腹腔鏡與開腹手術(shù)治療新輔助放化療后中低位直腸癌療效的Meta分析

楊少帥，馬嘉陽，康大鵬，李文星

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原，030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普通外科)

結(jié)直腸癌是最常見的消化道腫瘤之一，據(jù)估算，2018年在中國新發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)分別排在第3位(52萬例)與第5位(24萬例)[1]。目前治療結(jié)直腸癌的方式仍以手術(shù)為主，傳統(tǒng)治療方式為開腹手術(shù)。隨著手術(shù)器械的發(fā)展，腹腔鏡技術(shù)具有創(chuàng)傷小、康復(fù)快等特點(diǎn)，在結(jié)直腸腫瘤根治術(shù)中的應(yīng)用越來越廣泛[2]。新輔助放化療聯(lián)合直腸癌根治術(shù)是局部晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，全直腸系膜切除是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[3]。多年的臨床實(shí)踐、大量針對(duì)結(jié)直腸癌的研究表明，與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)可達(dá)到類似甚至更好的腫瘤學(xué)效果[4-6]?；颊咝g(shù)后康復(fù)較快，并發(fā)癥較少，遠(yuǎn)期生存結(jié)果也可與開腹手術(shù)相媲美[7-9]。但中低位直腸癌患者，由于解剖位置特殊，術(shù)中不易觸及或暴露腫瘤，尤其新輔助放化療后或骨盆狹窄的肥胖患者，腹腔鏡根治性切除的難度明顯增加。目前關(guān)于中低位直腸癌經(jīng)新輔助放化療后行腹腔鏡治療是否值得推廣仍存在爭議。因此，本研究通過Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)腹腔鏡治療對(duì)新輔助放化療后中低位直腸癌的臨床療效與安全性，旨在為腹腔鏡手術(shù)治療此類患者的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以中文檢索詞“直腸癌”“直腸腫瘤”“新輔助放化療”“腹腔鏡手術(shù)”，英文檢索詞“rectal cancer”“l(fā)aparoscopy”“neoadjuvant chemoradiotherapy”及其自由詞檢索中國知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane圖書館有關(guān)對(duì)比中低位直腸癌新輔助放化療后行腹腔鏡與開腹手術(shù)的中英文文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為2010年1月至2020年10月。同時(shí)追溯已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，補(bǔ)充可能的疏漏。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)比中低位直腸癌新輔助放化療后行腹腔鏡與開腹手術(shù)的中、英文文獻(xiàn)；(2)文獻(xiàn)納入的患者需符合中低位直腸癌的診斷(腫瘤位置距肛緣10 cm以下)；(3)至少含有一項(xiàng)需要分析的結(jié)局指標(biāo)；(4)原始數(shù)據(jù)中的連續(xù)性變量應(yīng)提供均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)及數(shù)值范圍[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非比較腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)；(2)原始數(shù)據(jù)不完整或?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)存在明顯缺陷；(3)病例報(bào)告、綜述、評(píng)論、會(huì)議論文及重復(fù)文獻(xiàn)等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要及全文，根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出可納入的文獻(xiàn)，并提取文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)。提取的資料及結(jié)局指標(biāo)包括：第一作者、發(fā)表年限、地區(qū)、病例數(shù)、研究設(shè)計(jì)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)中淋巴結(jié)切除數(shù)量、術(shù)后首次排氣時(shí)間、術(shù)后第一次進(jìn)食時(shí)間、保肛率、術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率、3年無病生存率、3年總體生存率等。文獻(xiàn)中用中位數(shù)(四分位數(shù))表示的指標(biāo)數(shù)據(jù)，采用Hozo等提出的用中位數(shù)與四分位數(shù)預(yù)測其平均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差的公式進(jìn)行數(shù)據(jù)換算[10]。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的文獻(xiàn)若為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，使用改良Jadad量表對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，該量表是結(jié)合Cochrane評(píng)審量表及Jadad量表改良后制定而成，滿分7分，文獻(xiàn)分值≥4分時(shí)，則考慮此文獻(xiàn)屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)[11-12]。若為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(non-randomized controlled trial，NRC)，則按紐卡斯?fàn)?渥太華量表對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，總分≥6分時(shí)，考慮此文獻(xiàn)質(zhì)量較好[13]。以上步驟由2名研究者分別進(jìn)行篩選匯總后，交換核對(duì)各自的篩查及評(píng)價(jià)結(jié)果。若遇分歧先進(jìn)行討論后，再請(qǐng)教上級(jí)專家仲裁。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用RevMan 5.4軟件對(duì)提取的相關(guān)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，采用I2檢驗(yàn)與Q檢驗(yàn)分析結(jié)局指標(biāo)間的異質(zhì)性，若I2≤50%或P≥0.1，則認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析；若I2>50%或P<0.1，則認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；對(duì)二分類變量資料、連續(xù)變量資料分別利用比值比(odds ratio，OR)、加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)合并計(jì)算統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示，P<0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析結(jié)果以森林圖表達(dá)，必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過計(jì)算機(jī)共檢索到564篇文獻(xiàn)，檢索出的文獻(xiàn)經(jīng)過篩選后最終納入8篇[14-21]。文獻(xiàn)的篩選流程及結(jié)果見圖1，其中2篇文獻(xiàn)為RCT，6篇為NRC。本研究共納入1 017例患者，其中腹腔鏡組496例，開腹組521例，文獻(xiàn)基本特征見表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分見表2、表3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 改良Jadad量表質(zhì)量評(píng)分(RCT)

表3 紐卡斯?fàn)?渥太華量表質(zhì)量評(píng)分(NRCT)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的Meta分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時(shí)間 納入的8篇文獻(xiàn)均比較了兩組手術(shù)時(shí)間。數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，WMD=9.53,95%CI=-12.21～31.27，P=0.39，結(jié)果提示，兩組手術(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

圖2 兩組手術(shù)時(shí)間的Meta分析

2.2.2 術(shù)中出血量 7篇文獻(xiàn)比較了兩組術(shù)中出血量。數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，WMD=-74.78，95%CI=-101.12～-48.44，P<0.00001，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)中出血量減少，見圖3。

圖3 兩組術(shù)中出血量的Meta分析

2.2.3 術(shù)中淋巴結(jié)切除數(shù)量 6篇文獻(xiàn)比較了兩組術(shù)中淋巴結(jié)切除數(shù)量。數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，WMD=-0.30,95%CI=-1.29～0.70，P=0.56，結(jié)果提示，兩組術(shù)中淋巴結(jié)切除數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

圖4 兩組術(shù)中淋巴結(jié)切除數(shù)量的Meta分析

2.2.4 術(shù)后首次排氣時(shí)間 5篇文獻(xiàn)比較了兩組術(shù)后首次排氣時(shí)間。數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，WMD=-0.76，95%CI=-1.01～-0.52，P<0.00001，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)后首次排氣時(shí)間更早，見圖5。

圖5 兩組術(shù)后首次排氣時(shí)間的Meta分析

2.2.5 術(shù)后首次進(jìn)食時(shí)間 3篇文獻(xiàn)比較了兩組術(shù)后首次進(jìn)食時(shí)間。數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，WMD=-0.70，95%CI=-0.91～-0.49，P<0.00001，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)后首次進(jìn)食時(shí)間更早，見圖6。

圖6 兩組術(shù)后首次進(jìn)食時(shí)間的Meta分析

2.2.6 術(shù)后住院時(shí)間 7篇文獻(xiàn)比較了兩組術(shù)后住院時(shí)間。數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，WMD=-2.71,95%CI=-4.54～-0.88，P=0.004，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)后住院時(shí)間更短，見圖7。

圖7 兩組術(shù)后住院時(shí)間的Meta分析

2.2.7 保肛率 4篇文獻(xiàn)比較了兩組保肛率。數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2<50%且P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，OR=2.01，95%CI=1.33～3.03，P=0.001，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組保肛率更高，見圖8。

圖8 兩組保肛率的Meta分析

2.2.8 術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率 7篇文獻(xiàn)對(duì)比了兩組術(shù)后總并發(fā)癥。兩組數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2<50%且P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行檢驗(yàn)，OR=0.59，95%CI=0.43～0.82，P=0.001，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)后總并發(fā)癥少，見圖9。

圖9 兩組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析

2.2.9 3年無病生存率 3篇文獻(xiàn)對(duì)比了兩組術(shù)后3年無病生存率。兩組數(shù)據(jù)無異質(zhì)性(I2=0且P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行檢驗(yàn)，OR=1.54，95%CI=1.07～2.23，P=0.02，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)后3年無病生存率更高，見圖10。

圖10 兩組3年無病生存率的Meta分析

2.2.10 3年總體生存率 3篇文獻(xiàn)對(duì)比了兩組3年總體生存率。兩組數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2<50%且P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行檢驗(yàn)，OR=1.23，95%CI=0.77～1.97，P=0.38，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)后3年總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖11。

圖11 兩組3年總體生存率的Meta分析

2.3 敏感性分析 納入的結(jié)局指標(biāo)中，有6項(xiàng)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)﹐逐一剔除指標(biāo)中的各項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析,其中手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中淋巴結(jié)切除數(shù)量、術(shù)后住院時(shí)間的研究數(shù)據(jù)結(jié)果穩(wěn)定。術(shù)后首次排氣時(shí)間[15]及術(shù)后首次進(jìn)食時(shí)間[18]在分別剔除1項(xiàng)研究后，數(shù)據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果變小(I2<50%且P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析后，均未影響最終結(jié)果。

3 討 論

作為最常見的消化道腫瘤之一，由于早期缺乏特異性癥狀，70%的直腸癌患者就診時(shí)已處于局部晚期，單一治療后預(yù)后較差[24]。由于人口老齡化及西方化生活方式的增加，癌癥負(fù)擔(dān)預(yù)計(jì)在接下來的幾年仍會(huì)增加。中國癌癥的發(fā)病趨勢是結(jié)直腸癌、前列腺癌、女性乳腺癌的負(fù)擔(dān)迅速增加，因此直腸癌的治療會(huì)變得越來越重要[25]。新輔助放化療聯(lián)合根治術(shù)是進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。與術(shù)后放化療相比，可明顯降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而且急性毒性反應(yīng)更少[26]。新輔助放化療可明顯縮小瘤體，降低腫瘤分期，部分腫瘤甚至達(dá)到完全緩解，提高根治性切除率及保肛率[27]。據(jù)報(bào)道，局部晚期直腸癌行新輔助放化療后保肛率提高，局部復(fù)發(fā)率降低[28]。雖然腫瘤體積縮小，使骨盆有更大的操作空間，但新輔助放療會(huì)引起過多的組織水腫，導(dǎo)致手術(shù)平面丟失，從而帶來更大的手術(shù)挑戰(zhàn)，尤其狹窄的男性骨盆[29]。因此對(duì)腹腔鏡直腸癌手術(shù)技術(shù)要求更高，腹腔鏡手術(shù)是否優(yōu)于開腹手術(shù)尚無明確定論。

本次Meta分析納入了8項(xiàng)研究，以評(píng)估腹腔鏡手術(shù)對(duì)于行新輔助放化療后的中低位直腸癌患者的療效及安全性，結(jié)果顯示，兩種術(shù)式的手術(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，腹腔鏡手術(shù)難度高，手術(shù)時(shí)間很大程度上取決于術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)與技能，隨著腹腔鏡手術(shù)的廣泛開展，術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的增加，腹腔鏡手術(shù)時(shí)間會(huì)逐漸縮短[30]。納入的數(shù)據(jù)顯示，腔鏡手術(shù)時(shí)間并未明顯長于開腹手術(shù)，因?yàn)樾螺o助放化療對(duì)于開腹手術(shù)時(shí)間的縮短也是有利的。腹腔鏡手術(shù)的術(shù)中出血量更少(P<0.00001)、保肛率更高，可能因腹腔鏡能高清放大，鏡下解剖層次更清晰，并且擁有良好的照明系統(tǒng)，利于準(zhǔn)確解剖與止血，也利于實(shí)現(xiàn)更低位的吻合。術(shù)中淋巴結(jié)切除數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，作為影響直腸癌預(yù)后的主要獨(dú)立因素[31]，輔助放化療降低了淋巴結(jié)的獲取數(shù)量，而且淋巴結(jié)更容易找到與切除[32]，表明兩種術(shù)式均能達(dá)到根治性切除的目的。

腹腔鏡組術(shù)后首次排氣時(shí)間(P<0.00001)、術(shù)后首次進(jìn)食時(shí)間(P<0.00001)及術(shù)后住院時(shí)間(P=0.004)短于開腹組，因腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)中對(duì)組織臟器的牽拉少，利于術(shù)后早期恢復(fù)腸蠕動(dòng)，可促使患者更早開始進(jìn)食，早期加強(qiáng)營養(yǎng)，提高免疫功能，從而縮短住院時(shí)間，而且術(shù)后疼痛輕利于早期恢復(fù)及早期下床活動(dòng)。腹腔鏡組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率低于開腹組(P=0.001)，腹腔鏡下清晰的手術(shù)視野有助于術(shù)者更好地分辨病變組織周圍的自主神經(jīng)叢、輸尿管、血管等精細(xì)結(jié)構(gòu)，確保術(shù)中避開上述組織，利于降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[33]。對(duì)于術(shù)后遠(yuǎn)期效果，腹腔鏡組3年無病生存率較高(P=0.02)，但兩組術(shù)后3年總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示兩種術(shù)式的長期療效相似。

本Meta分析的局限性：(1)納入的8篇文獻(xiàn)中僅2篇是RCT，其余6篇為NRC，有的文獻(xiàn)樣本數(shù)量少，影響了本研究的質(zhì)量。(2)納入的文獻(xiàn)不夠全面。本研究僅納入了中文與英文已發(fā)表的文獻(xiàn)，未納入機(jī)器人輔助腹腔鏡手術(shù)的相關(guān)文獻(xiàn)，可能造成選擇偏倚。(3)對(duì)長期療效進(jìn)行描述的文獻(xiàn)較少，如無病生存率、總生存率及生存質(zhì)量等，因此需要更多高質(zhì)量的大樣本、多中心包含長期隨訪的RCT進(jìn)行驗(yàn)證。(4)本研究納入的文獻(xiàn)存在一定的時(shí)間跨度，新輔助放化療的方式、腹腔鏡手術(shù)的發(fā)展及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、技能對(duì)手術(shù)結(jié)果會(huì)產(chǎn)生一定影響，由此產(chǎn)生的偏倚是不可避免的。

綜上所述，腹腔鏡手術(shù)治療新輔助放化療后的中低位直腸癌技術(shù)上是安全、有效的，兩種術(shù)式在遠(yuǎn)期療效方面結(jié)果相似，而且腹腔鏡手術(shù)具有術(shù)中出血量少、腸功能恢復(fù)快、術(shù)后總并發(fā)癥少的優(yōu)勢，但考慮到納入文獻(xiàn)的局限性，未來仍需高質(zhì)量、大樣本的多中心RCT進(jìn)行驗(yàn)證。