基于功能連接的大腦年齡預(yù)測(cè)的影響因素

周震 王洪 景斌

0 引言

隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，人類壽命得到了顯著的提高，但隨之而來(lái)的老齡化問(wèn)題也日益嚴(yán)重。阿爾茲海默病(Alzheimer disease，AD)是一種常見(jiàn)的老年疾病，對(duì)個(gè)人、家庭、社會(huì)造成了嚴(yán)重影響，但目前尚無(wú)對(duì)其進(jìn)行有效治療的方法，臨床關(guān)注的重點(diǎn)是對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)和早期治療。篩選阿爾茲海默病高危人群的關(guān)鍵在于判斷大腦的老化情況，也就是大腦的“腦齡”，健康老年人有著正常的老化速度，而阿爾茲海默病的高危人群則顯示出加速的老化速度，因而目前急需一種能夠?qū)Υ竽X年齡進(jìn)行客觀估計(jì)的方法。

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)作為一種能夠?qū)Υ竽X功能和結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行無(wú)損檢測(cè)的工具，已在臨床上有了廣泛的應(yīng)用。靜息態(tài)功能磁共振成像 (resting-state functional MRI,rs-fMRI)能夠記錄大腦在靜息狀態(tài)下的功能信息，具有操作簡(jiǎn)單、易被接受的特點(diǎn)，是目前老化研究中的主要工具，并已在腦齡的估計(jì)上取得了很多成果[1-2]。目前對(duì)腦齡的研究還主要集中在結(jié)構(gòu)態(tài)MRI[3-6]上，只有少數(shù)研究探索利用rs-fMRI[7-9]對(duì)大腦年齡進(jìn)行評(píng)估。這一方面在于結(jié)構(gòu)項(xiàng)有著更好的空間分辨率，另一方面也在于fMRI作為一種四維的數(shù)據(jù)，具有很高維的數(shù)據(jù)量，如何從海量特征里篩選出有效的功能特征進(jìn)行預(yù)測(cè)是一個(gè)很有挑戰(zhàn)的問(wèn)題。此外，目前在年齡估計(jì)的研究中，很多研究都集中在青中年的年齡段，因?yàn)檫@個(gè)年齡段有著非常豐富的開(kāi)源影像數(shù)據(jù)，但在實(shí)際篩選AD的高危人群上，還沒(méi)有模型能夠?qū)χ欣夏杲】等说哪X齡進(jìn)行針對(duì)性的預(yù)測(cè)評(píng)估。

在已有利用靜息態(tài)功能連接特征進(jìn)行年齡預(yù)測(cè)的文章[7]中，特征篩選僅僅是在訓(xùn)練組中篩選出與年齡相關(guān)的功能連接作為特征，但這些特征實(shí)際上泛化性很差，在不同的數(shù)據(jù)集上很難重復(fù)，并且篩選后的特征依舊冗余，易導(dǎo)致在后續(xù)機(jī)器學(xué)習(xí)建模過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)擬合。因此本研究旨在利用最新提出的一種基于Bootstrap的方法[10]進(jìn)行特征篩選，使用篩選出的在不同訓(xùn)練子集上可泛化的且更簡(jiǎn)約有效的特征進(jìn)行構(gòu)建模型，從而實(shí)現(xiàn)一種面向中老年年齡段的健康受試者的年齡估計(jì)模型，并探索大腦模板、全腦信號(hào)回歸及性別因素等對(duì)預(yù)測(cè)模型性能的影響，進(jìn)而確定出一種最佳的年齡預(yù)測(cè)模型。

1 研究方法

1.1 研究對(duì)象

本文研究對(duì)象來(lái)自阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃(Alzheimer disease neuroimaging initiative,ADNI)數(shù)據(jù)庫(kù),共選取42例正常人的rs-fMRI數(shù)據(jù)。其中男性16人，女性26人。所有數(shù)據(jù)皆是在Philips 3.0T MRI下掃描，所有受試者皆滿足各項(xiàng)認(rèn)知評(píng)分[蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表 (Montreal cognitive assessment ，MoCA)，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表 (mini-mental state examination，MMSE)]對(duì)健康受試者的要求。在數(shù)據(jù)質(zhì)量初篩后，刪去1例失真嚴(yán)重的功能影像數(shù)據(jù)，最后剩余41例，其中15例為男性，年齡為66～90(78.7±6.2)歲；26例為女性，年齡為65～95(74.8±6.8)歲。rs-fMRI參數(shù)如下：140個(gè)時(shí)間點(diǎn), 脈沖重復(fù)時(shí)間3 000 ms，回波時(shí)間30 ms，翻轉(zhuǎn)角80°，掃描層數(shù)48，層厚=3.3 mm，掃描矩陣64×64。結(jié)構(gòu)態(tài)MRI描參數(shù)如下：脈沖重復(fù)時(shí)間2 300 ms，回波時(shí)間2.98 ms，掃描層數(shù)170，掃描矩陣256×256，層厚 1.2 mm，翻轉(zhuǎn)角 9°。

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

所有功能數(shù)據(jù)都利用軟件DPABI(http://www.rfmri.org/dpabi)進(jìn)行預(yù)處理，其處理過(guò)程主要包括層間時(shí)間較正、頭動(dòng)校正、協(xié)變量回歸、空間標(biāo)準(zhǔn)化、濾波、平滑等。其中，層間矯正前去掉最開(kāi)始的10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，以去除開(kāi)始掃描時(shí)機(jī)器不穩(wěn)定造成的影響。頭動(dòng)矯正時(shí)所有受試需滿足2 mm或者2°的篩選條件，且對(duì)逐幀位移(framewise displacement,FD)>0.5的時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行刪除，最終所有受試剩余時(shí)間點(diǎn)需大于100。空間標(biāo)準(zhǔn)化是通過(guò)將個(gè)體功能項(xiàng)先配準(zhǔn)到個(gè)體結(jié)構(gòu)項(xiàng)，再配準(zhǔn)蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間的方式實(shí)現(xiàn)。協(xié)變量回歸變量包括線性漂移、白質(zhì)、腦脊液、24頭動(dòng)參數(shù)。另外，考慮到全腦信號(hào)回歸仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的步驟，本研究將分別采用全腦信號(hào)回歸及未回歸兩種形式。濾波將采用0.01～0.1 Hz帶通濾波，平滑核為4 mm×4 mm×4 mm半峰全寬(full width at half maxima ，F(xiàn)WHM)的高斯平滑。本研究將采用4種常用的腦分區(qū)模板進(jìn)行功能連接的計(jì)算，包括AAL-90、AAL-1024、Shen-268、Fan-246，先提取出相應(yīng)腦區(qū)的時(shí)間序列信號(hào)，然后利用Pearson相關(guān)計(jì)算腦區(qū)之間的功能連接，隨后將得到的功能連接矩陣?yán)肍isher變換轉(zhuǎn)換成Z值矩陣。

1.3 年齡預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

提取功能連接矩陣后，由于特征非常高維且冗余，采用一種新提出的基于Bootstrap的特征篩選方法，該方法能有效解決常用的相關(guān)分析篩選特征的不足，極大提高篩選特征的可靠性并可進(jìn)一步特征降維。Bootstrap中有3個(gè)常用的參數(shù)：

(1) 抽樣子集占數(shù)據(jù)集的比例，即有多少樣本用來(lái)構(gòu)建抽樣的樣本集；

(2) 抽樣的次數(shù)及方式，即執(zhí)行多少次有放回或無(wú)放回的抽樣；

(3) 抽樣子集提取的特征出現(xiàn)的頻率。

設(shè)采樣次數(shù)為10次，無(wú)放回抽樣，每次抽樣比例為80%，特征出現(xiàn)的頻率為大于等于7，即在10次抽樣中至少被篩選出7次的特征。

利用支持向量回歸的方法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。在建立模型時(shí)，首先構(gòu)建無(wú)全腦信號(hào)回歸，無(wú)性別分組的4個(gè)大腦模板下的年齡預(yù)測(cè)模型[圖1(a)]。采用留一法(leave-one out)進(jìn)行交叉檢驗(yàn)，即每次使用數(shù)據(jù)集中的一個(gè)樣本當(dāng)作測(cè)試數(shù)據(jù)，而數(shù)據(jù)集剩下的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，重復(fù)訓(xùn)練直到所有的樣本都被測(cè)試檢驗(yàn)過(guò)。僅在訓(xùn)練集中進(jìn)行特征篩選，將功能連接和年齡做Pearson相關(guān)分析后具有顯著相關(guān)(P<0.05)的功能連接作為候選特征，隨后利用Bootstrap方法對(duì)候選特征進(jìn)行二次特征篩選。將篩選后的功能連接特征輸入到支持向量回歸模型中，模型內(nèi)的參數(shù)lambda將通過(guò)內(nèi)部的5折交叉檢驗(yàn)在[2-10，2-9，…，210]范圍內(nèi)尋優(yōu)，從而確定4個(gè)模板下的最終模型。最后，對(duì)4個(gè)模板下具有最優(yōu)性能的模型分別進(jìn)行全腦信號(hào)回歸，對(duì)性別分組后的模型[圖1(b)]性能進(jìn)行比較。模型將采用預(yù)測(cè)年齡與真實(shí)年齡的r值進(jìn)行評(píng)價(jià)，r值越接近1，模型預(yù)測(cè)性能越好。

圖1 年齡預(yù)測(cè)模型Figure 1 Age prediction model

2 結(jié)果

在4種大腦模板AAL-90、AAL-1024、Shen-268、Fan-246下，所建立的大腦年齡預(yù)測(cè)模型的相關(guān)系數(shù)r分別為0.23、0.29、0.17、0.38(圖2)，其中利用Fan-246腦圖譜所建立的大腦年齡預(yù)測(cè)模型的相關(guān)系數(shù)r最高。

圖2 四種大腦圖譜下的年齡預(yù)測(cè)模型結(jié)果Figure 2 Age prediction results with four brain atlases

此外，大腦信號(hào)回歸后的數(shù)據(jù)利用Fan-246大腦模板再次進(jìn)行模型構(gòu)建，結(jié)果得到顯著提高，r值達(dá)到0.66。如果再利用性別信息分別構(gòu)建年齡預(yù)測(cè)模型，不論全腦信號(hào)回歸(global signal regression，GSR)與否，年齡預(yù)測(cè)模型的r都是0.46，較最原始模型的性能稍有提高，但仍低于只做全腦信號(hào)回歸后的結(jié)果，這3種模型的散點(diǎn)圖見(jiàn)圖3。

圖3 不同影響因素對(duì)預(yù)測(cè)模型性能的影響Figure 3 Influences of different factors on prediction performances

3 討論

本研究利用rs-fMRI的功能連接特征進(jìn)行大腦年齡的預(yù)測(cè)，結(jié)果表明在Fan-246大腦圖譜下，經(jīng)過(guò)全腦信號(hào)回歸且性別未分組的年齡預(yù)測(cè)模型取得了最佳的識(shí)別性能，相關(guān)的r值達(dá)到0.66，從而表明rs-fMRI可以作為大腦年齡估計(jì)的一種有效的工具。

預(yù)處理時(shí)回歸全局信號(hào)，在Fan-246腦圖譜下的年齡預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)相關(guān)系數(shù)r提升為0.66，而未回歸全局信號(hào)時(shí)其相關(guān)系數(shù)r僅為0.38，預(yù)測(cè)效果提升明顯。據(jù)報(bào)道全局信號(hào)與頭部的運(yùn)動(dòng)、呼吸和心律相關(guān)[11-13]，因此，全局信號(hào)回歸在去除由運(yùn)動(dòng)和其他生理噪聲引起的全局偽影方面非常有效，從而提升模型的預(yù)測(cè)性能。本文在全腦信號(hào)回歸上的發(fā)現(xiàn)也與前文報(bào)道的結(jié)果類似，這也提示在今后的預(yù)測(cè)研究中，全腦信號(hào)回歸是一個(gè)必要的步驟。

不同大腦圖譜對(duì)大腦年齡預(yù)測(cè)效果是不同的，原因在于不同腦圖譜模板對(duì)全腦劃分的依據(jù)是不同的。比如AAL-90腦圖譜[14]，是在一個(gè)人的全腦圖像上進(jìn)行劃分，因而很難具有人群的代表性。AAL-1024腦圖譜是將AAL腦圖譜隨機(jī)生成等大小的區(qū)域，雖然消除了腦區(qū)大小的影響，但也失去了分區(qū)的特異性信息，因此這兩種模型的預(yù)測(cè)效果都比較差。Shen-268腦圖譜[15]是對(duì)功能連接進(jìn)行聚類產(chǎn)生的模板，但由于fMRI信號(hào)較差的可重復(fù)性，因而小樣本下的聚類模板很難推廣到其他人群。Fan-246腦圖譜[16]既考慮分區(qū)間的結(jié)構(gòu)相似性又結(jié)合了分區(qū)間的功能相似性，因而在本研究中被證明具有最佳的識(shí)別性能。

性別因素對(duì)年齡估計(jì)的影響不是很明顯，相對(duì)于未性別分組的模型，性別分組后預(yù)測(cè)性能r從0.38提升到0.46，但相較使用全腦信號(hào)回歸但未性別分組的模型性能(r=0.66)還有較大差距。另外，在全腦信號(hào)回歸基礎(chǔ)上再進(jìn)行性別分組的性能(r=0.46)也沒(méi)有提升，這表明性別分組對(duì)經(jīng)過(guò)全腦信號(hào)回歸的預(yù)測(cè)模型并無(wú)益處，一個(gè)可能的原因是不同性別的受試人數(shù)有所差異，導(dǎo)致在性別特異的模型下性能不夠理想。但整體來(lái)說(shuō)，性別依舊在大腦發(fā)育及老化過(guò)程中發(fā)揮獨(dú)特的作用，在未來(lái)有足夠樣本量的情況下，性別分組應(yīng)該會(huì)對(duì)大腦相關(guān)功能的預(yù)測(cè)有很大的幫助[17-18]。

本研究中的大部分預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度還不夠高，可能由很多方面的原因?qū)е拢?1) 功能連接特征僅僅是體現(xiàn)大腦功能的一個(gè)維度，更多的功能特征可以被結(jié)合起來(lái)進(jìn)行年齡預(yù)測(cè)。(2) 個(gè)體差異性非常大，即同齡人在功能連接上有不同的特征模式，在現(xiàn)有的特征篩選方法中，個(gè)體差異的影響還沒(méi)有得到體現(xiàn)，更有效的特征篩選方法可以得到更高的準(zhǔn)確度。(3) 不同年齡段的樣本量不均衡，導(dǎo)致樣本量較小的年齡段不能得到足夠訓(xùn)練，從而誤差相對(duì)較大。(4) fMRI信號(hào)本身信噪比不高，有效的預(yù)處理可以挖掘出更可靠的神經(jīng)活動(dòng)信息。

4 結(jié)論

本研究證明了rs-fMRI可用于健康中老年人的年齡預(yù)測(cè)，能夠獲得較好的預(yù)測(cè)性能，并且大腦圖譜的選擇、全腦信號(hào)回歸及性別分組對(duì)年齡預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性都有影響。未來(lái)的研究可在特征挖掘方法及識(shí)別模型上進(jìn)行深入開(kāi)發(fā)，從而繼續(xù)提高年齡預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度。