肖獻秋 芮小平 王 力 莫 淋
三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是乳腺癌的一種特殊亞型,臨床癥狀、治療效果以及生存預(yù)后均有較大的異質(zhì)性,總體發(fā)病率占乳腺癌的10%~30%,具有局部浸潤和侵襲力強、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早、易復(fù)發(fā)、死亡率高的特點,臨床處理較棘手。TNBC常見于絕經(jīng)前女性,確診時患者臨床TNM分期較晚,直接手術(shù)切除率較低,新輔助化療可明顯降低腫瘤負荷,獲得手術(shù)切除的可能性較高,對改善患者生存預(yù)后意義較大。盡管新輔助化療的藥物不斷更新,臨床總應(yīng)答率卻未見明顯提高,資料顯示僅有50%~85%。如何準(zhǔn)確判斷臨床應(yīng)答率以及識別高敏感人群是當(dāng)前研究的主要課題。
近期研究發(fā)現(xiàn),炎癥反應(yīng)紊亂在誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生和促進惡性侵襲等行為中發(fā)揮重要作用。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)和血小板與淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展以及臨床治療預(yù)后有較好的相關(guān)性,但是與TNBC患者新輔助化療的應(yīng)答結(jié)局之間是否同樣存在較好的相關(guān)性,目前無統(tǒng)一認(rèn)識?;诖耍狙芯恐饕治鲇绊慣NBC患者新輔助化療臨床應(yīng)答率的主要影響因素,以及血清炎癥反應(yīng)標(biāo)志物NLR和PLR的變化對預(yù)測應(yīng)答率的應(yīng)用價值。
1.1 一般資料 回顧性分析2017年5月至2020年5月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九○四醫(yī)院確診為TNBC的80例患者臨床資料,年齡35~68歲,平均(52.3±10.2)歲,絕經(jīng)30例;Ⅱ期36例,Ⅲ期44例。
納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡大于18歲;②病理證實為TNBC,至少存在一個可以測量的腫瘤病灶,TNM分期Ⅱ~Ⅲ期,無直接手術(shù)切除指征;③應(yīng)用新輔助化療;④分別由2名經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)師評估應(yīng)答效果,并獲得一致意見;⑤臨床資料完整,患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①乳腺癌遠處器官轉(zhuǎn)移,如腦、肝、骨者;②同時進行放療、因嚴(yán)重不良反應(yīng)被迫停止化療、化療療程不足1個周期者;③其他部位原發(fā)惡性腫瘤、嚴(yán)重心肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、營養(yǎng)代謝性疾病、嚴(yán)重感染者;④妊娠或哺乳期女性,近1個月有大手術(shù)、外傷史者。
1.2 研究方法 所有患者入院完善相關(guān)檢查,評估疾病嚴(yán)重程度和身體狀況,選擇恰當(dāng)?shù)幕煼桨福瑓⒄障嚓P(guān)指南進行。以紫杉醇脂質(zhì)體(商品名:力樸素,南京綠葉制藥有限公司,批號:H20030357)+卡鉑(山東齊魯制藥有限公司,批號:H20020180)為主,單周方案,4周為一個療程。定期檢查血液指標(biāo)評估化療風(fēng)險和不良反應(yīng),對嚴(yán)重化療毒副反應(yīng)患者應(yīng)立即停止化療。
所有患者入院24~48 h內(nèi)未進行藥物治療前采集外周靜脈血10 mL,常溫2 000 r/min離心15 min后取上清液于-80℃保存集中送檢。采用常規(guī)生化法進行血常規(guī)檢查,獲得中性粒細胞絕對值、血小板計數(shù)和淋巴細胞絕對值,經(jīng)SPSS 20.0統(tǒng)計軟件自動計算NLR和PLR。
化療結(jié)束后評估臨床應(yīng)答率,參照指南[8],臨床應(yīng)答定義為腫瘤最大直徑縮小至少50%,或者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,或者重新獲得手術(shù)切除機會。對無應(yīng)答者需更換化療方案。首先分析應(yīng)答組與無應(yīng)答組患者的臨床資料、腫瘤特征和血清NLR和PLR水平,多因素logistic回歸分析篩選臨床應(yīng)答的主要影響因素,受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)分析NLR和PLR預(yù)測臨床應(yīng)答的準(zhǔn)確性。臨床資料包括年齡、是否絕經(jīng)和身體質(zhì)量指數(shù),腫瘤特征包括TNM分期(Ⅱ~Ⅲ)、腫瘤直徑和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(陽性或陰性)。
P
<0.05)。見表1。表1 應(yīng)答組與無應(yīng)答組患者觀察指標(biāo)比較
2.2 臨床應(yīng)答的相關(guān)影響因素 將患者TNM分期(Ⅱ期=0,Ⅲ期=1)、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(陰性=0,陽性=1)、血清NLR和PLR水平作為自變量,臨床應(yīng)答(應(yīng)答=1,無應(yīng)答=0)作為因變量納入logistic回歸模型,得出TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NLR和PLR水平是影響臨床應(yīng)答的獨立危險因素(P
<0.05)。見表2。表2 影響臨床應(yīng)答的主要危險因素
2.3 NLR和PLR預(yù)測臨床應(yīng)答的效能 分別以NLR和PLR值作為診斷指標(biāo),以臨床應(yīng)答作為診斷結(jié)果,納入ROC分析獲得NLR和PLR預(yù)測臨床應(yīng)答的敏感度分別為80.513%、76.124%,特異度分別為73.612%、77.421%,AUC值分別為0.844和0.886(P
<0.05)。見表3、圖1。表3 NLR和PLR預(yù)測臨床應(yīng)答的效能
圖1 血清NLR和PLR預(yù)測臨床應(yīng)答準(zhǔn)確性的ROC分析
乳腺癌細胞和動物模型實驗均證實,炎癥反應(yīng)在腫瘤細胞惡性增殖、細胞周期調(diào)控、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,其中促炎因子如白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α能夠誘導(dǎo)多條信號通路激活進而促進腫瘤的發(fā)生和進展。除了組織內(nèi)炎癥細胞和炎性介質(zhì)的浸潤,在循環(huán)血液中同樣有大量炎癥因子釋放和表達,影響乳腺癌患者的預(yù)后。筆者發(fā)現(xiàn),中性粒細胞、淋巴細胞和血小板表達異常可能影響了乳腺癌尤其是TNBC的發(fā)生和發(fā)展,在早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組織浸潤方面發(fā)揮重要作用,從而影響患者的生存預(yù)后。筆者進一步發(fā)現(xiàn),NLR和PLR在提示腫瘤炎癥反應(yīng)方面能夠提供更多豐富信息,推測與TNBC患者的生存結(jié)局有重要聯(lián)系。
本研究顯示,TNBC患者新輔助化療的總應(yīng)答率為81.25%。新輔助化療已成為TNBC患者臨床治療的重要組成部分,對提高手術(shù)切除率和安全性,改善患者臨床療效和生存結(jié)局具有十分重要的意義。對比應(yīng)答組與無應(yīng)答組發(fā)現(xiàn),應(yīng)答組患者TNM分期低、腫瘤最大直徑小、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率低、血清NLR和PLR水平低(P
<0.05)。logistic回歸分析顯示,TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NLR和PLR水平是影響臨床應(yīng)答的獨立危險因素(P
<0.05)。這說明TNBC患者化療效果不僅受腫瘤進展程度影響,亦與NLR和PLR水平密切相關(guān)。Ethier等共納入15項臨床研究8 563例乳腺癌患者進行meta分析,結(jié)果顯示當(dāng)患者NLR大于臨界值(2.5~3.0)時,患者總生存期(overall survival, OS)及無疾病生存期(disease-free survival, DFS)均較短。而且NLR大于臨界值對雌激素受體和人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)陰性患者DFS的影響更大。NLR是一個容易獲得的指標(biāo),其加入已建立的風(fēng)險預(yù)測模型值得進一步研究。Cho等對661例浸潤性乳腺癌患者的臨床資料進行分析發(fā)現(xiàn),術(shù)前高水平NLR和PLR與患者DFS較短相關(guān),但多因素回歸分析顯示,只有PLR水平是DFS的獨立預(yù)測因子,并且PLR升高是預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。作為宿主免疫反應(yīng)的一部分,PLR是全身炎癥的一個指標(biāo)。術(shù)前PLR升高在預(yù)測乳腺癌患者臨床預(yù)后方面優(yōu)于NLR。結(jié)合PLR的列線圖可以準(zhǔn)確預(yù)測乳腺癌個體化生存概率。本研究ROC分析顯示高炎癥反應(yīng)患者的化療效果更差。腫瘤細胞相關(guān)的中性粒細胞主要來源于外周血,能促進腫瘤生長、刺激血管生成、引起遺傳不穩(wěn)定、提高腫瘤侵襲性,被認(rèn)為是腫瘤進展的關(guān)鍵介質(zhì)。腫瘤相關(guān)巨噬細胞主要來源于循環(huán)單核細胞前體,在腫瘤的微環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用,能產(chǎn)生促血管生成因子、生長因子和蛋白酶,促進細胞外基質(zhì)降解,誘導(dǎo)血管生成,促進腫瘤細胞增殖,有利于侵襲和轉(zhuǎn)移。在腫瘤進展的過程中,血小板的作用主要是促進血管生成,通過血小板黏附在腫瘤血管上釋放含有血管生成刺激因子的顆粒,如血小板源性內(nèi)皮細胞增長因子。而淋巴細胞在宿主細胞免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,有助于破壞宿主細胞殘留的惡性腫瘤細胞及相關(guān)微轉(zhuǎn)移。在腫瘤局部炎癥反應(yīng)環(huán)境中,可以觀察到較多中性粒細胞和血小板浸潤,而淋巴細胞浸潤減少。
綜上所述,TNBC患者新輔助化療有較高的臨床應(yīng)答率,TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NLR和PLR水平是影響臨床應(yīng)答的危險因素,血清NLR和PLR水平升高可能是臨床不應(yīng)答的重要預(yù)測因子。