維生素D對(duì)嚴(yán)重?zé)齻颊唏：垡种谱饔玫碾S機(jī)對(duì)照研究

黃 英 鐘曉琴 曹小霞 黃健林

1.廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院醫(yī)務(wù)科，廣東廣州 510440；2.國(guó)藥控股星鯊制藥 （廈門(mén)）有限公司，福建廈門(mén) 361026

嚴(yán)重?zé)齻颊哂捎谄つw屏障的破壞等原因，易引起代謝失衡或紊亂，從而導(dǎo)致骨量和肌肉減少[1]和維生素D缺乏[2-3]。嚴(yán)重?zé)齻颊呔S生素D缺乏可影響患者康復(fù)，可能導(dǎo)致感染等并發(fā)癥發(fā)生率增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)[4]，鈣磷代謝異常導(dǎo)致骨密度下降、肌張力受影響，同時(shí)影響燒傷瘢痕結(jié)痂、燒傷面積不易恢復(fù)[5]等，國(guó)內(nèi)外均有研究報(bào)道[6-8]維生素D可直接抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成，推測(cè)維生素D在防治增生性瘢痕方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值。因此非常有必要開(kāi)展維生素D對(duì)嚴(yán)重?zé)齻颊叩呐R床隨機(jī)對(duì)照研究，探討維生素D對(duì)嚴(yán)重?zé)齻颊叩臓I(yíng)養(yǎng)治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院燒傷科2019年9月到2020年9月收治的嚴(yán)重?zé)齻颊?2例，剔除7例因臨時(shí)出院中途退出研究，進(jìn)入正式分析的為35例，根據(jù)患者的年齡匹配、燒傷面積、性別、燒傷類(lèi)型采用EXCEL進(jìn)行單純隨機(jī)化分組，試驗(yàn)組18例，平均年齡（33.61±1.90）歲，平均燒傷面積（72.33±4.94）%，平均燒傷間隔天數(shù)（192.56±35.54）天；對(duì)照組17例，平均年齡（39.23±2.90）歲，平均燒傷面積（64.59±4.24）%，平均燒傷間隔天數(shù)（126.00±42.25）天，兩組性別、年齡、燒傷面積、燒傷的干預(yù)時(shí)間間隔等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)過(guò)廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②燒傷面積＞50%的嚴(yán)重?zé)齻祻?fù)期患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦；②正在服用維生素D、鈣劑、含鋁及含鎂、洋地黃、巴比妥、礦物油、消膽胺、噻嗪類(lèi)利尿劑等藥物，生命體征不平穩(wěn)，有嚴(yán)重感染、腎、肝功能衰竭，甲狀腺功能異常的患者。

1.2 方法

對(duì)于符合要求的燒傷患者進(jìn)行招募，再根據(jù)患者的年齡匹配、燒傷面積、性別、燒傷類(lèi)型采用EXCEL進(jìn)行單純隨機(jī)化分組。在燒傷瘢痕常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組連續(xù)3個(gè)月采用每日口服補(bǔ)充提供的維生素D3滴劑2000 IU（中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦的最高耐受劑量為2000 IU[8]）[國(guó)藥控股星鯊制藥（廈門(mén)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H35021450，產(chǎn)品批號(hào)12994008，規(guī)格：400單位膠囊型]進(jìn)行干預(yù)，對(duì)照組則連續(xù)3個(gè)月采用每日口服同一家公司生產(chǎn)的安慰制劑。采用雙盲的方法，患者簽署知情同意并不告知分組類(lèi)型，不告知臨床醫(yī)生、檢驗(yàn)科醫(yī)生、體檢醫(yī)生分組具體情況。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組在入組時(shí)、干預(yù)研究3個(gè)月后的早晨空腹血液總維生素D的含量（金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢測(cè)），總維生素D含量≤20 ng/ml為維生素D缺乏，21～30 ng/ml為維生素D不足，31～100 ng/ml為維生素D正常，大于100ng/ml為維生素D過(guò)量。溫哥華瘢痕評(píng)分[9]包括瘢痕色澤、血管分布、厚度、柔軟度，最高分15分，最低分0分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明瘢痕越重，反之，則輕。瘢痕超聲檢測(cè)[10]由我院超聲科1名副主任醫(yī)師檢測(cè)評(píng)分，厚度越高說(shuō)明瘢痕越重，反之，則輕。設(shè)備為百勝魅力90的B超，淺表探頭型號(hào)為18 MHZ。燒傷面積為主治醫(yī)生根據(jù)患者燒傷情況進(jìn)行計(jì)算獲取。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用EXCEL建立數(shù)據(jù)庫(kù)，所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組間計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（）表示，比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于維生素D含量相關(guān)性分析采用多元逐步回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 總維生素D含量與正常參考值比較

35例患者總維生素D含量為（14.49±0.73）ng/ml，低于正常標(biāo)準(zhǔn)值（30 ng/ml）（t=21.151，P＜ 0.001），總維生素D缺乏率為91.43%。

2.2 總維生素D含量相關(guān)性分析

以初始總維生素D的含量為因變量，燒傷面積、性別、年齡和燒傷時(shí)間間隔為自變量采用多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示，總維生素D的含量與燒傷面積顯著相關(guān)，燒傷面積越大，總維生素D含量越低，見(jiàn)表1。

表1 總維生素D含量多元逐步回歸分析結(jié)果

2.3 兩組患者總維生素D、疤痕超聲厚度、溫哥華疤痕量表評(píng)分的比較

3個(gè)月后試驗(yàn)組的總維生素D含量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），總維生素D缺乏率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組的疤痕超聲厚度和溫哥華疤痕評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2～3及圖1。

表2 不同組間總維生素D含量、疤痕厚度和溫哥華疤痕量表評(píng)分比較（）

表2 不同組間總維生素D含量、疤痕厚度和溫哥華疤痕量表評(píng)分比較（）

組別 n 維生素D含量（ng/ml） 疤痕超聲厚度（cm） 溫哥華瘢痕評(píng)分（分）0個(gè)月 3個(gè)月 t值 P值 0個(gè)月 3個(gè)月 t值 P值 0個(gè)月 3個(gè)月 t值 P值試驗(yàn)組 18 13.53±1.09 23.79±1.39 8.584 0.000 4.55±0.35 4.88±0.35 1.841 0.085 8.47±0.46 8.41±0.43 0.566 1.447對(duì)照組 17 15.50±0.95 13.62±1.10 3.348 0.004 4.51±0.53 5.02±0.50 1.891 0.075 7.88±0.72 8.31±0.72 0.579 0.168 t值 1.355 5.682 1.265 0.137 0.911 0.119 P值 0.184 0.000 0.217 0.892 0.369 0.906

圖1 試驗(yàn)組和安慰劑組血總維生素D含量變化情況

表3 不同組間總維生素D缺乏率比較[n（%）]

3 討論

維生素D（vitamin D）是人類(lèi)必需的一種脂溶性維生素，其本身沒(méi)有生物活性，在體內(nèi)的這些重要作用都是通過(guò)被代謝成子代產(chǎn)物而實(shí)現(xiàn)，在肝臟代謝成25-OH-D3，然后在腎臟轉(zhuǎn)化成1α，25（OH）2D3和24R，25（OH）2D3則具有生物活性[11-12]。維生素D的多效性，包括免疫調(diào)節(jié)和心血管系統(tǒng)活動(dòng)，足夠的維生素D濃度和維生素D的補(bǔ)充可能對(duì)燒傷患者有益[13]。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，維生素D是一種在骨代謝和鈣平衡調(diào)節(jié)中起重要作用的激素類(lèi)物質(zhì)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外均有研究報(bào)道維生素D可直接抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成，本研究以我院嚴(yán)重?zé)齻竽荛L(zhǎng)時(shí)間住院康復(fù)的患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重?zé)齻颊呔S生素D存在普遍不足，91.43%的患者維生素D缺乏，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致[3，13]，遠(yuǎn)低于全國(guó)維生素D缺乏率[14]和正常標(biāo)準(zhǔn)。嚴(yán)重?zé)齻颊呔S生素D含量遠(yuǎn)低于健康人群，分析其主要原因有：①燒傷患者對(duì)維生素D認(rèn)識(shí)不夠，導(dǎo)致平時(shí)沒(méi)有足夠意識(shí)從食物中獲取維生素D或者補(bǔ)充維生素D，同時(shí)早期胃腸道功能不良及創(chuàng)面疼痛等原因進(jìn)食欲望不強(qiáng)，更導(dǎo)致維生素D攝入不足[15]；②嚴(yán)重?zé)齻颊咝枰L(zhǎng)期住院，在住院期間受病房條件影響，同時(shí)為了進(jìn)行康復(fù)管理避免形成瘢痕，患者都要進(jìn)行燒傷包扎、傷口敷料、壓力服、使用防曬霜，避免日光照射，使得大面積燒傷患者不能得到陽(yáng)光照射正常皮膚，導(dǎo)致人體皮下儲(chǔ)存的7-脫氫膽固醇不能在受紫外線的照射后轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3[16]；③嚴(yán)重?zé)齻颊邿齻娣e較大，皮膚損傷或缺損，作為維生素D3重要合成場(chǎng)所不足[16]；④創(chuàng)面滲液導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)持續(xù)丟失，這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)中也包含一定量的維生素D和維生素D活性分子；⑤大面積燒傷患者常有高血磷、低血鈣，可能刺激血清甲狀旁腺素的分泌，加速維生素D的消耗[17]。本課題嚴(yán)重?zé)齻颊呷虢M時(shí)檢測(cè)都存在維生素D缺乏或不足，且燒傷面積越大，維生素D含量越低。

本研究結(jié)果顯示連續(xù)口服補(bǔ)充維生素D3滴劑2000 IU 3個(gè)月后不僅能改善血中維生素D的下降，還能顯著提升血中維生素D的含量，雖然口服劑量已達(dá)到中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦的最高耐受劑量，但3個(gè)月后，試驗(yàn)組人員的血維生素D仍未達(dá)到正常水平，提示臨床上對(duì)于嚴(yán)重?zé)齻缶S生素D缺乏的人員可以超常規(guī)劑量（400～600 IU/d）長(zhǎng)時(shí)間的補(bǔ)充維生素D，直到維生素D恢復(fù)至正常水平，再給予合理的維持劑量，并定期復(fù)查，確保燒傷患者有正常維生素D的水平，利于燒傷患者的康復(fù)治療。

成纖維細(xì)胞在瘢痕形成過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，是形成肉芽組織、合成膠原等細(xì)胞外基質(zhì)、進(jìn)行傷口重塑的重要細(xì)胞，張建軍等[18]研究結(jié)果顯示，維生素D3可直接抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的增值，可以減少膠原蛋白的生成，具有潛在防治增生性瘢痕的作用，但本研究?jī)山M人員在瘢痕超聲厚度測(cè)量及溫哥華瘢痕量表評(píng)分比較中無(wú)顯著差異，考慮到跟試驗(yàn)時(shí)間不足（3個(gè)月）及新冠疫情期間入組人員不足沒(méi)法做到按燒傷時(shí)長(zhǎng)分層分析有關(guān)，下一步希望能進(jìn)行多中心研究，擴(kuò)大入組人員，延長(zhǎng)干預(yù)時(shí)間，并按燒傷時(shí)長(zhǎng)分層分析，進(jìn)一步了解維生素D干預(yù)對(duì)瘢痕的影響研究，找到燒傷患者補(bǔ)充維生素D的合理劑量，最終提高燒傷患者康復(fù)效果。