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    天麻藥代動力學(xué)研究概況

    2021-08-18 01:29:50徐婭玲何芳雁
    中國民族民間醫(yī)藥 2021年14期
    關(guān)鍵詞:藥代天麻代謝物

    徐婭玲 馮 晉 孫 航 寧 瓏 何芳雁

    云南中醫(yī)藥大學(xué),云南 昆明 650500

    天麻(GastrodiaelataBlume)是我國傳統(tǒng)的名貴中藥材之一,據(jù)《本草綱目》記載,其味甘,性平,歸肝經(jīng),具有平肝、息風(fēng)、止痙等功效[1]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[2]表明天麻具有多種藥理活性,如抗氧化、抗抑郁、抗癲癇、抗炎癥、改善學(xué)習(xí)記憶、增強(qiáng)免疫力和神經(jīng)保護(hù)等作用。臨床上常用于神經(jīng)和腦血管疾病的治療,如癲癇抽搐、破傷風(fēng)、手足不遂、風(fēng)濕痹痛等[3]。目前關(guān)于天麻的研究主要包括活性成分的提取分離、藥效學(xué)、毒理學(xué)以及藥代動力學(xué)等多個方面[4-7]。

    中藥用于疾病的治療和預(yù)防已有幾千年的歷史,其藥理活性在臨床上已經(jīng)得到驗證。但中藥發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)以及中藥進(jìn)入機(jī)體后的體內(nèi)過程[吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion),即ADME)等過程]是亟待闡明的關(guān)鍵科學(xué)問題。近年來,國內(nèi)外學(xué)者對天麻藥代動力學(xué)的研究多有報道,本文主要對天麻中的主要活性成分單體、天麻提取物以及天麻制劑給藥后主要活性成分的藥代動力學(xué)特點研究進(jìn)概況進(jìn)行綜述,為深入研究天麻發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)以及指導(dǎo)臨床用藥提供可參考的科學(xué)依據(jù)。

    1 天麻中活性成分的藥代動力學(xué)研究

    中藥所含成分復(fù)雜,每一味中藥都含有數(shù)十種、甚至上百種成分。通常中藥藥效成分不清楚或只是部分清楚,而且對中藥中所有的化學(xué)成分均進(jìn)行藥動學(xué)研究是不現(xiàn)實的,進(jìn)行藥代動力學(xué)研究需要確定研究對象(即中藥藥代標(biāo)示物),需要建立化學(xué)-藥效學(xué)-藥代動力學(xué)的三維研究體系來確證藥代標(biāo)示物進(jìn)行藥代動力學(xué)的研究,通常藥代標(biāo)示物一般不超過3種[8]。目前,天麻中已有超過81種化合物被分離鑒定,主要是酚類、有機(jī)酸類、多糖類、甾醇類等化合物[9-10],見表1。

    目前,關(guān)于天麻中活性成分的藥代動力學(xué)研究報道較多的主要有天麻素、對羥基苯甲醇、巴利森苷等。

    1.1 天麻素 天麻素(Gastrodine,GAS)又名天麻苷,是天麻中含量最高的活性成分。1978年首次從天麻的醇提取物中分離出GAS,2015年版《中國藥典》將GAS作為天麻質(zhì)量控制成分之一[12]。GAS也是天麻藥代動力學(xué)研究最多的活性成分,以下將對GAS的吸收、分布、代謝、排泄等4個方面的研究進(jìn)展進(jìn)行如下總結(jié)。

    1.1.1 吸收 GAS灌胃給藥后,在大鼠體內(nèi)吸收迅速,半衰期較短。GAS靜脈注射藥-時曲線符合二室開放模型,灌胃給藥藥-時曲線符合一室開放模型。GAS在不同動物體內(nèi)(大鼠、家兔、狗)的吸收特點存在種屬差異。

    Tang C等[41]對GAS的藥代動力學(xué)特點進(jìn)行研究,GAS(100 mg/kg)灌胃給藥4.98 min后在大鼠血漿中可檢測到GAS,Tmax為 (0.42±0.14)h,t1/2為(1.13±0.06)h,表明GAS在體內(nèi)被迅速吸收。劉克辛等[42]對不同種屬動物體內(nèi)GAS的吸收特點進(jìn)行了研究,靜脈注射GAS在大鼠、家兔、狗體內(nèi)的半衰期分別為8.41 min、38.4 min、105 min,GAS的消除速率依次是大鼠>家兔>狗,表明GAS的吸收存在種屬差異。劉娜等[43]采用房室模型法來研究GAS的藥代動力學(xué)參數(shù),GAS濃度-時間曲線屬于線性動力學(xué)過程,灌胃給藥濃度-時間曲線符合二室開放模型,靜脈給藥濃度-時間曲線符合一室開放模型。

    表1 天麻活性成分的藥理活性概況

    表1 天麻活性成分的藥理活性概況

    1.1.2 分布 GAS廣泛分布于大鼠各組織器官中,其中腎臟組織中分布最高,血漿蛋白結(jié)合率較低,GAS還可以透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)。陸光偉等[44]通過灌胃和靜脈注射3HGAS后,發(fā)現(xiàn)3HGAS在腎臟中的放射性最高,其次是肝、肺及子宮中的放射性較高,其采用平衡透析法測定GAS的血漿蛋白結(jié)合率,GAS血漿蛋白結(jié)合率較低[蛋白結(jié)合率僅為(4.3±0.36)%]。Lin LC等[45]研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射GAS后在大鼠腦內(nèi)可檢測到GAS,15 min時達(dá)到最大濃度,說明GAS可迅速透過血腦屏障進(jìn)入腦組織。

    1.1.3 代謝 GAS在大鼠體內(nèi)體內(nèi)迅速被代謝,檢測到多種代謝物,代謝物主要是對羥基苯甲醇,其在各組織的代謝速率不同。王俏等[46]采用體外勻漿孵育法研究了GAS在各組織勻漿中的代謝情況,表明GAS在體內(nèi)可以代謝為對羥基苯甲醇,GAS在各組織中代謝的強(qiáng)度如下:腎〈腦〉肝。GAS在主要靶器官腦部不同區(qū)域代謝速率也不同,GAS在小腦、丘腦、腦橋與延腦區(qū)域代謝速度快于皮層、紋狀體和海馬區(qū)。Jia Y 等[47]對GAS的代謝物進(jìn)行初步鑒定,GAS除了代謝為對羥基苯甲醇以外,在體內(nèi)還檢測到GAS的其他代謝物,分別是4-HBA、對羥基苯并吡喃葡萄糖醛酸、對甲酰基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷、對醛基苯基-β-D-葡萄糖吡喃苷、4-HBd。

    1.1.4 排泄 GAS主要經(jīng)膽汁排泄,原型藥物排泄量較少。陸光偉等[44]報道GAS主要經(jīng)過膽汁排泄,給藥24 h僅排出給藥劑量的3.06%。

    滄州市運(yùn)河區(qū)新華小學(xué)校長,團(tuán)中央輔導(dǎo)員雜志社理事,滄州市教育協(xié)會小學(xué)數(shù)學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)理事、滄州師院特聘教授,先后被評為中國教育學(xué)會先進(jìn)工作者、河北省骨干校長、河北省杰出校長、滄州市中小學(xué)標(biāo)兵校長。多次在《河北教育》《教育文摘》發(fā)表文章。

    1.2 對羥基苯甲醇 對羥基苯甲醇(4-hydroxybenzyl alcohol,HBA)是20世紀(jì)70年代從天麻石油醚提取物中分離出的一種酚酸類物質(zhì),是天麻的有效成分之一[48]。HBA具有較好的脂溶性,易透過血腦屏障而進(jìn)入腦內(nèi),能夠與腦部的苯二氮受體結(jié)合發(fā)揮作用,GAS主要代謝為HBA后發(fā)揮中樞作用[49]。

    目前HBA主要作為GAS的代謝物進(jìn)行相關(guān)的藥代動力學(xué)研究。GAS在體內(nèi)被迅速代謝為HBA,HBA在體內(nèi)迅速達(dá)到峰值濃度,存在肝腸循環(huán)。Lin L C等[50]研究發(fā)現(xiàn)給予GAS 10 min后在膽汁和腦中檢測到HBA,HBA 15 min時在血漿、膽汁、腦中達(dá)到峰值濃度 (血漿、膽汁、腦峰值濃度分別為109 ng/mL、77.7 ng/mL、34.7 ng/mL)。Zheng C 等[51]對HBA在腦組織中的濃度-時間曲線進(jìn)行研究, HBA在15 min和90 min時出現(xiàn)雙峰,推測可能存在肝腸循環(huán)。Huang J等[52]采用體外翻轉(zhuǎn)腸囊模型和大鼠原位單程腸灌流模型對HBA在不同腸段的吸收特性進(jìn)行研究,結(jié)果表明,在腸內(nèi)HBA可以通過被動擴(kuò)散的方式很好地被吸收,HBA在十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸的吸收率分別為45.8%、48.39%、47.00%、54.35%,吸收率沒有統(tǒng)計學(xué)意義,表明HBA在不同腸段中的吸收率沒有區(qū)域選擇性。

    1.3 巴利森苷 巴利森苷(Parishin,PA)是天麻中已經(jīng)被證實的有臨床療效的活性成分之一,結(jié)構(gòu)由天麻素和檸檬酸構(gòu)成。巴利森苷極其不穩(wěn)定,在體內(nèi)易發(fā)生代謝,代謝物被迅速消除。

    Tang C 等[53]對PA的代謝進(jìn)行研究,PA在體內(nèi)迅速發(fā)生代謝,給藥5min內(nèi),PA完全代謝為GAS、HBA、PB和PC。GAS、HBA、PB、PC分別在45、60、60和30 min達(dá)到峰值濃度6300、28、955、592 ng/mL。4種代謝物在體內(nèi)快速被消除,在給予PA 8h后,GAS、HBA、PB、PC濃度分別降至343.2、6.9、40.7和25.0 ng/mL。Tang C[54]進(jìn)一步對巴利森苷的代謝物進(jìn)行研究,研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射給予大鼠巴利森苷后在大鼠血漿中檢測到測到10個峰,每個峰都完全分離,并且沒有發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性底物的干擾,其中7個峰確定為GAS、HBA、PG、PE、PB、PC和PA。

    1.4 N6-(4-羥基芐基)腺嘌呤核苷 N6-(4-羥基芐基)腺嘌呤核苷(N6-(4-hydroxybenzyl)-adenosine,NHBA)具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用,被認(rèn)為是治療神經(jīng)退行性疾病及預(yù)防神經(jīng)細(xì)胞凋亡的候選藥物,其神經(jīng)保護(hù)作用優(yōu)于天麻素[55]。

    Tang C等[32]采用UPLC-QTOF-MS法對 NHBA進(jìn)行定量分析,NHBA在體內(nèi)被迅速吸收69 min達(dá)到峰值濃度,1/2為7.75 h。Lei YJ等[56]對NHBA在大鼠尿液和血漿中的代謝物進(jìn)行研究,在尿液樣品中發(fā)現(xiàn)了6個I相代謝產(chǎn)物和4個II相代謝產(chǎn)物,并證明I相代謝產(chǎn)物主要通過水解或羥基化產(chǎn)生,II相代謝產(chǎn)物主要通過N-硫酸化或N-葡萄糖醛酸化或其組合產(chǎn)生。

    1.6 對甲氧基芐醇 天麻成分對甲氧基芐醇(4-Methoxybenzyl alcohol)具有較好的腦保護(hù)作用,半衰期較短。段小花等[59]以非房室模型統(tǒng)計矩計算對甲氧基芐醇的藥代動力學(xué)參數(shù),研究發(fā)現(xiàn)對甲氧基芐醇的半衰期較短[t1/2為(0.317±0.094) h],靜脈注射AUC0-∞為(19.334±6.374) mg/L,灌胃給藥大鼠AUC0-∞為(109.729±81.781) mg/L,絕對生物利用度為35.5%。

    2 天麻提取物中指標(biāo)性成分的藥代動力學(xué)研究

    中藥中的有效成分種類多且成分復(fù)雜,各成分在進(jìn)入機(jī)體后在機(jī)體內(nèi)可能會發(fā)生相互作用,導(dǎo)致其他成分在體內(nèi)的動力學(xué)過程發(fā)生相應(yīng)的變化。單體和中藥材提取物給藥后其在體內(nèi)的代謝過程都存在差別。據(jù)文獻(xiàn)報道,天麻提取物中主要以GAS、HBA為指標(biāo)性成分進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。

    天麻提取物中的其他成分使PA、GAS在組織內(nèi)蓄積,導(dǎo)致GAS、PA在體內(nèi)吸收緩慢,作用時間延長。

    楊園等[60]對天麻提取物進(jìn)行研究,表明隨著天麻提取物劑量的增加,GAS的體內(nèi)的消除速率加快、吸收速率降低、作用時間延長。高劑量時GAS藥-時曲線還出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象,低、中劑量的天麻提取物和GAS單體都沒有出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象,認(rèn)為天麻提取物中其他成分對GAS在體內(nèi)的過程產(chǎn)生了影響(例如影響某些組織器官的蓄積與緩慢吸收等)。鄭秀艷[61]發(fā)現(xiàn)天麻提取物給藥60 min后,GAS 和 PA 在各組織心、肝、脾、肺、腎中含量還很高,尤其在腎、肺和心,天麻提取物中其他成分可延長GAS和PA在體內(nèi)的作用時間。張煒[62]對天麻水提液中的GAS和HBA進(jìn)行定量分析,表明在一定的線性范圍內(nèi),口服天麻水提液后GAS在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)符合藥動學(xué)二室模型,Tmax為70 min,與GAS單體給藥達(dá)峰時間相比,吸收緩慢。

    3 天麻制劑的藥代動力學(xué)研究

    藥物制劑近年來在制劑工藝方面已有較大改進(jìn),但從藥動學(xué)的角度進(jìn)行探討的工作還很欠缺,限制了中藥制劑質(zhì)量的全面提高。中藥經(jīng)過提取、精制、加入輔料、成形等多道復(fù)雜的工藝處理后制成中藥制劑,其藥動學(xué)性質(zhì)會發(fā)生相應(yīng)的改變,所以中藥制劑主要成分藥代動力學(xué)過程的研究為揭示藥物制劑在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮藥效的物質(zhì)提供新的研究思路和方法[63]。天麻制劑的藥代動力學(xué)研究主要以GAS、HBA和PA為主。

    GAS吸收緩慢,消除速率減慢,作用時間延長,說明對天麻制劑中的其他成分對GAS的吸收、分布、代謝、排泄都有一定的影響。

    楊園等[60]灌胃給予大鼠復(fù)方天麻顆粒,與同等劑量天麻提取物藥代動力學(xué)參數(shù)相比制劑組GAS的達(dá)峰濃度顯著降低,AUC0-∞無顯著差異,說明配伍延緩了GAS的吸收對其生物利用度無明顯影響。制劑組GASVz/F相對提高,說明配伍具有促進(jìn)GAS體內(nèi)分布的趨勢。T1/2相對延長、MRT0-∞顯著延長,說明配伍后可降低GAS的消除速率。延長其在體內(nèi)作用時間。GAS的藥時-曲線還出現(xiàn)了雙峰現(xiàn)象,認(rèn)為制劑中其他成分引起GAS在某些組織器官的蓄積及緩慢釋放。藥代動力學(xué)參數(shù)表明復(fù)方成分對GAS的吸收、分布、消除均有一定程度的影響。門金玉等[64]研究發(fā)現(xiàn)天麻頭風(fēng)靈膠囊中的GAS血藥濃度在30 min左右達(dá)峰(Cmax為1100 ng/mL),GAS在1h后迅速衰減。Ge Z 等[65]灌胃給予大鼠益智片后, GAS的藥-時曲線出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象(Tmax1=45 min,Tmax2=120 min),說明該天麻制劑可引起GAS的肝內(nèi)循環(huán),HBA的生物利用度也明顯提高。Liu J 等[66]對天麻膠囊的藥代動力學(xué)進(jìn)行研究,GAS、PA、PB、PC和PE的平均血漿清除率(CL)分別為0.2、3.14、0.87、0.96和1.61 L/h/kg,表明GAS比天麻膠囊的任何其他化合物更快地被消除。

    4 小結(jié)與展望

    天麻作為一種藥食兼用的傳統(tǒng)中藥,隨著天麻藥理和臨床研究的深入,以天麻為主要原料的藥品已成為許多藥廠的重要產(chǎn)品,近年來保健功能方面也得到了開發(fā)。但中藥中所含化學(xué)成分種類繁多且結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣,含量較低,干擾成分較多,對于中藥成分藥代動力學(xué)研究起步較晚。而且中藥是一個比較復(fù)雜的體系,其在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用是多組分多靶點相互作用的結(jié)果,因此中藥中某單一成分的藥代動力學(xué)并不能完全代表中藥整體在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮作用的動態(tài)過程。本文主要對天麻中的主要活性成分單體、天麻提取物以及天麻制劑給藥后主要活性成分的藥代動力學(xué)特點研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。單個成分在體內(nèi)吸收迅速半衰期較短。天麻制劑和天麻提取物對活性成分的藥代動力學(xué)參數(shù)產(chǎn)生一定的影響,其中活性成分的作用時間延長。

    目前天麻的藥代動力學(xué)研究對象主要是正常動物,越來越多的研究表明疾病狀態(tài)下,中藥的藥代動力學(xué)的特征可能會被影響從而發(fā)生改變,例如生理及病理在一定程度上的變化會使機(jī)體內(nèi)的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、細(xì)胞膜的通透性以及微生物菌群發(fā)生改變,從而改變中藥在機(jī)體內(nèi)的ADME過程,中藥的藥代動力學(xué)參數(shù)可能也會隨著發(fā)生一定程度的改變,并且中藥主要作用于疾病狀態(tài)的機(jī)體內(nèi)[67]。為了更好地為天麻的臨床應(yīng)用提供堅實的理論依據(jù),開展天麻在治療功能性疾病中的中藥藥代動力學(xué)研究具有重要意義。

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