“天方夜譚”的疫苗技術(shù)

彭丹妮

3月27日，德國(guó)BioNTech公司內(nèi)，工作人員測(cè)試新冠疫苗的生產(chǎn)程序。圖/人民視覺(jué)

2019年末，新冠疫情暴發(fā)之后，一場(chǎng)疫苗競(jìng)賽隨之在全球打響。今天，市面上有17款疫苗投入使用，其中，兩款mRNA（信使核糖核酸）疫苗的表現(xiàn)尤其令人驚喜。因?yàn)橛辛烁咝б呙绲某霈F(xiàn)，人類(lèi)與病毒之間的關(guān)系正在發(fā)生根本性的改變，歐美一些疫苗接種率高的國(guó)家正在開(kāi)始改變應(yīng)對(duì)新冠病毒的策略。

而就在一年前，這個(gè)技術(shù)還鮮為人知。美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所（NIAID）疫苗研究中心主任約翰·馬斯拉說(shuō)：在科學(xué)界，mRNA技術(shù)可能是今年最大的新聞。過(guò)去，我們不知道它是否有效，現(xiàn)在我們做到了。

它看起來(lái)像是一個(gè)突然的突破。其實(shí)這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)有多年歷史，在其他藥物和疫苗的研發(fā)中已經(jīng)得到過(guò)一些驗(yàn)證?，F(xiàn)在，新冠大流行亟須的快速疫苗研發(fā)平臺(tái)、大量的資金涌入、監(jiān)管的加急綠燈、數(shù)以?xún)|計(jì)的使用者等種種“天時(shí)、地利、人和”的因素，幫助這個(gè)技術(shù)的成功踢出了臨門(mén)一腳。

從無(wú)人問(wèn)津到一炮而紅?

1978年，今天被認(rèn)為立下了汗馬功勞的卡塔林·卡里科還是匈牙利塞格德生物研究中心的一名年輕科學(xué)家，她試圖利用mRNA的力量來(lái)對(duì)抗疾病。其核心原理非常簡(jiǎn)單：世界上最強(qiáng)大的藥廠可能就在我們的體內(nèi)。mRNA本質(zhì)上是一種代碼，類(lèi)似于計(jì)算機(jī)的0和1，它告訴細(xì)胞要制造哪些蛋白質(zhì)。有了經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的mRNA，從理論上講，就能控制這一過(guò)程并創(chuàng)造出任何想要的蛋白質(zhì)——比如免疫接種的抗體、逆轉(zhuǎn)罕見(jiàn)疾病的酶，或修復(fù)受損心臟組織的生長(zhǎng)因子。

美國(guó)紐約大學(xué)病理學(xué)系助理教授王俊告訴《中國(guó)新聞周刊》，其實(shí)當(dāng)時(shí)，很多科學(xué)家都對(duì)這種想法感興趣，但很多路沒(méi)有走通，這一構(gòu)想就仿佛是天方夜譚。其中一個(gè)很大的難題是，外來(lái)的mRNA會(huì)被人體免疫細(xì)胞識(shí)別并被大量破壞，引起很大的副作用。當(dāng)時(shí)人們覺(jué)得這個(gè)領(lǐng)域很難，科學(xué)家申請(qǐng)資金也遇到很多障礙。

幾年后，卡里科離開(kāi)匈牙利前往美國(guó)，在賓夕法尼亞大學(xué)繼續(xù)設(shè)計(jì)不會(huì)被人體排斥的mRNA。然而這些努力沒(méi)能吸引來(lái)資助與支持，1995年，在賓大任教6年后，卡里科被降職。

轉(zhuǎn)折發(fā)生在2005年。經(jīng)過(guò)十年的反復(fù)試驗(yàn)，卡里科與合作伙伴德魯·韋斯曼發(fā)現(xiàn)了一種克服mRNA致命弱點(diǎn)的方法——通過(guò)改變堿基的組成，讓mRNA可以潛入細(xì)胞而不驚動(dòng)身體的防御系統(tǒng)。

從2005年開(kāi)始，兩人在發(fā)表的一系列論文中描述這些發(fā)現(xiàn)，起初沒(méi)有引起多大注意。但這些文章實(shí)際上是mRNA技術(shù)沖刺即將開(kāi)始的發(fā)令槍。在美國(guó)長(zhǎng)期從事冠狀病毒研究的王年爽博士告訴《中國(guó)新聞周刊》，卡里科等人的這個(gè)創(chuàng)新，以及后來(lái)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送載體的兩大突破，成為這個(gè)技術(shù)從理論走向?qū)嵱玫年P(guān)鍵。

2005年，當(dāng)39歲的德里克·羅西讀到卡里科等人的第一篇論文時(shí)，還是斯坦福大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)博士后。他認(rèn)為，這是開(kāi)創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)，卡里科與韋斯曼應(yīng)當(dāng)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。2010年，羅西和幾個(gè)人聯(lián)合成立了Moderna公司——這是一個(gè)結(jié)合了單詞Modified（修飾）與RNA的新詞。

在位于萊茵河左岸的德國(guó)美因茨，從事免疫治療研究的烏格·沙欣和妻子Ozlem Tureci也看到了mRNA技術(shù)的巨大潛力。他們成立了一家新公司，名字叫BioNTech，是“生物制藥新技術(shù)”的縮寫(xiě)，開(kāi)發(fā)基于mRNA平臺(tái)的癌癥疫苗。

王年爽說(shuō)，之前的小分子和大分子藥物需要巨大的工廠、設(shè)備來(lái)生產(chǎn)、質(zhì)檢，一整套步驟非常復(fù)雜，但mRNA技術(shù)可以繞過(guò)這些步驟。因此，它以制備速度快、成分簡(jiǎn)單聞名。而這個(gè)特點(diǎn)，正是對(duì)付大流行所需要的。

對(duì)于新冠病毒來(lái)說(shuō)，一支mRNA疫苗會(huì)指示人體的細(xì)胞生成新冠病毒的S刺突蛋白，以幫助免疫系統(tǒng)記住新冠病毒，并在下一次攻擊它。利用病原體的基因序列，研究人員可以快速得到一個(gè)潛在的抗原編碼片段，將該序列插入一個(gè)DNA模板中，合成相應(yīng)的RNA，再將疫苗封裝起來(lái)遞送至機(jī)體內(nèi)。

2018年， NIAID疫苗研究中心的兩位科學(xué)家與所長(zhǎng)安東尼·福奇在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上撰文寫(xiě)道，使用全滅活病毒或病毒蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)疫苗開(kāi)發(fā)方法，每次應(yīng)對(duì)新病毒都需要單獨(dú)設(shè)計(jì)。而新技術(shù)，包括過(guò)去十年來(lái)快速發(fā)展起來(lái)的利用DNA或mRNA的平臺(tái)疫苗技術(shù)，每次只需要替換疫苗的一部分，可以同時(shí)對(duì)多種病毒起作用，這可能預(yù)示著一個(gè)疫苗可以更快響應(yīng)新發(fā)傳染病的新時(shí)代。2003年以來(lái)，基于這些新技術(shù)，從拿到新病毒序列到Ⅰ期人體試驗(yàn)所需的時(shí)間，從20個(gè)月縮短到了三個(gè)多月。

2020年1月11日，新冠病毒基因序列公開(kāi)一天后，NIAID與Moderna公司就開(kāi)始合作，兩天后就定下了一支名為mRNA-1273的新冠疫苗的基因序列，并成為全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新冠疫苗。

2020年12月18日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Moderna疫苗用于緊急公共用途，三天后，第一批Moderna疫苗被發(fā)放給一線衛(wèi)生工作者。它如此之快，尚沒(méi)有經(jīng)過(guò)歷史驗(yàn)證，因此，即便是在疫苗科學(xué)家眼中，其有效性和安全性也是值得懷疑的。

對(duì)此，多位專(zhuān)家解釋說(shuō)，這條技術(shù)路線此前沒(méi)有成功的產(chǎn)品面世，主要是由很多非技術(shù)原因造成的。比如MERS疫苗的研發(fā)，沒(méi)有很大的市場(chǎng)需求，且感染人數(shù)少，也不容易招募受試者。而新冠疫情暴發(fā)迅速，天然就有很好的臨床試驗(yàn)條件及后期巨大的市場(chǎng)潛力，各方面的資金投入非常充沛，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也特事特辦，且非?？粗匮邪l(fā)速度。

而過(guò)去對(duì)于冠狀病毒的研究，也為這次疫苗的成功打下了基礎(chǔ)。2017年，經(jīng)過(guò)多年努力，美國(guó)達(dá)特茅斯學(xué)院、斯格利普斯研究所和其他機(jī)構(gòu)的18名科學(xué)家發(fā)表了一篇論文，報(bào)告了他們的S蛋白穩(wěn)定技術(shù)。這項(xiàng)研究為冠狀病毒疫苗設(shè)計(jì)提供了基礎(chǔ)。王年爽當(dāng)時(shí)正在美國(guó)達(dá)特茅斯學(xué)院工作，也是這篇論文的共同第一作者和共同通訊作者。