2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于血清生物標(biāo)志物在接受抗腫瘤治療患者中作用的立場聲明解讀

陳子良，劉彤

在接受具有心臟毒性的腫瘤治療患者中，血清生物標(biāo)志物是基線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和心血管疾病（CVD）診斷的重要工具。包括肌鈣蛋白（cTn）和利鈉肽（NP）在內(nèi)的心臟生物標(biāo)志物可用于指導(dǎo)腫瘤治療期間啟動(dòng)心臟保護(hù)治療、監(jiān)測心臟保護(hù)治療效果及提供預(yù)后價(jià)值。

本文主要對(duì)2020年歐洲心力衰竭協(xié)會(huì)腫瘤心臟病學(xué)組和歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）腫瘤心臟病學(xué)專業(yè)委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布的血清生物標(biāo)志物在接受抗腫瘤治療患者中作用的立場聲明進(jìn)行解讀。

1 一般建議

在抗腫瘤治療過程中，應(yīng)參考以下建議：①一致推薦抗腫瘤治療基線時(shí)測定NP和cTn，尤其對(duì)于合并其他CVD的患者。②心臟標(biāo)志物的監(jiān)測時(shí)機(jī)和頻率必須綜合考慮標(biāo)志物本身及特定腫瘤治療的特點(diǎn)。③實(shí)用推薦策略是在進(jìn)行其他計(jì)劃內(nèi)血液檢查同時(shí)測定心臟標(biāo)志物。④僅有心臟標(biāo)志物升高并不（極少）提示需要停用具有循證證據(jù)的抗腫瘤治療，但需要腫瘤學(xué)醫(yī)生和心臟病醫(yī)生就是否繼續(xù)抗腫瘤治療的可能獲益或風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行討論，從而決定是否增加監(jiān)測頻率、啟動(dòng)心臟保護(hù)治療或進(jìn)一步進(jìn)行心臟檢查。

2 心臟標(biāo)志物在不同抗腫瘤治療中的應(yīng)用

2.1 蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物（AC）相關(guān)心臟毒性包括急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性。經(jīng)典的AC心臟毒性標(biāo)志物是cTn和NP。cTn可用于識(shí)別早期心肌損傷，而NP能更好地檢測遲發(fā)心臟毒性和心力衰竭。長期多柔吡星暴露也會(huì)導(dǎo)致cTn水平升高，NP水平升高亦可早于心臟超聲檢測到左室功能障礙（LVD）。研究表明，cTn和NP血清濃度升高均與左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降相關(guān)。AC遲發(fā)心臟毒性與AC累積劑量及多種患者因素相關(guān)，且常表現(xiàn)為不可逆性。AC遲發(fā)心臟毒性首選的監(jiān)測方法是超聲心動(dòng)圖而非心臟標(biāo)志物，前者可用于評(píng)估LVEF和整體縱向應(yīng)變（GLS），而后者相關(guān)數(shù)據(jù)并不一致。接受AC治療腫瘤患者心臟毒性篩查如表1所示。

表1 蒽環(huán)類藥物治療期間及治療后生物標(biāo)志物監(jiān)測

2.2 曲妥珠單抗和人表皮生長因子受體2（HER2）靶向治療曲妥珠單抗（赫賽?。┳钍荜P(guān)注的心臟毒性是LVD和心力衰竭（HF）。目前檢測曲妥珠單抗早期心臟毒性生物標(biāo)志物的應(yīng)用受限于不同的聯(lián)合化療方案、患者群體、標(biāo)志物采樣時(shí)間、檢驗(yàn)方法及隨訪時(shí)間。需進(jìn)一步前瞻性臨床試驗(yàn)評(píng)估抗HER2治療前后生物標(biāo)志物的作用。心臟生物標(biāo)志物，如髓過氧化物酶、半乳糖凝集素3、ST2和miRNAs也可作為曲妥珠單抗相關(guān)心功能障礙的新型預(yù)測因子。接受HER2靶向治療患者心臟毒性篩查如表2所示。

2.3 抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）治療抗VEGF治療與高血壓、LVD、心肌缺血及動(dòng)靜脈血栓栓塞事件有關(guān)。目前評(píng)估心臟生物標(biāo)志物(cTn和NP)預(yù)測抗VEGF治療相關(guān)心臟毒性的數(shù)據(jù)有限。證據(jù)顯示在抗VEGF治療腫瘤患者中，NP升高可能早于LVEF降低或臨床HF。接受抗VEGF治療的腫瘤患者心臟毒性篩查如表3所示。

表3 抗血管內(nèi)皮生長因子治療期間及治療后生物標(biāo)志物監(jiān)測

2.4 蛋白酶體抑制劑（PI）蛋白酶體系統(tǒng)在細(xì)胞突變、損傷蛋白的降解中發(fā)揮重要作用?？赡婊虿豢赡嫘缘鞍酌阁w抑制劑（硼替佐米，依沙佐米和卡氟佐米）增加CV毒性和LVD風(fēng)險(xiǎn)。接受蛋白酶體抑制劑治療的骨髓瘤患者大部分主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生在治療的前3個(gè)月（1/3在第1個(gè)月內(nèi)）。 NP水平升高尤為常見（主要為卡非佐米）且可預(yù)測MACE。而肌鈣蛋白水平升高則相對(duì)少見。建議接受蛋白酶體抑制劑患者在基線和最初幾個(gè)化療周期進(jìn)行NP水平測定。

2.5 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）ICI靶向免疫檢查點(diǎn)而激活免疫系統(tǒng)，可導(dǎo)致免疫相關(guān)心臟不良事件，如心肌炎、血管炎、心包炎、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、非炎性LVD和HF。ICI相關(guān)亞臨床心肌炎可能出現(xiàn)cTn升高，而較高水平cTn提示嚴(yán)重不良預(yù)后。cTn升高是診斷心肌炎并啟動(dòng)進(jìn)一步檢查（心臟磁共振成像、心內(nèi)膜心肌活檢）的關(guān)鍵指標(biāo)。鑒于大多數(shù)ICI相關(guān)心肌炎患者常常伴發(fā)肌炎，建議可疑患者常規(guī)測定肌酸激酶。ICI治療腫瘤患者心臟毒性篩查內(nèi)容見表4。

表4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性監(jiān)測策略

2.6 嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療CAR-T治療是一種新型的復(fù)發(fā)或難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療方法，其心臟毒性機(jī)制尚未闡明，推測包括直接毒性（CAR-T細(xì)胞可能與正常組織類似靶抗原的蛋白質(zhì)發(fā)生交叉反應(yīng)）和間接毒性（細(xì)胞因子釋放綜合征）。CAR-T治療可導(dǎo)致低血壓、左心室收縮功能下降、QTc間期延長以及心律失常。研究表明在接受CAR-T治療的患者中，高達(dá)一半患者cTn水平升高。因此推薦測定cTn監(jiān)測CAR-T治療相關(guān)心臟毒性以識(shí)別高?；颊摺?/p>

2.7 放射治療（放療）腫瘤放療常影響心臟不同部位的結(jié)構(gòu)和功能，可導(dǎo)致包括急性或慢性縮窄性心包炎、限制型心肌病、瓣膜疾病、冠心病、心律失常、頸部血管疾病等在內(nèi)的多種心血管病變。心肌損傷情況與放射劑量、范圍和心臟受影響區(qū)域、放療技術(shù)、既往心血管疾病以及AC治療相關(guān)。cTn在心臟照射期間及之后不久即可升高，其升高水平與心臟和左心室受輻射劑量呈正相關(guān)。此外，放療后數(shù)年晚期NP升高可能識(shí)別LVD患者。未來研究需要確定已有和新型疾病特異性標(biāo)志物的作用，以便早期檢測腫瘤放療相關(guān)心臟毒性并在隨訪時(shí)監(jiān)測。

3 總結(jié)

多種可導(dǎo)致心臟毒性的抗腫瘤治療（蒽環(huán)類藥物、HER2抗體、VEGF抑制劑、PI、ICI）中，心臟生物標(biāo)志物（cTn和NP）既可用于基線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也可能是預(yù)測LVEF變化或HF發(fā)生的心臟損傷或應(yīng)變標(biāo)志。需進(jìn)一步研究制定關(guān)于檢驗(yàn)方法選擇、臨床意義參考值、采樣時(shí)機(jī)等方面的標(biāo)準(zhǔn)，以確定最適合于各種抗腫瘤治療生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的干預(yù)策略證據(jù)。希望上述心臟標(biāo)志物監(jiān)測建議有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性并實(shí)施心臟保護(hù)性治療，從而保障患者安全有效地接受抗腫瘤治療、改善心血管及腫瘤相關(guān)結(jié)局。