究者奠定了堅(jiān)實(shí)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。也正是基于這一研究結(jié)果，才有了NISHIDA等［16］的Kir3.1及Kir2.1的連接N-和C-末端結(jié)構(gòu)域的結(jié)晶。

隨后，人們發(fā)現(xiàn)4類Kir通道均具有相同的1個(gè)基本結(jié)構(gòu)：—NH2和—COOH末端的兩個(gè)跨膜螺旋（M1和M2）以及由大約30個(gè)氨基酸的短鏈連接形成的細(xì)胞外成孔區(qū)（H5）。Kir6.2是其中的一個(gè)典型，其具有2個(gè)跨膜螺旋（M1和M2），由一個(gè)凹入的孔螺旋和環(huán)分開，后者包含一個(gè)K+通道特征序列（TVGYG），賦予了通道離子選擇性［17］，圖2顯示了K+結(jié)合位點(diǎn)的線性陣列。TVGYG以球棒表示法表示。在過濾器的細(xì)胞外和內(nèi)部末端，水分子圍繞K+。當(dāng)離子進(jìn)入過濾器時(shí)，它們的水合殼逐漸被與選擇性過濾器（位置0～4）的骨架羰基的相互作用取代。過濾器在位置1和3或位置2和4同時(shí)包含2個(gè)離子。

圖2 KcsA選擇性過濾器顯示的K+結(jié)合位點(diǎn)的線性陣列Fig.2 KcsA selectivity filter showing linear array of K+binding sites

最近，一種先前未鑒定的跨膜蛋白175（TMEM-175）被鑒定為是真正的溶酶體鉀離子通道，其功能對于設(shè)定溶酶體膜電位和維持pH穩(wěn)定非常重要。TMEM175與經(jīng)典四聚體K+通道無序列同源性，缺少TVGYG選擇性過濾器，同時(shí)，LEE等［18］還采用了非傳統(tǒng)的方式確定了CmTMEM175（TMEM175 from Chamaesiphon minutus，微型管孢藻的TMEM175）的結(jié)構(gòu)并精確至3.3?，同時(shí)為K+通道家族關(guān)于選擇性方面的研究又豐富了內(nèi)容。另外，TMEM175的缺乏還被證明在帕金森病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。

SUR屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP-binding cassette transporter，ABC）家族，但缺乏內(nèi)在的轉(zhuǎn)運(yùn)活性，是KATP通道的重要調(diào)節(jié)亞基，通過組織分布和mRNA表達(dá)可分類為SUR1、SUR2A和SUR2B 3種亞型。SURX有17個(gè)跨膜螺旋（M），由3個(gè)部分組成：5個(gè)螺旋構(gòu)成的跨膜區(qū)（transmembrane domain，TMD）和TMD0（M1-M5）、TMD0旁邊的L0環(huán)以及TMD1（M6-M11）和TMD2（M12-M17）組成。與其他ABC蛋白一樣，SUR1的ABC核心是域交換的，因此每個(gè)半轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白由來自TMD1和TMD2的螺旋組成。SUR1的核苷酸結(jié)合位點(diǎn)（nucleotide binding site，NBS）是不對稱的，其具有一個(gè)催化（ATP水解）能力的NBS（NBS2）和一個(gè)不能催化ATP水解的位點(diǎn)（NBS1）。TMD0可直接與Kir6.2聯(lián)系，TMD0／L0和Kir6.2之間相互作用位點(diǎn)的定位有助于解釋這些殘基在與孔亞單位共存時(shí)如何促進(jìn)Po的增加。TMD0與TMD1之間的2個(gè)核苷酸結(jié)合折疊（NBF）與水解的ATP結(jié)合，并且可能由于細(xì)胞內(nèi)代謝變化而起調(diào)節(jié)作用［19］。與Kir組不同，SUR組可用于與MgADP組合打開通道。SUR1是抑制KATP促進(jìn)胰島素分泌的磺脲類藥物的靶標(biāo)。

位點(diǎn)定向誘變和詳細(xì)的電生理學(xué)已經(jīng)確定了Kir6.2上抑制性ATP結(jié)合位點(diǎn)的大致位置在PIP2［20］上，可通過與Kir3.2（GIRK2）的結(jié)構(gòu)和序列比對來鑒定Kir6.2中推定的PIP2結(jié)合殘基位置。KIN等［21］研究的新結(jié)構(gòu)揭示了抑制位點(diǎn)相對于假定的PIP2結(jié)合位點(diǎn)（KPIP）的精確位置，并且觀察到了ATP結(jié)合位點(diǎn)、PIP2結(jié)合位點(diǎn)與SUR的結(jié)構(gòu)之間的相互關(guān)聯(lián)性，并提出這些關(guān)聯(lián)性均與它們的功能依賴性相關(guān)。

KATP復(fù)合物大多還只有低分辨率的結(jié)構(gòu)信息，包括連續(xù)的SUR1-Kir6.2的負(fù)染色EM結(jié)構(gòu)（18?）、四聚體SUR2B的EM結(jié)構(gòu)（21?）以及NBD的小角度X射線散射和核磁共振研究［22］。但目前，LI等［23］使用冷凍電子顯微鏡解析了胰島β細(xì)胞KATP通道的中等分辨率（5.6?）結(jié)構(gòu)，以及KIN等［21］在存在Mg2+和核苷酸的情況下所解析的結(jié)構(gòu)（螺旋槳形狀確定為5.6?分辨率，四葉形狀確定為3.9?分辨率），均更進(jìn)一步地揭示了KATP的結(jié)構(gòu)模式。

3 K ATP通道的藥理學(xué)和病理學(xué)

由于KATP通道能夠通過感知細(xì)胞內(nèi)的ADP和ATP比值來開放和閉合通道，靜止時(shí)，KATP激活引起膜超極化，而其抑制作用則產(chǎn)生膜去極化，因此，可通過將細(xì)胞代謝與質(zhì)膜的電活動(dòng)相聯(lián)系來研究KATP通道。歷年來，人們廣泛地進(jìn)行了KATP通道在葡萄糖穩(wěn)態(tài)和缺血中保護(hù)作用的研究，發(fā)現(xiàn)了磺酰脲類藥物可以降低血糖。隨后人們還發(fā)現(xiàn)了通道的一些其他作用，如通過KATP通道可保護(hù)中風(fēng)后神經(jīng)細(xì)胞的凋亡［24］、人類記憶也與大腦中的KATP通道有關(guān)［25］、KATP通道還可調(diào)節(jié)男性生殖行為［26］等。

由于KATP通道是一種廣泛存在于胰腺、線粒體等部位的鉀離子通道，因此，利用KATP通道的激動(dòng)劑或者拮抗劑調(diào)節(jié)通道的開放及閉合，已經(jīng)成為該類組織相關(guān)疾病的一種治療方法。如經(jīng)典的KATP通道激動(dòng)劑，如二氮嗪和吡那地爾，已被用于治療嬰兒高血壓、心絞痛和高胰島素癥，而拮抗劑，如磺酰脲類已被確定為抗糖尿病藥物。激動(dòng)劑二氮嗪除了可以打開KATP通道外，還可抑制琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH），并且有研究發(fā)現(xiàn)，這種酶還是Krebs循環(huán)中的關(guān)鍵［27］。

3.1 KATP藥理學(xué) 根據(jù)KATP通道的特性，想要閉合或者打開通道，首先可以選用針對性的藥物阻斷或激活；其次可通過某些物質(zhì)來調(diào)節(jié)激動(dòng)劑或拮抗劑對通道的活性，從而改變特定通道的開放概率。如PIP2、PI-PLC、PH和LC-CoA等均可調(diào)節(jié)通道的活性，此外還可通過改變通道對ATP的敏感度從而調(diào)節(jié)通道活性，但KATP通道對ATP的敏感性沒有一個(gè)特定的參數(shù)范圍，可能會隨著膜組成的變化而變化。

SUR亞基決定了通道對多種激動(dòng)劑和拮抗劑的敏感性。如格列本脲可抑制所有SUR亞單位，但抑制程度取決于細(xì)胞內(nèi)核苷酸濃度，因此也就取決于細(xì)胞的代謝狀態(tài)?；酋ｋ孱愐部膳cKir6.2亞基相互作用，但親和力較低，不如對SUR亞單位的作用［28］。也正是由于這種對不同亞基親和力的差異性，使得磺酰脲類藥物可用于靶向特定的KATP通道，如微摩爾濃度下的甲苯磺丁脲僅靶向SUR1通道，而格列本脲和美格利汀則可阻斷SUR1和SU2A通道［29］。

同樣，不同激動(dòng)劑也可能作用于不同SUR亞單位，這種特異性也是一種重要的藥物研究方向。針對不同的SUR亞型，KCOs對KATP通道也具有不同的親和力。大多數(shù)KCOs對SUR2A和SUR2B亞型具有較高的親和力，但MOREAU［30］的研究發(fā)現(xiàn)，二氮嗪主要影響SUR1亞型。該研究還表明，2個(gè)位于SUR2A受體螺旋17中的殘基L1249和T1253與非二氮嗪類的激動(dòng)劑的結(jié)合有關(guān)。并且MOREAU等［31］的另外一項(xiàng)研究表明，當(dāng)這些殘基發(fā)生突變時(shí)，SUR2A也就失去了被激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的能力。此外，UHDE等［32］的研究表明了連接螺旋13～14的環(huán)區(qū)域?qū)νǖ勒{(diào)節(jié)的重要性。以上兩項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了TMD2結(jié)構(gòu)域在KATP通道激動(dòng)劑與SUR2亞型選擇性結(jié)合中的重要作用。

KCOs的活性與MgATP和MgADP的存在也有關(guān)。如在MgADP存在下，對SUR1有特異作用的二氮嗪可與SUR2結(jié)合。此外，已經(jīng)觀察到KCOs結(jié)合可通過NBD被MgATP正向調(diào)節(jié)［33］。另外這些激動(dòng)劑均需要可水解的ATP才能發(fā)揮作用，這也說明激動(dòng)劑在核苷酸結(jié)合折疊處起到穩(wěn)定或增強(qiáng)ATP水解的作用。

3.2 KATP病理學(xué)

3.2.1 心肌細(xì)胞KATP通道 在正常穩(wěn)定的代謝條件下，心肌細(xì)胞內(nèi)的ATP濃度足以讓肌膜KATP通道幾乎完全關(guān)閉，也就是幾乎不引起細(xì)胞興奮。當(dāng)心肌細(xì)胞中的KATP通道處于某種應(yīng)激狀態(tài)，如缺氧、代謝抑制時(shí)，通道會開放來保護(hù)細(xì)胞免受Ca2+過載的損傷，KATP電流激活導(dǎo)致動(dòng)作電位縮短，減少Ca2+進(jìn)入并抑制收縮性，從而減少VSM（vascular smooth muscle）的能量消耗并加速缺血后的恢復(fù)［34］。

Kir6.1是血管平滑肌KATP通道的基礎(chǔ)，在血管反應(yīng)性和血壓控制中具有關(guān)鍵作用［35］。研究發(fā)現(xiàn)，Kir6.2基因敲除小鼠不能進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)，并在高血壓，壓力超負(fù)荷或缺血的情況時(shí)表現(xiàn)出心臟重塑、心力衰竭和死亡的現(xiàn)象。OLSON等［36］研究發(fā)現(xiàn)，房顫和心力衰竭與SUR2A功能缺失突變有關(guān)，Kir6.1敲除和SUR2敲除的小鼠會出現(xiàn)人類變異型心絞痛的許多臨床特征，包括基線高血壓、冠狀動(dòng)脈血管痙攣和突發(fā)性心臟死亡。BARAJAS-MARTíNEZ等［37］研究發(fā)現(xiàn)，在一些早期復(fù)極綜合征和Brugada綜合征患者中，Kir6.1（S422L）會有一個(gè)功能突變，但VEERAMAH等［38］的研究表明，S422L可能是一種良性變體。在嬰兒猝死綜合征的病例中，Kir6.1的突變會導(dǎo)致KATP通道活性降低［39］。SUR2基因的突變還與Cantù綜合征（Cantùsyndrome，CS）有關(guān)。

3.2.2 胰腺KATP與心臟KATP通道不同，由于SUR1和SUR2A賦予的增強(qiáng)刺激作用，胰腺KATP通道由Kir6.2和SUR1組成［40］，見圖3，Kir6.2通道的4個(gè)亞基與磺酰脲受體的4個(gè)亞基締合，形成功能性KATP通道。Kir6.2具有2個(gè)跨膜螺旋（TM1和TM2）和1個(gè)包含ATP結(jié)合位點(diǎn)的大胞質(zhì)域。SUR亞基由3個(gè)跨膜螺旋（TMD0、TMD1和TMD2）和2個(gè)核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域（NBD1和NBD2）組成，其中包含Walker A、Walker B和Linker L共有序列。通過調(diào)節(jié)膜的興奮性將血糖水平與胰島素分泌相關(guān)聯(lián)。同時(shí)，PIP2影響胰島β細(xì)胞KATP通道，不僅通過其對Kir6.2的作用，還通過隔離Syn-1A（syntaxin-1A）來調(diào)節(jié)Syn-1A的可用性及其與PM（plasma membrane）上SUR1的相互作用［41］。由于SUR1刺激作用增強(qiáng)以及在禁食期間胰島β細(xì)胞中相對較低的ATP與ADP比率，胰腺KATP通道形成負(fù)膜電位。但在餐后血糖水平升高、葡萄糖被吸收代謝之后，ATP與ADP比率就會增加，KATP通道的活性降低從而通道關(guān)閉，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化以及電壓門控鈣離子通道的激活，隨后胰島素分泌，從而達(dá)到降血糖的效果。由于這些通道在葡萄糖刺激胰島素分泌中起關(guān)鍵作用，因此對Kir6.2或SUR1的基因修飾可能導(dǎo)致胰島素分泌紊亂。

圖3 KATP通道的示意圖Fig.3 Schematic illustration of KATP channel

KATP通道的突變可導(dǎo)致胰島功能失效，這些突變可分為2類：導(dǎo)致通道表達(dá)減少的突變和降低通道開放概率的突變。實(shí)際上，任何NBS的突變均可能導(dǎo)致胰島素分泌疾病，包括嬰兒期持續(xù)性高胰島素高血糖癥或新生兒糖尿病［42］。

先天性高胰島素血癥（congenital hyperinsulinism，CHI）為一種復(fù)雜病癥，是由胰島β細(xì)胞胰島素分泌不受調(diào)節(jié)而導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖導(dǎo)致的。CHI的潛在機(jī)制包括質(zhì)膜中KATP通道的完全喪失或MgADP對KATP通道激活的損害，后者可調(diào)節(jié)KATP通道的閉合狀態(tài)，導(dǎo)致永久性膜去極化和胰島素分泌。KATP通道的ABCC8／KCNJ11基因突變可導(dǎo)致最嚴(yán)重的CHI。研究發(fā)現(xiàn)，幾種異常變體在調(diào)節(jié)胰島素釋放方面具有特別重要作用，可能導(dǎo)致癥狀較輕的高胰島素血癥低血糖［43］。另一方面，據(jù)報(bào)道，Kir6.2殘基23（E23K）中遺傳變異的存在在2型糖尿病患者中很常見（E23K導(dǎo)致糖尿病發(fā)展的確切機(jī)制尚不清楚）［44］。在2000年，KOSTER等［45］就發(fā)現(xiàn)，KATP通道的功能獲得突變在小鼠模型中引起葡萄糖耐受不良。該研究表明，KATP通道中的功能獲得性突變可能降低胰島素分泌，導(dǎo)致人類糖尿病的發(fā)展。

自2004年報(bào)道了第1例KATP通道中出現(xiàn)功能獲得性突變的新生兒糖尿病以來，新生兒糖尿病患兒數(shù)目逐年增加，患病率估計(jì)為1／250 000，其特征在于出生后6個(gè)月內(nèi)會發(fā)生糖尿?。?6］。近一半的新生兒糖尿病病例是由Kir6.2（KCNJ11）和SUR1（ABCC8）突變引起的，其中約31%的病例是由KCNJ11突變引起的，13%是由ABCC8突變引起的［47］。這些患兒中僅有約20%的患兒具有KATP通道突變患者出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀。

新生兒糖尿病根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度分為以下4種亞型：短暫性高血糖癥［短暫性新生兒糖尿病，（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM）］；永久性高血糖癥［永久性新生兒糖尿?。╬ermanent neonatal diabetes，PNDM）］；DEND綜合征（neonatal diabete syndrome），存在嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如發(fā)育遲緩、癲癇和肌肉無力；DEND綜合征癥狀無癲癇［中間型DEND綜合征（intermediate neonatal diabetes syndrome，iDEND）］。

胰島β細(xì)胞中的KATP通道亞基中的功能喪失突變是CHI的基礎(chǔ)，DEND綜合征會以最嚴(yán)重的永久性疾病形式延伸至胰腺以外的神經(jīng)元或其他組織，使患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育遲緩及癲癇和新生兒糖尿病。DEND的胰腺外癥狀歸因于肌肉、神經(jīng)和腦中的KATP過度活動(dòng)，這也突出了Kir6.2和SUR1在胰腺外組織中的作用。一些患有DEND綜合征致病突變的患者表現(xiàn)出注意力缺陷多動(dòng)障礙（attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）、自閉癥或睡眠障礙的癥狀［48］。在小鼠模型中，具有導(dǎo)致DEND的V59M突變的神經(jīng)組織的小鼠出現(xiàn)的多動(dòng)、探索性行為增加和焦慮減少，與ADHD和孤獨(dú)癥的癥狀均一致［49］。但這些精神疾病發(fā)展的確切機(jī)制仍不清楚。

報(bào)道的Kir6.2突變主要是顯性雜合子，但也有少數(shù)為純合突變，而SUR1中的突變既可以是顯性遺傳也可以是隱性遺傳［50］。新生兒糖尿病引起的Kir6.2突變的功能研究表明，這些突變降低了ATP抑制KATP通道的能力［51］。由于ATP敏感性的微小變化而發(fā)生的KATP通道活性的這些微小變化可改變β細(xì)胞電活動(dòng)和胰島素分泌，從而導(dǎo)致患者糖尿病。這種降低的ATP敏感性的分子機(jī)制取決于Kir6.2突變的位置。

3.2.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的KATP通道 KATP通道在大腦的不同區(qū)域均有表達(dá)，如GABA能神經(jīng)元主要表達(dá)SUR1和Kir6.2亞型，多巴胺能神經(jīng)元表達(dá)SUR1／Kir6.2和SUR2B／Kir6.2復(fù)合物。此外，在下丘腦中也發(fā)現(xiàn)了SUR1和kir6.1亞型。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷通常會伴有一定的代謝紊亂、細(xì)胞凋亡、腦組織水腫或者壞死等癥狀。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的過程中，KATP通道的開放對某一類疾病可起到緩解病情進(jìn)展的作用。通過使KATP通道開放不僅可降低神經(jīng)元的興奮性，還可減少興奮性氨基酸的釋放從而減少能量代謝，同時(shí)減少了線粒體及其他細(xì)胞器的損傷，并且通過阻斷細(xì)胞凋亡通路來減少缺血缺氧時(shí)神經(jīng)細(xì)胞凋亡情況的發(fā)生。但KATP通道的開放同樣會加速病情的進(jìn)展，如在腦卒中的早期，通道的開放會影響小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用，進(jìn)而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)更為嚴(yán)重的損傷。

YAMADA［52］研究了KATP通道在腦組織中的作用，通過比較低氧對野生型和基因敲除型小鼠腦組織的影響發(fā)現(xiàn)，在缺氧（缺氧所致）情況下，野生型小鼠的神經(jīng)元活性降低，而對于Kir6.2基因敲除的小鼠，活性增加。野生型小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在代謝應(yīng)激條件下，由于ATP濃度的降低，KATP通道開始變得更加活躍，對缺血具有保護(hù)作用。

ESMAEILI等［53］研究發(fā)現(xiàn)，Aβ（β-淀粉樣蛋白）的施用可在嚙齒動(dòng)物中改善抑郁癥和焦慮癥狀，表明KATP通道的拮抗劑可能是治療阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）患者情感障礙的合理治療策略。此外，在AD模型發(fā)生記憶缺失的動(dòng)物中，使用低于臨床劑量的KATP通道的激動(dòng)劑及拮抗劑，可不同程度地限制Aβ誘導(dǎo)的記憶缺失以及海馬網(wǎng)絡(luò)長時(shí)程突觸可塑性不平衡的表現(xiàn)。SALGADO-PUGA等［54］研究發(fā)現(xiàn)，甲糖寧對于抵抗Aβ誘導(dǎo)的記憶缺失的效果比二氮嗪好。并且，還有研究發(fā)現(xiàn)，KATP通道在帕金森病（Parkinson disease，PD）中同樣也發(fā)揮著重要作用［55］，但其具體的作用機(jī)制尚不明確。

4 小結(jié)與展望

KATP通道廣泛分布于人體內(nèi)，其可參與人體中的一系列生理、生化反應(yīng)。如KATP拮抗劑可通過關(guān)閉胰腺β細(xì)胞中的KATP通道，刺激胰島素分泌來調(diào)節(jié)血糖。KATP激動(dòng)劑作用靶點(diǎn)多，其中的許多靶點(diǎn)均具有一定的臨床研究價(jià)值，如對PD、AD和CHI等。但目前無論是KATP拮抗劑還是KATP激動(dòng)劑所面臨的主要問題是其對人體組織的選擇特異性較差，因此開發(fā)具有高選擇性的藥物將會是未來的研究方向。