修復(fù)大腦 造福人類——記暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院教授陳功及其團隊

李 莉 肖貞林

大腦是人體最復(fù)雜、最精密的器官，交織著無數(shù)細密的血管和大約1000億個神經(jīng)元細胞，一旦腦疾病發(fā)生，神經(jīng)元死亡后便很難再生，大腦功能也由此受損。

腦疾病離我們并不遙遠，腦中風(fēng)、老年癡呆癥、帕金森綜合征、亨廷頓舞蹈癥等都屬于腦疾病的范疇。在中國，有幾千萬病人正承受著腦疾病帶來的痛苦，而全世界的患者數(shù)量，已達到數(shù)億。然而，即便現(xiàn)代醫(yī)學(xué)水平發(fā)展至今，療效顯著的藥物卻寥寥無幾。

暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院教授陳功帶領(lǐng)團隊研發(fā)的革命性新技術(shù)——大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)，為腦疾病患者帶來了新希望。此項技術(shù)是人類攻克腦損傷與腦疾病征途的一個重大突破，其將大腦內(nèi)應(yīng)激型膠質(zhì)細胞，在原位直接轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元，從而恢復(fù)患者的行為能力，有望治療腦損傷、腦中風(fēng)、老年癡呆癥和帕金森病等一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

“修復(fù)大腦，造福人類”是陳功多年來追求的夢想，大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)的開發(fā)方興未艾，從小鼠到猴子再向著臨床轉(zhuǎn)化的目標(biāo)邁進，陳功正帶領(lǐng)著團隊一步步接近修復(fù)大腦的夢想。

團隊合影

大膽做出設(shè)想：一段奇妙旅程開啟

在攻克腦疾病的路上，陳功已經(jīng)走過了十幾年的歷程。2010年，陳功在向小鼠腦內(nèi)注射干細胞試圖再生神經(jīng)元受挫之后，就萌發(fā)了利用腦內(nèi)已經(jīng)存在的膠質(zhì)細胞進行原位轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元的想法。經(jīng)過3年的探索，2013年年底，還是美國賓夕法尼亞州立大學(xué)生物系維恩·魏勒曼冠名主任教授的陳功帶領(lǐng)團隊首次在線發(fā)表了運用神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1成功將老年癡呆癥小鼠模型的腦內(nèi)膠質(zhì)細胞原位高效轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元的成果，產(chǎn)生了深遠的國際影響。

這項轉(zhuǎn)分化的研究是受到2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者山中伸彌（Shinya Yamanaka）的誘導(dǎo)性多功能干細胞（iPSC）研究的啟發(fā)。山中伸彌運用4個轉(zhuǎn)錄因子成功地將皮膚細胞重編程為多功能干細胞，循著這條路，許多干細胞工作者開啟了在細胞培養(yǎng)皿里將一種細胞轉(zhuǎn)化成另一種細胞的種種嘗試。在此風(fēng)潮下，陳功卻在思考如何把這門技術(shù)運用于大腦損傷后的修復(fù)中。

運用NeuroD1神經(jīng)再生基因療法在猴腦內(nèi)原位再生神經(jīng)元

作為一名長期從事大腦研究的神經(jīng)科學(xué)家，陳功注意到，許多報道表明腦損傷和腦疾病會在神經(jīng)元死亡的同時導(dǎo)致應(yīng)激型膠質(zhì)細胞的增加?！拔覀兪欠衲軐⒋竽X內(nèi)源性的應(yīng)激型膠質(zhì)細胞直接轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄陨窠?jīng)元用于腦損傷修復(fù)呢？”陳功提出了大膽的設(shè)想。

膠質(zhì)細胞在人體大腦里比神經(jīng)元數(shù)量還要多，分為好幾種，其中一種叫做星狀膠質(zhì)細胞，它們和神經(jīng)元一樣都是由神經(jīng)干細胞分化而成，所以在發(fā)育譜系上比較接近。星狀膠質(zhì)細胞對于維持大腦的正常功能起著重要作用，它們能吸納有細胞毒性的小分子并保持水鹽平衡，更重要的是，星狀膠質(zhì)細胞伸出的偽足是形成血腦屏障的關(guān)鍵。當(dāng)大腦受到損傷或發(fā)生病變時，神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞都會受到侵害。神經(jīng)元通常會死亡或發(fā)生退行性病變，由于其不能分裂，所以一旦死亡，所執(zhí)行的腦功能就可能永久性喪失。膠質(zhì)細胞則不同，即便有些會死亡，但存活的膠質(zhì)細胞會被損傷或病變激活并分裂增生，這些膠質(zhì)細胞被稱為應(yīng)激型膠質(zhì)細胞。

應(yīng)激型膠質(zhì)細胞是對腦損傷的一種保護反應(yīng)，它們迅速滲入損傷部位，交織成一張防御網(wǎng)，阻止細菌和毒素侵襲損傷周圍的健康組織。然而，遺憾的是這些膠質(zhì)細胞在有效地控制損傷部位之后，并不會陸續(xù)撤離，而是長期占領(lǐng)損傷的腦組織，最終形成膠質(zhì)疤痕并阻止神經(jīng)元再生?！皯?yīng)激型膠質(zhì)細胞就如同趕赴現(xiàn)場的警車、救護車，它們的到來是必要的，但如果前來救助的車輛堵在事發(fā)地不離開，那么這一事發(fā)現(xiàn)場就再也無法有車輛通行了?！标惞Π涯X損傷部位比作車禍現(xiàn)場。

為將膠質(zhì)疤痕逆轉(zhuǎn)變?yōu)橛姓９δ苣X組織，陳功開啟了一段奇妙的探索旅程。

尋找轉(zhuǎn)錄因子：NeuroD1帶來的奇跡

如何將應(yīng)激型膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元？陳功從一位德國教授那里得到了一個可以表達Neurogenin2的質(zhì)粒。已有研究表明，Neurogenin2可以把培養(yǎng)的小鼠膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。但當(dāng)陳功團隊把Neurogenin2表達到小鼠的大腦皮層里時，它卻沒有像在培養(yǎng)皿中那樣顯示出應(yīng)有的轉(zhuǎn)化功能。陳功敏銳地感到在體轉(zhuǎn)化和體外培養(yǎng)的細胞在轉(zhuǎn)化上可能有很大的不同，必須重新探索。那么什么樣的轉(zhuǎn)錄因子能夠在大腦內(nèi)進行在體轉(zhuǎn)化呢？Neurogenin2在大腦早期發(fā)育過程中起重要作用，但在成熟大腦中表達很低。相反，有工作表明NeuroD1在成年小鼠的海馬腦區(qū)對成年神經(jīng)元的生成起著重要作用。陳功設(shè)想，在成年小鼠發(fā)生腦損傷后，是否可以用NeuroD1誘導(dǎo)新的神經(jīng)元？

為了證實這個設(shè)想，陳功帶領(lǐng)團隊將編碼NeuroD1的逆轉(zhuǎn)錄病毒注射到成年小鼠的大腦皮層里感染應(yīng)激型膠質(zhì)細胞。該逆轉(zhuǎn)錄病毒具有復(fù)制缺陷因而比較安全，不會像自然界中的許多病毒那樣殺死被感染的細胞。更為重要的是，逆轉(zhuǎn)錄病毒只感染可分裂的應(yīng)激型膠質(zhì)細胞，對于不能分裂的在體神經(jīng)元沒有影響。與Neurogenin2不同，在成年小鼠大腦皮層中注射NeuroD1逆轉(zhuǎn)錄病毒后，起先感染的應(yīng)激型膠質(zhì)細胞在一周之內(nèi)，逐漸發(fā)生細胞形態(tài)的改變，由應(yīng)激型膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變成了神經(jīng)元。這是一個激動人心的新發(fā)現(xiàn)，因為它標(biāo)志著受損傷而激活的應(yīng)激型膠質(zhì)細胞可以在單個神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子的作用下被“重編程”為神經(jīng)元。

接著，陳功團隊又在小鼠腦薄片上記錄了由膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化而來的新生神經(jīng)元的電生理活動，他們發(fā)現(xiàn)NeuroD1誘導(dǎo)的新生神經(jīng)元能夠發(fā)放動作電位和接收其他成年神經(jīng)元傳來的突觸信息，這表明這些轉(zhuǎn)化而來的新生神經(jīng)元已經(jīng)整合到已有的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中。

考慮到應(yīng)激型膠質(zhì)細胞不僅發(fā)生在腦損傷后，在神經(jīng)退行性疾病中也廣泛存在，陳功團隊又利用一種能模擬老年癡呆癥的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，在其大腦皮層中注射NeuroD1逆轉(zhuǎn)錄病毒，他們發(fā)現(xiàn)老年癡呆癥小鼠大腦內(nèi)的應(yīng)激型膠質(zhì)細胞同樣可以被NeuroD1轉(zhuǎn)變成功能性神經(jīng)元。值得一提的是，即使是14個月齡的老年癡呆癥轉(zhuǎn)基因小鼠（相當(dāng)于人類60歲左右），其應(yīng)激型膠質(zhì)細胞仍然可以被轉(zhuǎn)化成大量的新生神經(jīng)元。這為許多老年癡呆癥患者帶來了新希望。

然而，人畢竟不同于小鼠。許多在小鼠身上獲得成功的藥物實驗并沒有能夠應(yīng)用到病人身上，為了測試這種膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元的新技術(shù)是否能夠有朝一日應(yīng)用到臨床試驗，陳功帶領(lǐng)團隊用NeuroD1逆轉(zhuǎn)錄病毒感染了培養(yǎng)的人類星形膠質(zhì)細胞。他們在顯微鏡下驚喜地觀察到人類星形膠質(zhì)細胞在NeuroD1的誘導(dǎo)下進行著激動人心的自我改造：其形態(tài)逐漸由扁平狀的膠質(zhì)細胞變成了立體的有神經(jīng)細胞體和軸突及樹突的典型神經(jīng)元。同樣地，一系列電生理測試指標(biāo)表明，這些由人的膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化而來的新生神經(jīng)元能夠發(fā)放動作電位并形成功能性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。一連串實驗的成功表明，這一腦內(nèi)在體細胞轉(zhuǎn)化技術(shù)將來有望成為用于治療重大腦疾病的全新療法。

這些開創(chuàng)性的新發(fā)現(xiàn)發(fā)表于世界著名干細胞雜志《細胞干細胞》上后，陳功的研究引起了國際同行的廣泛關(guān)注，世界各地的腦疾病患者更是紛至沓來詢問陳功該項技術(shù)何時能用于臨床治療。為了早日實現(xiàn)臨床治療的目標(biāo)，解除患者的痛苦，陳功又開啟了新征程。

加快成果轉(zhuǎn)化：科學(xué)家走上創(chuàng)業(yè)路

1987年畢業(yè)于上海復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)生理學(xué)專業(yè)，隨后師從中國科學(xué)院上海生理研究所馮德培院士攻讀博士學(xué)位，博士畢業(yè)后赴美國耶魯大學(xué)和斯坦福大學(xué)進行博士后研究，在美國賓夕法尼亞州立大學(xué)沉下心做科研18年，從助理教授成為副教授、終身教授、正教授到維恩·魏勒曼冠名主任教授，2020年全職加入暨南大學(xué)，一路走來陳功始終在圍繞神經(jīng)科學(xué)開展研究。因為研究了一輩子大腦，所以他經(jīng)常說，自己只懂肩膀以上的部分——腦袋。

陳功（中）與學(xué)生們討論膠質(zhì)細胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化

正因如此，當(dāng)大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)相關(guān)成果發(fā)表，周圍很多人催促陳功開公司進行成果轉(zhuǎn)化時，陳功起初是很不情愿的。一輩子只想做科學(xué)家的陳功，認為科研工作者就應(yīng)該專心搞科研，搞公司是不務(wù)正業(yè)，但腦疾病患者的焦灼和期盼卻促使他最終走上了創(chuàng)業(yè)之路。

“一些罹患腦疾病的人經(jīng)常寫信或打電話來，詢問我們的神經(jīng)再生技術(shù)有沒有上臨床。有一位腦中風(fēng)病人經(jīng)常打越洋電話，我在美國時實驗室?guī)缀跛腥硕冀舆^他的電話，期盼著我們的技術(shù)能治好他的病。我回國后，他也很快就發(fā)現(xiàn)了，并且一直在關(guān)注著我們的進展。這對我們既是壓力，又是激勵，也讓我對開公司有了新認識，我意識到科學(xué)家不能僅僅停留在發(fā)文章上，還要把成果轉(zhuǎn)化成藥物，讓患者真正受益?！标惞φf。

美國賓夕法尼亞州立大學(xué)的一位老校友Skip Smith先生一直關(guān)注著陳功的研究進展，并慷慨捐出500萬美元支持他的實驗室工作。陳功利用這份捐贈基金迅速壯大了科研團隊，并開展了將大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)用于治療老年癡呆癥、帕金森綜合征、亨廷頓舞蹈癥、腦中風(fēng)、腦腫瘤等各種重大腦疾病的探索。

在各項工作順利開展的情況下，2016年，陳功和夫人徐潔創(chuàng)辦了NeuExcell Therapeutics基因治療公司。得知陳功開公司，Skip Smith先生又拿出85萬美元做天使投資，再次得到老先生的支持，陳功做臨床轉(zhuǎn)化的決心更加堅定了。他說服了夫人徐潔辭去在賓夕法尼亞州立大學(xué)的工作，將精力全部投入公司的創(chuàng)辦和運營中。通過四處網(wǎng)羅人才，輝瑞公司前副總裁、賓夕法尼亞州立大學(xué)校友Peter Tombros加入進來，任公司董事長；歐洲基因療法先驅(qū)，曾創(chuàng)辦過著名基因治療公司的Ronald Lorijn也成為公司的CEO，一個強大的職業(yè)經(jīng)理團隊被構(gòu)建起來。陳功始終覺得，專業(yè)的事就應(yīng)該讓專業(yè)的人來做，公司運營他不懂，所以就請有豐富經(jīng)驗的人來管理，而他本人則作為科學(xué)顧問，幫助公司解決遇到的所有科學(xué)和技術(shù)問題。全職回到國內(nèi)后，陳功又積極籌備在中國設(shè)立公司，主攻漸凍癥和帕金森病，同時建立自己的AAV技術(shù)平臺，為中國千百萬患者研發(fā)國際領(lǐng)先的基因藥。

2013年年底，當(dāng)?shù)谝黄竽X原位神經(jīng)再生技術(shù)相關(guān)文章發(fā)表時，有人問陳功什么時候能上臨床，當(dāng)時他說需要10年的時間。2021年，當(dāng)有人再次問起他同樣的問題時，陳功的回答是兩年后的2023年。

“坦白講，‘10年’當(dāng)時是隨口說的，因為我們不懂制藥、不懂公司運營，也沒有好的規(guī)劃。其實直到2019年正式的職業(yè)經(jīng)理團隊搭建起來，我們才真正制訂了非常詳細的規(guī)劃，按工作進度來說實際上我們用的時間要比10年短?！标惞φf。

時間之所以能縮短，在陳功看來與他在非人靈長類動物大腦上開展的一系列研究有關(guān)。針對大動物研究，陳功其實早早就做了布局，在大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)成果發(fā)表不久后，他就第一時間回國，尋找合作者，希望借助國內(nèi)豐富的靈長類資源把這項研究帶向深處，同時更希望讓這項新技術(shù)惠及祖國的父老鄉(xiāng)親。

早在2014年，陳功就與中國科學(xué)院昆明動物所開始了合作，通過多年的努力，2020年他們首次在國際上發(fā)表了在非人靈長類腦中風(fēng)模型上實現(xiàn)大腦原位神經(jīng)再生的開創(chuàng)性工作，這給了陳功極大的信心。因為從遺傳基因來看，猴子的基因與人類相似，所以它們面對刺激所做出的反應(yīng)，與人類也大體相同，猴腦在體積上也更接近于人腦，在猴子腦內(nèi)實驗的成功，預(yù)示著他們距離將藥物應(yīng)用于臨床的日子越來越近了。

運用大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)治療重大腦疾病

與此同時，陳功原先在美國的實驗室也相繼在亨廷頓舞蹈癥小鼠模型上、在腦中風(fēng)小鼠模型上、在腦挫傷小鼠模型上利用大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)將應(yīng)激型星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化成了功能性神經(jīng)元。這些實驗預(yù)示著，不管病因為何，只要有神經(jīng)元死亡，大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)都能讓神經(jīng)元再生，重構(gòu)神經(jīng)環(huán)路，恢復(fù)神經(jīng)功能，而這一切都亟待進一步在猴子體內(nèi)進行驗證。

在看到了小鼠模型上的一系列成功之后，為了盡快實現(xiàn)“修復(fù)大腦，造福人類”的夢想，陳功做出了徹底回國的決定。他毅然辭掉了在賓夕法尼亞州立大學(xué)冠名主任教授這一令人艷羨的工作，關(guān)閉了規(guī)模已經(jīng)很大的實驗室，全職回國來到暨南大學(xué)，努力建設(shè)一個一流的大腦修復(fù)中心，使其成為培養(yǎng)神經(jīng)再生領(lǐng)域里青年才俊的“黃埔軍校”。

打造一流團隊：每個人都身懷絕技

暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院給予陳功的寬松環(huán)境和在靈長類研究方面的大力支持，是他選擇到這里工作的原因。數(shù)年前，事業(yè)正走向頂峰的陳功，驟然停掉在美國的所有工作顯然不現(xiàn)實。暨南大學(xué)考慮到陳功工作的重要性和延續(xù)性，非但未要求他必須立刻全職回國，還積極為他創(chuàng)造開展工作所需的各項條件。因此，在經(jīng)過幾年的過渡期之后，陳功于2020年全職回到了暨南大學(xué)，致力于將神經(jīng)再生研究從大小鼠動物模型推進到靈長類模型。目前，陳功帶領(lǐng)大腦修復(fù)中心團隊開展了包括腦中風(fēng)、老年癡呆癥、帕金森綜合征、亨廷頓舞蹈癥、癲癇、視覺系統(tǒng)疾病、漸凍癥、腦腫瘤等多種疾病的深入探索及小分子藥物的研制工作。

陳功

吳政

雷文亮

依托暨南大學(xué)在廣州科學(xué)城建立的靈長類研究基地，陳功的目標(biāo)是在靈長類大動物的研究基礎(chǔ)上建立穩(wěn)定的有關(guān)大腦、視覺和脊髓等多種疾病模型，通過在這些疾病模型上開展神經(jīng)再生與修復(fù)實驗，獲取給藥途徑、給藥劑量、修復(fù)效率等方方面面的精確信息和數(shù)據(jù)，最終實現(xiàn)藥物在臨床上的成功應(yīng)用。

為讓陳功更好地開展工作，暨南大學(xué)積極支持大腦修復(fù)中心的建設(shè)，年輕的PI（學(xué)術(shù)領(lǐng)頭人）、博士后、博士生、碩士生、實驗員等相繼加入組成了一個40余人的團隊，規(guī)模已與陳功之前在美國的團隊不相上下。

盡管如此，陳功還是熱切期盼更多來自世界各地的優(yōu)秀人才加入進來。目前，他正在積極引進澳大利亞一名博士后來中心做PI。3年里達到10個PI，10年內(nèi)達到20個PI，在人才引進上陳功有這樣的打算。

“對大腦修復(fù)中心，我的期望很高，不是做國內(nèi)一流而是要把它建成世界一流的大腦修復(fù)中心，把重大腦疾病、脊髓、視覺疾病一一攻克，為全人類造福。”說出這個目標(biāo)時，陳功很堅定。

陳功非常關(guān)心團隊里每一位年輕人的成長。他鼓勵年輕的PI要專注于研究一項或兩項疾病，因此目前的4個年輕PI都有自己的研究側(cè)重。

專注做老年癡呆癥、亨廷頓舞蹈癥研究的吳政教授，正著力尋找能將全腦范圍內(nèi)的膠質(zhì)細胞變成神經(jīng)元的新型基因治療解決方案?！澳壳拔覀兊募夹g(shù)方案主要是定點注射，可以精準地在某一個特定部位產(chǎn)生特定的神經(jīng)元，但老年癡呆癥發(fā)生了大范圍的全腦神經(jīng)元丟失，怎樣在全腦范圍內(nèi)產(chǎn)生新的神經(jīng)元？這需要我們做進一步探索?！眳钦榻B了他正在努力攻克的重要難題。

另外，對于治療亨廷頓舞蹈癥這類由基因突變導(dǎo)致的中樞退行性疾病，吳政也在嘗試將膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變成神經(jīng)元的同時糾正致病基因?！斑@也是我們未來發(fā)展的方向，因為許多罕見病都與基因突變相關(guān)，如果能借助研究亨廷頓舞蹈癥把這個問題搞明白，將對治療一些因基因突變導(dǎo)致的遺傳性神經(jīng)退行性疾病具有重要的指導(dǎo)意義?！?/p>

新事物的產(chǎn)生總會伴隨著很多質(zhì)疑，大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)也不例外。為了消除大家的質(zhì)疑，追求“眼見為實”，雷文亮教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組通過小鼠皮層雙光子活體成像，實時追蹤膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化及新生神經(jīng)元與既有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立突觸聯(lián)系的動態(tài)過程?！白C實大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)有效性的最好方法之一就是將細胞轉(zhuǎn)分化的中間狀態(tài)乃至動態(tài)全過程通過可視化的方式呈現(xiàn)出來。目前我們已經(jīng)完成了對膠質(zhì)細胞由其典型膠質(zhì)形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元形態(tài)這一過程的實時追蹤和記錄工作，接下來我們會綜合運用結(jié)構(gòu)和功能影像學(xué)的方法，繼續(xù)實時追蹤新生神經(jīng)元與其周圍的神經(jīng)環(huán)路建立突觸聯(lián)系的全過程。因為，功能性神經(jīng)環(huán)路的重構(gòu)是大腦功能修復(fù)的關(guān)鍵前提條件之一。”

建立靈長類重大腦疾病模型，并以此為平臺檢驗評估基于原位神經(jīng)再生技術(shù)的基因療法的安全性和有效性是雷文亮負責(zé)的另一項極富挑戰(zhàn)性的工作?！叭绻鲎园l(fā)性或轉(zhuǎn)基因老年癡呆癥猴模型，可能等到獲得足夠數(shù)量的模型猴那天，大部分研究人員都已經(jīng)退休了?！崩孜牧琳f，“大家這樣說雖是開玩笑，但也足見建立靈長類大腦疾病模型的周期相當(dāng)漫長?！苯柚《据d體構(gòu)建靈長類腦疾病模型，直接把疾病相關(guān)的突變蛋白表達在猴子的大腦里，這是雷文亮解決實驗周期過長問題的一個辦法?！斑@樣做比構(gòu)建轉(zhuǎn)基因模型快很多。它雖然也有缺陷，比如全腦的突變蛋白表達不如轉(zhuǎn)基因模型，但畢竟不需要等上5到10年的時間，而是幾個月到1年就可以開展我們后續(xù)的基于原位神經(jīng)再生技術(shù)的基因療法的檢驗評估工作。”雷文亮說。

王青松

李雯

側(cè)重于腦腫瘤和小分子藥物研究的王青松副教授，目前正與華僑醫(yī)院開展緊密合作，利用患者手術(shù)切除的腦組織進行細胞轉(zhuǎn)分化試驗?！澳壳澳軌颢@得的患者手術(shù)切除樣本基本上有兩種：一種是難治性癲癇的腦組織，一種是腦膠質(zhì)瘤組織，通過體外長期培養(yǎng)，我們觀察到這些切除下來的腦組織里也發(fā)生了膠質(zhì)細胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象，并且還記錄到了新生神經(jīng)元的動作電位?！蓖跚嗨膳d奮地說道，“此外，我們還進行了小分子藥物誘導(dǎo)神經(jīng)轉(zhuǎn)分化的實驗，在試驗過程中我們發(fā)現(xiàn)，它與之前的基因療法啟動的部分信號通路是類似的。目前，我們正在進一步優(yōu)化小分子藥物的劑量，希望能夠運用最低的劑量達到高效的神經(jīng)再生?！?/p>

李雯副教授是被陳功招進暨南大學(xué)團隊里的第一個“兵”，在香港大學(xué)讀書時因?qū)﹃惞ψ鞯囊粓鲫P(guān)于大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)的報告感興趣，她動了要做這項研究的念頭，于是第二次與陳功見面時她就決定加入團隊，現(xiàn)在她的側(cè)重點在腦卒中研究上?！瓣P(guān)于這項研究，其實我們之前已經(jīng)有了很好的基礎(chǔ)，在小鼠缺血性中風(fēng)模型上利用膠質(zhì)細胞再生神經(jīng)元不僅修復(fù)了損傷的腦組織，還實現(xiàn)了神經(jīng)環(huán)路和運動功能的修復(fù)；與中國科學(xué)院昆明動物所合作，在猴子中風(fēng)模型上利用此項技術(shù)也修復(fù)了神經(jīng)組織。只不過比較遺憾的是，當(dāng)年實驗室的規(guī)模比較小，經(jīng)費方面也比較緊張，所以沒有人力、物力和財力去做功能性的修復(fù)，現(xiàn)在我們有能力繼續(xù)這項研究，正在構(gòu)建更加接近腦中風(fēng)患者的疾病模型來進行神經(jīng)再生與修復(fù)方面的工作?！崩铞M懷信心地介紹道。

團隊里每個人都有特長的好處是，大家不僅可以把某幾個問題做深做透，而且遇到共同要解決的問題時還可以從自己的專長出發(fā)，相互提供技術(shù)支持，助力團隊順利完成共同的目標(biāo)。在漸凍癥的攻關(guān)上，大家已經(jīng)開始了這樣的合作。

漸凍癥是一種持續(xù)進展、不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是運動神經(jīng)元疾病的一種。患者大腦和脊髓的運動神經(jīng)細胞不明原因地逐漸減少，運動能力逐漸喪失，肌肉也因此失去營養(yǎng)支持，逐漸萎縮。有患者形容，得這個病，是“一天天看著自己慢慢枯萎”——最終四肢不能活動，呼吸困難，需要切開氣管，連接呼吸機；不能說話，不能吞咽，靠鼻飼甚至胃部造瘺“進食”。目前世界上還沒有能夠治愈漸凍癥的方法，患者平均生存期只有2到5年。

1年多前，京東集團副總裁蔡磊從醫(yī)生那里得到漸凍癥的“殘酷判決”后，他下載并閱讀了全球1000多篇英文論文，一字一句地看。他想了解，與漸凍癥治療相關(guān)的藥理實驗、動物實驗、臨床實驗有哪些，到了什么階段?？赐暾撐?，他開始尋找所有關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)疾病的科學(xué)家。因為看到了病友們在快速枯萎、凋亡，病友群流傳的殘酷悲哀的故事，他想為自己、為病友去拼一拼。他拜訪了很多國內(nèi)、國際頂級的科學(xué)家，陳功就在內(nèi)。蔡磊找到陳功，希望他能救救漸凍癥群體。陳功敬重他為挽救漸凍癥群體所做的一切，更愿意為挽救這些無助的生命做出自己的努力，他接下了這項艱巨的任務(wù)，將攻克漸凍癥定位為重中之重，發(fā)動大家一起投入進來做這件事。在陳功的帶領(lǐng)下，為加快研發(fā)治療漸凍癥的藥物，大家都在奮力地沖刺。

夢想深植心中：做科研就是快樂人生

或許是遺傳了父母堅韌、樂觀的性格，陳功每天總是樂呵呵的，他平和、樂觀的態(tài)度感染著身邊每一個人。在美國，他的一個學(xué)生發(fā)表畢業(yè)感言時曾說，在陳功的實驗室，自己每天都過得非常開心，早上哼著小曲到實驗室，晚上又哼著小曲離開?；氐綇V州，這份輕松、快樂在繼續(xù)蔓延著。陳功時常組織大家去爬白云山，一起唱卡拉OK，他有自己的必唱曲目，是張明敏的《壟上行》，當(dāng)然偶爾也會抖出幾首很新的流行歌曲，搞得團隊里的年輕人都驚訝不已。

雖說科研以外，還有詩和遠方，但事業(yè)始終是陳功心中不變的熱愛，只不過他更愿意用平和、積極、樂觀的心態(tài)去對待所有來自事業(yè)的沉甸甸的壓力。

作為新生事物，大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)一直在質(zhì)疑中成長，面對質(zhì)疑，陳功冷靜應(yīng)對，將NeuroD1的質(zhì)粒與同行分享，他相信好的科學(xué)一定能重復(fù)。加班加點，犧牲掉周末，他與同事、學(xué)生一遍遍地討論，有時一個下午，有時一個晚上，為的是在動物模型中取得更好的效果，慎重地篩選更適合臨床轉(zhuǎn)化的藥物，期望最終能更好地幫助到患者。

熟悉他的人知道，在這堅韌背后，他的心中一直有個偉大的夢想——修復(fù)大腦，造福人類。被這種情懷感染，現(xiàn)在團隊里的每個成員都有了自己的夢想。

一直都喜歡挑戰(zhàn)難題，吳政的科研目標(biāo)就是能為人類早日征服“老年癡呆癥”貢獻自己的力量。

家里人都是醫(yī)生的李雯，一直想做跟人類健康相關(guān)的事情，遇到陳功后她找到了自己想做的事?！澳芨惱蠋熞黄鹱穳簦液荛_心。”李雯說。

因為父親在醫(yī)院工作，王青松也想著哪天自己做出的實驗成果能夠?qū)θ祟惤】涤杏?。遇到陳功后，她找到了自己的興奮點，更加堅定了自己的目標(biāo)。因為通過轉(zhuǎn)分化在患者手術(shù)切除組織上的驗證，她看到了治療腦疾病的希望?！瓣惱蠋煹膲粝牒艽?，我也希望自己能夠有他那樣的胸懷和格局?！蓖跚嗨烧f。

“我的母校中國科學(xué)院上海神經(jīng)科學(xué)研究所的所長蒲慕明院士曾跟我們講，做科學(xué)研究有三類人：第一類叫探險者，走大家沒走過的路，開創(chuàng)新領(lǐng)域；第二類是導(dǎo)游，有先驅(qū)走過的路，導(dǎo)游帶領(lǐng)著大家再去走；第三類是游客，看什么領(lǐng)域火、什么概念流行就做什么。陳老師是第一種，提到原位神經(jīng)再生技術(shù)大家就會想到他，這是他開創(chuàng)的一個新領(lǐng)域。我覺得科學(xué)研究的最高成就是你開創(chuàng)了一個屬于自己的領(lǐng)域，我希望像陳老師一樣，有朝一日開拓一片自己的領(lǐng)域，可能很小并不起眼，但有自己獨創(chuàng)性的貢獻，希望在我退休之前可以實現(xiàn)?！崩孜牧琳f。

十年一個目標(biāo)：為未來提前做規(guī)劃

陳功是一個人回國的，他的妻子和兩個女兒還在美國。幾天前，妻子發(fā)來一張照片，是她在自家院里種的牡丹花。看到照片，陳功有些想念家人和老友，由于新冠肺炎疫情，他已經(jīng)很久沒回去了。在美國，他有一幢很漂亮的房子，院子里有他親手種下的蘋果樹、梨樹、桃樹、李子樹、櫻桃樹，還有他夫人種的各種花卉，月季、玫瑰、牡丹……雖然很想念家人，但手中的工作卻從未停下，因為他的心里時刻裝著更多的患者。

最近，蔡磊說他的左胳膊已經(jīng)不行了，右胳膊也感覺不好了。他跟陳功講，美國年初有一個用干細胞治療漸凍癥的臨床試驗失敗了，病友群里5000多個病友，好幾個當(dāng)天就不行了?！捌鋵嵑枚嗖∪司涂恳唤z的希望在堅持著，精神倒了，人就倒了?！标惞φf。為了給患者創(chuàng)造希望，他不能停下腳步。

回望走過的歲月，盡管生在風(fēng)雨飄搖的年代，但陳功仍覺得自己是一個幸運兒。在他看來，最美好的莫過于實現(xiàn)少年的夢想，成為一名科學(xué)家。

13歲那年，陳功遭遇了一次數(shù)學(xué)考試的滑鐵盧。中學(xué)老師夏興華的一句話“陳功，你要考大學(xué)，上清華北大，做一名科學(xué)家”，點亮了陳功的科學(xué)夢。

遇見馮德培院士是他的又一個人生轉(zhuǎn)折。即將過80歲生日前，馮先生有個心愿，要招一個關(guān)門弟子，而且必須是復(fù)旦校友，于是在復(fù)旦大學(xué)讀神經(jīng)生理專業(yè)的陳功被作為“生日禮物”送給了他。馮先生經(jīng)常跟陳功講：“我要培養(yǎng)的不是小馮德培，是大馮德培，是大大的馮德培?！标惞τ涀×诉@句話，立志一定要做大大的馮德培。今天，陳功也語重心長地對他的弟子說：“我要培養(yǎng)的不是小陳功，是大陳功，是大大的陳功。”言傳身教，陳功為培養(yǎng)下一代科學(xué)工作者嘔心瀝血。

在異國他鄉(xiāng)，陳功又遇到一個給予他力量的貴人。Skip Smith先生一直關(guān)注著陳功的科研進展，他有一個文件夾，里面貼滿了關(guān)于陳功的各種新聞剪報，最重要的是，他還將500萬美元無償捐出來支持陳功做科研。有感于Smith先生的慷慨捐贈，陳功和他的夫人也積極投身于慈善事業(yè)之中，先后在母校鹽城中學(xué)、大有中學(xué)、暨南大學(xué)和賓夕法尼亞州立大學(xué)設(shè)立了4個獎學(xué)金，幫助學(xué)生實現(xiàn)年輕時的夢想。

正因為受到許多恩師的教誨和貴人的相助，更有患者焦灼的期待與鞭策，在挽救患者生命與尊嚴這條路上，陳功一直都不敢懈怠。

50歲生日時，陳功發(fā)表了50歲宣言，要為治療腦疾病找到一把金鑰匙，幸運的是他離這個目標(biāo)越來越近了?，F(xiàn)在，他又為10年后的自己定了一個更大的目標(biāo)——治愈癌癥。

“因為現(xiàn)在我們已經(jīng)可以把腦腫瘤細胞變成神經(jīng)元，那我們能不能把肝癌細胞變成肝臟細胞，把肺癌細胞變成肺細胞，把腎癌細胞變成腎臟細胞，把所有的癌細胞都直接變成健康細胞呢？我認為從理論上講是可以的，我想把這個想法說出來，鞭策一下自己；也想把這些想法分享給其他朋友，分享給全世界的科學(xué)家，鼓勵大家一起做，也許攻克癌癥的夢想就會提前實現(xiàn)！”

10年一個目標(biāo)，陳功喜歡這樣為自己的未來提前做規(guī)劃。50歲到60歲，他的目標(biāo)是攻克大腦疾??；60歲到70歲，他的夢想是攻克癌癥；70歲到80歲，陳功一定會找到新的目標(biāo)去攻克，到那時答案自會揭曉。