丹鹿膠囊治療沖任失調(diào)、郁滯痰凝證乳腺增生的多中心、開放、單臂Ⅳ期臨床研究

鄭 麗 陸 芳 趙 陽 張曉軍

（中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091）

乳腺增生是女性臨床常見疾病，以周期性加重的乳房疼痛和乳房腫塊為主要臨床表現(xiàn)。三苯氧胺為近年臨床常用的內(nèi)分泌治療藥物，在乳腺增生治療中療效確切[1]。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，三苯氧胺不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且存在癥狀緩解慢等問題[2]，故尋求新的治療藥物具有重要意義。乳腺增生可歸屬于中醫(yī)學(xué)“乳癖”范疇，肝郁為標(biāo)，腎虛為本，病理機(jī)制為本虛標(biāo)實(shí)[3]。沖任失調(diào)、郁滯痰凝證是乳腺增生常見的中醫(yī)證型[4]。江蘇省中醫(yī)院許芝銀教授根據(jù)多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)提出了乳腺增生以補(bǔ)益肝腎、調(diào)攝沖任為主，行瘀化痰、散結(jié)止痛為輔的治療方法，并擬丹鹿膠囊。丹鹿膠囊處方由鹿角、昆布、牡蠣、制何首烏、蛇床子、赤芍等組成，具有補(bǔ)腎固沖、調(diào)補(bǔ)氣血、理氣化痰作用。鑒于以上背景，我們開展丹鹿膠囊治療乳腺增生的大樣本、多中心臨床研究，以驗(yàn)證其療效和安全性，現(xiàn)將其中單臂Ⅳ期臨床研究結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 采用多中心、開放、單臂Ⅳ期臨床研究方法，納入37家醫(yī)院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的沖任失調(diào)、郁滯痰凝證型乳腺增生患者2435例。進(jìn)入分析集的患者例數(shù)為2294例，占全部入組人數(shù)的94.21%。未進(jìn)入分析的141例患者中，5例因在研究期間服用了方案規(guī)定的禁用藥物被剔除，136例因失訪且無任何療后數(shù)據(jù)被剔除。2435例患者年齡18～59歲，平均年齡（37.19±8.0）歲；平均身體質(zhì)量指數(shù)為（20.69±1.48）kg/m2；平均行經(jīng)天數(shù)為（5.48±1.42）d；有既往乳腺增生治療史者668例。本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（批件編號：2017XL026-2）。37家醫(yī)院為：中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，馬鞍山市人民醫(yī)院，贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，溫州市中醫(yī)院，海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，浙江省中醫(yī)院，太原市中心醫(yī)院，湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，南通大學(xué)附屬醫(yī)院，長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河北省中醫(yī)院，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，黃岡市中心醫(yī)院，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，徐州市中心醫(yī)院，常州市腫瘤醫(yī)院，襄陽市第一人民醫(yī)院，梅河口市中心醫(yī)院，陜西省第二人民醫(yī)院，延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，馬鞍山十七冶醫(yī)院，岳池縣人民醫(yī)院，山西省汾陽醫(yī)院，北京市平谷區(qū)醫(yī)院，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院，大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院，內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院，菏澤市中醫(yī)醫(yī)院，南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院，柳州市人民醫(yī)院。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《乳腺增生癥診治專家共識》[5]中乳腺增生相關(guān)內(nèi)容制定。（1）乳房疼痛：乳房有不同程度的脹痛、刺痛或隱痛，多為雙側(cè)，也可為單側(cè)，隨月經(jīng)周期或情緒變化而改變。（2）乳房腫塊：一側(cè)或兩側(cè)乳房發(fā)生單個或多個大小不等、形態(tài)不規(guī)則、質(zhì)韌、邊界不清腫塊，有壓痛。（3）輔助檢查：①超聲——可見腺體組織回聲紊亂或回聲增強(qiáng)欠均勻，導(dǎo)管可見囊狀擴(kuò)張；②鉬靶——可見乳腺呈現(xiàn)較均勻密度增高陰影，可在一個象限或多個象限出現(xiàn)；③病理——可見乳腺導(dǎo)管、腺泡不同程度增多、擴(kuò)張，間質(zhì)纖維組織增生。以上（1）、（2）項(xiàng)必備，并有第（3）項(xiàng)中任意一項(xiàng)者即可確診。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中沖任失調(diào)、郁滯痰凝證型乳腺增生相關(guān)內(nèi)容制定。（1）主要癥狀：①乳房疼痛；②乳房腫塊。（2）次要癥狀：①腰膝酸軟；②神疲乏力；③胸脅脹痛；④心煩易怒；⑤月經(jīng)不調(diào)。（3）舌質(zhì)淡，苔白或白膩。（4）脈弦細(xì)或濡緩。以上主癥具備，并兼次癥1項(xiàng)及以上，結(jié)合舌象、脈象即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 18歲以上女性；符合西醫(yī)乳腺增生診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)乳腺增生診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為沖任失調(diào)、郁滯痰凝證；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并急性乳腺炎、乳腺良或惡性腫瘤等其他乳腺相關(guān)疾病者；有乳腺外傷或手術(shù)史者；合并胰腺炎等其他導(dǎo)致胸部疼痛的疾病者；孕婦或哺乳期婦女；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬锍煞诌^敏者。

2 治療方法

給予丹鹿膠囊（江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20150004，規(guī)格0.5 g/粒）口服，2.0 g/次，3次/d?？偗煶虨?個月經(jīng)周期，經(jīng)期停藥，且用藥期間不使用激素、止痛類藥物及同類中藥。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) 于治療前、治療1個月經(jīng)周期-3 d或+7 d、治療2個月經(jīng)周期-3 d或+7 d對患者進(jìn)行訪視，療程結(jié)束后隨訪2個月。

3.1.1 乳房腫塊大小 治療前后由乳腺?？漆t(yī)師觸診，測量乳腺腫塊最大橫徑。

3.1.2 乳房疼痛程度 治療前后采用視覺模擬評分法（visual analog scale，VAS）判定患者乳房疼痛程度，0分表示無痛，10分表示劇痛，分?jǐn)?shù)越高提示疼痛越嚴(yán)重。

3.1.3 中醫(yī)證候發(fā)生情況 治療前后統(tǒng)計(jì)患者腰膝酸軟、神疲乏力、胸脅脹痛、心煩易怒、月經(jīng)不調(diào)等各證候發(fā)生例數(shù)[5-7]。

3.1.4 安全性評價 治療期間監(jiān)測心率、呼吸、血壓等，并觀察惡心嘔吐、胃部不適、潮熱盜汗等藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前和療程結(jié)束后檢測患者血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能和凝血四項(xiàng)。

3.2 臨床綜合療效判定 采用問卷調(diào)查、觸診結(jié)合影像學(xué)檢查評估患者臨床綜合療效[5-7]。治愈：治療后乳房腫塊和疼痛癥狀完全消失，療程結(jié)束后隨訪2個月內(nèi)無復(fù)發(fā)；顯效：治療后乳房腫塊和疼痛癥狀顯著緩解，隨訪2個月內(nèi)無加重；有效：治療后乳房腫塊和疼痛癥狀有所緩解；無效：治療后乳房腫塊和疼痛癥狀無緩解或加重?？傆行?治愈+顯效+有效。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用（）表示，不同時間點(diǎn)患者乳房腫塊大小、乳房疼痛程度比較采用wilcoxon符號秩檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率和構(gòu)成比表示，采用McNemar檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 患者治療前后乳房腫塊大小、乳房疼痛程度比較 見表1。

表1 患者治療前后乳房腫塊大小、乳房疼痛VAS評分比較

表1 患者治療前后乳房腫塊大小、乳房疼痛VAS評分比較

注： 與治療前比較，*P＜0.05；與治療1個月經(jīng)周期時比較，#P＜0.05。

時間 例數(shù) 乳房腫塊大小/cm VAS評分/分治療前 2294 4.18±0.36 4.88±1.44治療1個月經(jīng)周期時 2287 2.97±0.26* 3.11±1.15*治療2個月經(jīng)周期時 2294 1.75±0.23*# 1.59±1.38*#

3.4.2 患者治療前后各中醫(yī)證候發(fā)生情況比較 療程結(jié)束后患者各中醫(yī)證候發(fā)生例數(shù)均較治療前明顯減少（P＜0.0001），見表2。

表2 患者治療前后中醫(yī)證候發(fā)生情況比較

3.4.3 臨床綜合療效 完成研究的2294例患者中，治愈132例，顯效446例，有效1406例，無效310例，總有效率為86.49%（1984/2294）。

3.5 安全性評價 治療期間患者呼吸、心率、血壓均未見異常，凝血指標(biāo)及心臟、腎臟功能指標(biāo)治療前后未見異常。血常規(guī)指標(biāo)治療前正常，治療后轉(zhuǎn)異常有臨床意義者7例（0.31%），主要異常指標(biāo)為中性粒細(xì)胞，有4例（0.17%）；1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常，考慮與受試者長期合并使用可能影響肝臟功能的藥物有關(guān)，該嚴(yán)重不良事件發(fā)生與丹鹿膠囊的關(guān)系難以判斷；15例患者出現(xiàn)胃部不適，11例出現(xiàn)惡心嘔吐，3例出現(xiàn)消化不良，1例出現(xiàn)腹瀉，均為輕度，可自行緩解。患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為1.66%（38/2294）。

4 討論

數(shù)據(jù)顯示，我國女性乳腺增生患病率較高[8]。且研究發(fā)現(xiàn)，乳腺增生持續(xù)時間較長且嚴(yán)重者，乳腺癌發(fā)病風(fēng)險顯著增加[9]。乳腺增生常見癥狀為周期性加重的乳房疼痛、乳房腫塊，在此基礎(chǔ)上，全身常伴有腰膝酸軟、神疲乏力、胸脅脹痛、心煩易怒、月經(jīng)不調(diào)等癥。

中醫(yī)認(rèn)為，乳腺增生的發(fā)生與肝腎及沖任關(guān)系密切[10]。沖任之本在于腎，腎氣化生“天癸”，從而激發(fā)沖任。腎氣不足、血?？仗搫t沖任失調(diào)，由此發(fā)生氣滯、血瘀、痰濁等因素結(jié)于胸部，出現(xiàn)乳房疼痛、腫塊和胸脅脹痛、心煩等癥。同時，任脈調(diào)理陰經(jīng)氣血，為“陰脈之海”；沖脈為“十二經(jīng)脈之海”主女子月經(jīng)。任沖同起于胞宮，相互交通。因此沖任失調(diào)，亦會出現(xiàn)腰膝酸軟、神疲乏力、月經(jīng)不調(diào)。

筆者認(rèn)為，針對以上情況，治療當(dāng)以補(bǔ)腎固沖、溫陽散結(jié)為法。丹鹿膠囊成分包括鹿角、制何首烏、蛇床子、牡丹皮、赤芍、郁金、牡蠣、昆布。其中鹿角、蛇床子補(bǔ)腎溫陽，何首烏補(bǔ)益精血，牡丹皮、赤芍涼血化瘀，郁金理氣活血止痛，牡蠣、昆布斂陰潛陽、化痰散結(jié)。諸藥均入腎經(jīng)，部分藥物同歸肝腎二經(jīng)。全方以補(bǔ)腎固沖、調(diào)補(bǔ)氣血為基礎(chǔ)，兼以理氣、活血、化痰，其組方屬標(biāo)本同治且兼顧溫涼，以此針對乳腺局部和全身癥狀的治療，體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念和辨證論治思路。

本研究評估丹鹿膠囊治療乳腺增生的療效發(fā)現(xiàn)，治療后患者乳腺腫塊大小及疼痛程度均得到顯著緩解，符合既往研究結(jié)果。同時觀察到，丹鹿膠囊在緩解患者腰膝酸軟、神疲乏力、胸脅脹痛、心煩易怒、月經(jīng)不調(diào)等中醫(yī)證候方面有確切療效。安全性評價提示，丹鹿膠囊治療乳腺增生安全性較高，有望在臨床推廣應(yīng)用。下一步擬研究丹鹿膠囊治療乳腺增生的具體作用機(jī)制，此外丹鹿膠囊長期、廣泛應(yīng)用的有效性、安全性還需要在今后開展更大樣本量的臨床研究以進(jìn)一步證實(shí)。