銠催化吲哚與乙烯基三乙氧基硅烷的C—H烯基化反應(yīng)

李鵬杰，周春妮，王澤田，鄭子昂，張玉敏，王 亮，肖 標(biāo)

（江漢大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院,光電化學(xué)材料與器件教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,武漢 430056）

吲哚乙烯是許多天然產(chǎn)物和藥物分子的核心結(jié)構(gòu)單元［1］，也是一種非常有用的合成中間體，可以用于構(gòu)建咔唑及咔啉等吲哚類生物堿［2，3］.尤其是末端吲哚乙烯，不僅在［4+2］環(huán)化反應(yīng)、Heck偶聯(lián)反應(yīng)及烯烴交叉復(fù)分解反應(yīng)中得到廣泛應(yīng)用，而且能夠通過氧化或還原等反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其它有價(jià)值的官能團(tuán)［4］.因此，吲哚乙烯衍生物的合成受到了化學(xué)家們的關(guān)注.近些年，過渡金屬催化的C—H烯基化反應(yīng)已成為制備這類化合物最有效的途徑之一［5～9］.相對(duì)于Heck，Suzuki和Still等傳統(tǒng)偶聯(lián)反應(yīng)，C—H烯基化反應(yīng)具有無需預(yù)先活化底物的優(yōu)勢(shì)［10］.研究人員積極開展了相關(guān)研究工作，發(fā)展了各種烯基化偶聯(lián)試劑.通過使用丙烯酸酯作為烯基化試劑，Wang等［11］，Zhang等［12］，Yi等［13］和Huang等［14］分別報(bào)道了吲哚的選擇性C—H烯基化反應(yīng)，通過改變吲哚氮原子上的導(dǎo)向基團(tuán)，以控制吲哚2位C—H鍵的選擇性活化.Carretero等［15］和Glorius等［16］分別研究了苯乙烯作為烯基化試劑參與吲哚的C—H烯基化反應(yīng)，但苯乙烯底物的適用范圍很窄.Li等［17］和Loh等［18］分別研究了2，2-二氟苯乙烯與吲哚的C—H烯基化反應(yīng)，底物適用范圍非常廣泛，為制備含氟吲哚乙烯提供了新方法.Ackermann等［19］首次報(bào)道了CoI2催化的N-嘧啶吲哚與烯醇酯類化合物的C—H烯基化反應(yīng)，該反應(yīng)對(duì)于環(huán)狀的烯醇酯具有較好的效果，非環(huán)狀的烯醇酯收率則較低.盡管吲哚的C—H烯基化反應(yīng)已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但這些研究成果主要用于制備非末端吲哚乙烯衍生物，對(duì)于末端吲哚乙烯的制備無效.2014年，Li等［20］使用α-取代的丙烯酸作為烯基化試劑，實(shí)現(xiàn)了一種［Rh（COD）2］OTf催化吲哚的C—H烯基化反應(yīng)，可以合成末端吲哚乙烯，但該反應(yīng)底物范圍很窄，僅有4個(gè)實(shí)例.2019年，Punji等［21］使用α-溴烯烴衍生物作為烯基化試劑，通過Ni（bipy）Br2催化N-吡啶吲哚的C—H烯基化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了末端吲哚乙烯的合成，但該反應(yīng)需要使用強(qiáng)堿t-BuOK，且底物范圍很窄，收率不高.最近，本課題組［22］使用乙烯基三氟硼酸鉀作為烯基化試劑，溫和反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)了二氯（五甲基環(huán)戊二烯基）合銠（Ⅲ）二聚體｛［RhCp*Cl2］2(Cp*:五甲基環(huán)戊二烯基)}催化的N-嘧啶吲哚C—H烯基化反應(yīng)，制備了各種官能化的末端吲哚乙烯.

基于前文［23～26］對(duì)C—H鍵活化反應(yīng)的研究成果，本文使用商業(yè)化購買的乙烯基三乙氧基硅烷作為烯基化試劑，研究了［RhCp*Cl2］2催化N-嘧啶吲哚與乙烯基三乙氧基硅烷的C—H烯基化反應(yīng)，進(jìn)一步豐富了末端吲哚乙烯衍生物的制備方法.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

乙烯基三乙氧基硅烷、氟化銀（AgF）、四氟硼酸銀、二氟氫化鉀、氟化鋰、四丁基氟化銨（TBAF）和乙酸銅［Cu（OAc）2］購自薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司；乙醇鈉（NaOEt）、氫化鈉（NaH）、溴化芐（BnBr）、甲氧基胺鹽酸鹽（H2NOMe·HCl）和無水硫酸鎂購自上海賢鼎生物科技有限公司；所用試劑均為市售分析純產(chǎn)品，未經(jīng)過純化直接使用.乙腈、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、甲苯、二甲亞砜（DMSO）、1，2-二氯乙烷（DCE）、四氫呋喃（THF）、叔丁醇（t-BuOH）、1，4-二氧六環(huán)（1，4-Dioxane）和乙酸乙酯等均為分析純，購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；［RhCp*Cl2］2購于上海賢鼎生物科技有限公司；所用溶劑均按照《實(shí)驗(yàn)室化學(xué)品純化手冊(cè)》［27］進(jìn)行干燥處理；GF254薄層層析和柱層析硅膠（200～300目，山東青島海洋化工廠生產(chǎn)）.

Bruker AvanceⅡ-400 MHz型超導(dǎo)核磁共振波譜儀（NMR，德國Bruker公司）；Bruker micrOTOF-QII型高分辨質(zhì)譜儀（HRMS，德國Bruker公司）；WRS-2型微機(jī)熔點(diǎn)儀（上海圣科儀器設(shè)備有限公司）.

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

C—H烯基化反應(yīng)的合成路線如Scheme 1所示.在氬氣保護(hù)下，向干燥的10 mL反應(yīng)管中依次加入0.2 mmolN-嘧啶吲哚（1a）、0.6 mmol乙烯基三乙氧基硅烷（2）、0.4 mmol Cu（OAc）2、0.4 mmol AgF、0.004 mmol［RhCp*Cl2］2和2 mL DCE；將反應(yīng)混合物于90℃反應(yīng)24 h；冷卻至室溫，加入20 mL乙酸乙酯稀釋后過濾并濃縮；粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化［V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶20～1∶10］得化合物3a.采用相同方法合成化合物3b～3z．

Scheme 1 C—H alenylation of indoles and vinyltriethoxysilane

Scheme 2給出2-乙烯基吲哚-3-甲醛（4）的合成路線.向干燥的25 mL反應(yīng)瓶中依次加入1.0 mmol 2-乙烯基-N-嘧啶吲哚-3-甲醛（3t）、4.0 mmol NaOEt和8 mL DMSO；將反應(yīng)混合物于110℃反應(yīng)15 min；冷卻至室溫，加入冰水（20 mL）淬滅；用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，用20 mL飽和NaCl溶液洗滌2次，無水硫酸鎂干燥后過濾并濃縮；粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化［V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶15～1∶10］得到化合物4.

Scheme 2 Synthetic routes ofδ-carboline

Scheme 2給出2-乙烯基-N-芐基吲哚-3-甲醛（5）的合成路線.在氬氣保護(hù)下，向干燥的10 mL反應(yīng)瓶中依次加入0.4 mmol化合物4、4 mL DMF，將反應(yīng)體系冷卻至0℃；分批加入0.44 mmol NaH反應(yīng)30 min；再分批加入0.48 mmol溴化芐，然后升至室溫反應(yīng)3 h；加入5 mL冰水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，用20 mL飽和NaCl溶液洗滌2次，無水硫酸鎂干燥后過濾并濃縮；粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化［V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶10～1∶5］，得到化合物5.

Scheme 2給出δ-芐啉衍生物（6）的合成路線.向干燥的10 mL反應(yīng)管中依次加入0.2 mmol化合物5、0.4 mmol NaOAc、0.4 mmol NH2OH·HCl和2 mL 1，4-二氧六環(huán)；將反應(yīng)混合物于110℃回流反應(yīng)24 h；冷卻至室溫，加入10 mL二氯甲烷稀釋后濃縮；粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化［V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶5～1∶2］，得到化合物6.

表1給出化合物3a～3z和4～6的理化數(shù)據(jù)，核磁共振波譜數(shù)據(jù)見表2和3，核磁共振譜圖見圖S1～S37（見本文支持信息）.

Table 1 Appearance,melting points and HRMS data of compounds 3a—3z and 4—6

Table 2 1H NMR and 13C NMR data of compounds 3a—3u and 3x

Continued

Table 3 1H NMR and 13C NMR data of compounds 3v,3w,3y,3z and 4—6

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以化合物1a作為模型底物，化合物2作為烯基化試劑，化合物2與1a的摩爾比為3.0∶1，［RhCp*Cl2］2作為催化劑，乙酸酮作為氧化劑，氟化銀作為添加劑，反應(yīng)溫度為100℃，對(duì)溶劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果列于表4.可見，當(dāng)使用乙腈或DMF作為溶劑時(shí)，收率為51%（表4中Etries 1和2）；以甲苯作為溶劑時(shí)，收率為42%（表4中Entry 3）；使用DMSO時(shí)，收率提高至70%（表4中Entry 4）；以1，2-二氯乙烷作為溶劑時(shí)，收率進(jìn)一步提高到72%（表4中Entry 5）.嘗試用四氫呋喃、叔丁醇及1，4-二氧六環(huán)等溶劑，反應(yīng)均不能發(fā)生（表4中Entries 6～8）；使用1，2-二氯乙烷和DMF混合溶劑（體積比為1∶1）時(shí)，收率為65%（表4中Entry 9）.在此基礎(chǔ)之上，對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行了考察.當(dāng)溫度升至110℃時(shí)，收率略有上升（表4中Entry 10）；繼續(xù)升溫至120℃，收率下降至55%（表4中Entry 11）.當(dāng)降溫至90℃時(shí)，收率提高到88%（表4中Entry 12）；繼續(xù)降低溫度至80℃，收率下降至43%（表4中Entry 13）；含氟添加劑的優(yōu)化結(jié)果表明，使用四氟硼酸銀時(shí)，收率為67%（表4中Entry 14）；使用二氟氫化鉀時(shí)，收率為60%（表4中Entry 15）；使用氟化鋰或四丁基氟化胺時(shí)，反應(yīng)不能發(fā)生（表4中Entries 16和17）；未使用含氟添加劑時(shí)，反應(yīng)也不能發(fā)生（表4中Entry 18）.最后，對(duì)乙烯基三乙氧基硅烷（2）的用量進(jìn)行了考察.結(jié)果表明，結(jié)果表明，降低化合物2與1a的摩爾比至1∶1和1.5∶1時(shí)，有少量原料未反應(yīng)完全，收率均為82%；當(dāng)二者摩爾比為2∶1時(shí)，仍有少量原料未反應(yīng)完全，收率為74%；當(dāng)二者摩爾比為2.5∶1時(shí)，原料基本反應(yīng)完全，收率為85%；增加二者摩爾比至3.5∶1時(shí)，收率明顯下降；當(dāng)摩爾比為4∶1時(shí)，收率僅有52%.綜上所述，最佳的反應(yīng)條件是使用［RhCp*Cl2］2作為催化劑，Cu（OAc）2為氧化劑，AgF為添加劑，1，2-二氯乙烷為溶劑，反應(yīng)溫度為90℃，化合物2與1a的摩爾比為3.0∶1.

Table 4 Optimization of the reaction conditions a

2.2 底物的適用范圍

在最佳反應(yīng)條件下，考察了反應(yīng)的底物適用性，結(jié)果列于表5.可見，在吲哚環(huán)上引入各種供電子基團(tuán)，如甲基、甲氧基和芐氧基時(shí)，均能較好地適應(yīng)反應(yīng)體系，收率為60%～71%（表5中Entries 2，4，5，10和14）.實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，這些底物可以完全轉(zhuǎn)化，但反應(yīng)中存在底物分解現(xiàn)象.在吲哚環(huán)上引入各種吸電子基團(tuán)，如氟、氯、溴、氰基和硝基時(shí)，反應(yīng)也能夠順利地進(jìn)行，收率為53%～79%（表5中Entries 3，6～9和11～13）.其中，鹵素基團(tuán)為官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化提供了反應(yīng)位點(diǎn).對(duì)吲哚碳3位取代基的適用范圍進(jìn)行了考察，各種取代基都能夠兼容，如乙基、丁基、異丙基、烯丙基、芐酯基和乙酰氧基等，收率為38%～65%（表5中Entries 15～21）.具有醛基和氰基的N-嘧啶吲哚也適用于反應(yīng)體系（表5中Entries 22和23），由于原料沒有反應(yīng)完全，因此收率僅有42%和44%.此外，嘧啶環(huán)上具有溴、甲基或苯基取代的吲哚，也是較好的反應(yīng)底物，收率為47%～72%（表5中Entries 24～26）.

Table 5 Substrate scope of C—H alkenylation of indoles and vinyltriethoxysilane

2.3 同位素效應(yīng)實(shí)驗(yàn)

在最佳反應(yīng)條件下進(jìn)行了同位素效應(yīng)實(shí)驗(yàn).將N-嘧啶吲哚（1a）與氘代的N-嘧啶吲哚（d-1a）等量混合，與化合物2在同一反應(yīng)體系中反應(yīng)6 h.采用核磁共振波譜表征未反應(yīng)的原料，結(jié)果表明，化合物1a與d-1a的摩爾比為5.7∶1.因此，推斷該反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)KH/KD=5.7∶1，推測(cè)C—H鍵的斷裂可能是反應(yīng)過程中的決速步驟.

2.4 競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)

在最佳反應(yīng)條件下，將3，5-二甲基-N-嘧啶吲哚（1d）和3-甲基-5-硝基-N-嘧啶吲哚（1i）于同一個(gè)反應(yīng)體系中進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)，產(chǎn)物3d和3i的分離收率分別為45%和25%.結(jié)果表明，反應(yīng)中含有給電子基團(tuán)的底物比吸電子基團(tuán)的底物具有更高的反應(yīng)活性.因此，推斷C—H鍵斷裂方式可能是一種堿協(xié)助內(nèi)部親電性取代過程［28］.

2.5 反應(yīng)機(jī)理

本文提出的反應(yīng)機(jī)理如Scheme 3所示.以化合物1a和2的反應(yīng)為例：首先，催化劑［RhCp*Cl2］2被Cu（OAc）2活化，形成具有親電性的催化物種Cp*RhOAc2.隨后，Cp*RhOAc2與化合物1a的氮原子發(fā)生配位生成中間體B.通過親電性金屬化以及乙酸根負(fù)離子去質(zhì)子化過程斷裂鄰位C—H鍵，中間體B轉(zhuǎn)化為五元環(huán)狀銠絡(luò)合物C，該步驟是反應(yīng)過程中的決速步驟.化合物2被氟離子活化后產(chǎn)生五價(jià)的硅烷中間體F［29］.然后，中間體F與銠絡(luò)合物C發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)，形成銠絡(luò)合物D.經(jīng)過還原消除反應(yīng)形成產(chǎn)物3a，并釋放出Cp*Rh（I）.最后，Cp*Rh（I）被Cu（II）或者Ag（I）氧化為Cp*Rh（OAc）2，完成整個(gè)催化循環(huán).

Scheme 3 Proposed mechanism of the reaction

2.6 合成應(yīng)用

咔啉是一類廣泛分布于自然界的含氮生物堿，具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制等活性.將本文反應(yīng)應(yīng)用于δ-芐啉衍生物的制備，如Scheme 2所示，產(chǎn)物3t移除嘧啶基團(tuán)后，以42%的收率獲得2-乙烯基吲哚-3-甲醛（4）.經(jīng)過芐基化反應(yīng)，化合物4能夠轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物5，收率為85%.最后，化合物5與甲氧基胺鹽酸鹽發(fā)生環(huán)化反應(yīng)獲得δ-咔啉衍生物（6），收率為73%.

3 結(jié) 論

使用商業(yè)化購買的乙烯基三乙氧基硅烷作為烯基化試劑，實(shí)現(xiàn)了［RhCp*Cl2］2催化N-嘧啶吲哚與乙烯基三乙氧基硅烷的直接C—H烯基化反應(yīng).考察了溶劑、溫度、添加劑對(duì)合成末端吲哚乙烯衍生物的影響，在最佳反應(yīng)條件下，以42%～88%的收率得到了末端吲哚乙烯類化合物.該方法具有良好的底物普適性，含有給電子取代基和吸電子取代基的N-嘧啶吲哚均能順利發(fā)生轉(zhuǎn)化.通過核磁共振波譜表征推算動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)KH/KD=5.7∶1.因此，推斷C—H鍵斷裂可能是反應(yīng)過程中的決速步驟.研究了底物的競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，給電子取代基的底物具有更高的反應(yīng)活性.因此，推斷C—H鍵斷裂方式可能是一種堿協(xié)助內(nèi)部親電性取代過程.最后，將該合成方法成功應(yīng)用于一種δ-咔啉衍生物的制備.

支持信息見http：//www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20210107.