中醫(yī)藥治療糖尿病腎病實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

曹春陽(yáng) 田 苗 李富震 商春爽 張福利

(1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱,150040; 2 江西中醫(yī)藥大學(xué),南昌,330004)

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy,DN)是糖尿病常見(jiàn)慢性并發(fā)癥之一,病變可累及腎小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎血管等全腎范圍,臨床病理診斷以持續(xù)性蛋白尿和(或)腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行性下降為主。有文獻(xiàn)表明,大約有40%的糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)DN[1],且我國(guó)DN的患病率已經(jīng)呈上升趨勢(shì)。目前,在發(fā)達(dá)國(guó)家患者中,DN是導(dǎo)致終末期腎臟病的首位因素,我國(guó)入院糖尿病患者的并發(fā)癥相關(guān)檢測(cè)——腎病病理檢測(cè)機(jī)率高達(dá)33.6%[2]。DN不僅發(fā)生于1型、2型糖尿病患者身上,對(duì)于繼發(fā)性糖尿病患者也有影響。所以盡早地干預(yù)DN的危險(xiǎn)因素,糾正胰島素代謝障礙導(dǎo)致的長(zhǎng)期高血糖因素影響下的腎臟損傷,是能夠有效阻止DN進(jìn)展為終末期腎臟疾病的關(guān)鍵。對(duì)于DN的治療,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要讓患者服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物/血管緊張素Ⅱ受體抑制劑等具有控制血糖、血壓和糾正脂質(zhì)代謝紊亂作用的藥物,以控制病情的進(jìn)展為好轉(zhuǎn)指標(biāo),但治療效果有一定限制。隨著中西醫(yī)多角度研究的不斷深入,中醫(yī)藥治療DN的實(shí)驗(yàn)研究在不斷地發(fā)展和深化。本文將從中醫(yī)藥治療DN的相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 中醫(yī)藥對(duì)于DN的認(rèn)識(shí)與研究

古代中醫(yī)雖沒(méi)有對(duì)DN進(jìn)行明確病名的表述,卻對(duì)現(xiàn)代糖尿病及其并發(fā)癥有著很深的理論認(rèn)識(shí)與臨床認(rèn)知。在歷代醫(yī)家著作中,根據(jù)DN的證候特點(diǎn)進(jìn)行分析概括,所提及的消渴兼證脹滿、虛勞、水腫、淋病、關(guān)格等均屬于DN的相關(guān)范疇[3]。有學(xué)者溯源DN的中醫(yī)病名,發(fā)現(xiàn)其與“腎消”“下消”的“消渴”類病癥較吻合[4]。在疾病的不同階段,受體質(zhì)、情志、飲食、久病成郁等因素影響,其表現(xiàn)出的病理生理體征也不同。如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所云:“消癉……肥貴人則膏粱之疾也?！逼⒉簧⒕荄N發(fā)生的重要病機(jī),其與DN治療中需控制的危險(xiǎn)因素——高血壓、高血脂等代謝紊亂性疾病不謀而合,糖尿病患者脾胃的失衡導(dǎo)致氣機(jī)不暢,清氣不升,濁陰不降。葉天士有“病久入絡(luò)”一說(shuō),病久不解,郁而成瘀。脾胃失司,水谷不暢,行而外滲,郁而成痰。痰瘀互結(jié),熱而傷陰,變生它臟,終損腎絡(luò)。因?yàn)樘悄虿〔〕痰倪M(jìn)展是一個(gè)較為緩慢的持續(xù)性改變,高血糖誘導(dǎo)的糖尿病慢性并發(fā)癥包括心血管、腎臟、神經(jīng)受到的組織損害屬于質(zhì)與量的轉(zhuǎn)換過(guò)程。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為其病機(jī)演變可分為早、中、晚期[5]。由于脾腎虧虛及氣陰兩虛,繼而累及肝腎,最終導(dǎo)致脾腎陽(yáng)虛或腎陽(yáng)衰敗,寒熱虛實(shí)夾雜,“瘀血”“濕熱”“濁毒”等病邪貫穿病情始終。

2 中醫(yī)藥研究DN常用動(dòng)物模型的構(gòu)建

根據(jù)造模原理不同,可將DN動(dòng)物模型分為3類,分別為自發(fā)性型、誘導(dǎo)型、轉(zhuǎn)基因型[6]。誘導(dǎo)型的動(dòng)物模型由于技術(shù)難度要求低、價(jià)格較為低廉并與人類DN發(fā)病機(jī)制較為相似被廣泛應(yīng)用,其造模機(jī)制主要通過(guò)化學(xué)手段鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)、四氧嘧啶(Alloxan)損傷胰臟或胰島B細(xì)胞而導(dǎo)致胰島素缺乏。誘導(dǎo)型動(dòng)物模型動(dòng)物種屬多樣,SD大鼠、Wistar大鼠、C57BL6小鼠、新西蘭兔甚至豬、狗、猴等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均可經(jīng)人為干預(yù)后出現(xiàn)DN的癥狀。目前,DN的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。然而,國(guó)內(nèi)外基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)均表明高血糖是造成DN的首要危險(xiǎn)因素[7]。所以,國(guó)內(nèi)最為常用動(dòng)物模型是腹腔注射STZ誘導(dǎo)的糖尿病模型,在高血糖催化下自發(fā)形成并發(fā)癥損害——DN,但是有學(xué)者認(rèn)為其缺點(diǎn)是成模時(shí)間長(zhǎng),成模率低,不能很好地適用于糖尿病腎臟病的相關(guān)研究,甚至不能形成DN[8-9]。STZ和四氧嘧啶的藥物不良反應(yīng)強(qiáng)導(dǎo)致了模型的不穩(wěn)定性,為避免干擾因素,采用不同劑量和次數(shù)的造模方式可造成不同的結(jié)果,如多次小劑量(50 mg/kg STZ,4 d)比單次大劑量(150 mg/kg,STZ)更能反映腎臟病理典型改變。現(xiàn)代中醫(yī)結(jié)合中醫(yī)證型特色,在自然整體觀上注重時(shí)代背景,“肥人多濕”“濕熱痰淤”成為中醫(yī)藥研究DN的關(guān)鍵詞,故多偏好高脂高糖飲食合并注射STZ的造模方式,并可通過(guò)這種方式建立糖尿病早期、進(jìn)展期、中期糖尿病模型,對(duì)中醫(yī)藥防治DN的研究有一定的積極作用。

3 中藥治療DN機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究

3.1 調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng) DN雖然被認(rèn)為是非炎性腎臟疾病,但一些全基因組與轉(zhuǎn)錄組測(cè)序案例分析出多條炎癥信號(hào)通路[10],相關(guān)因子可作為治療DN的靶向因子。同時(shí)越來(lái)越多的臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也表明發(fā)病機(jī)制與炎癥細(xì)胞的聚集有關(guān),特別是T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞進(jìn)入腎小球和腎間質(zhì)從而破壞腎組織[11]。受損或壞死的腎組織細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體識(shí)別內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào),先天免疫被激活致使炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生。炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)物細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)等可以改變腎臟微環(huán)境,說(shuō)明從DN發(fā)病機(jī)制入手,調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)是治療DN的重要方式。有國(guó)外學(xué)者在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)核因子κB(Nuclear Factor Kappa-B,NF-κB)信號(hào)通路、NLR信號(hào)通路、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(The Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Tran-scriptions,JAK/STAT)信號(hào)通路相關(guān)蛋白分子在腎小球和腎小管間質(zhì)細(xì)胞中激活增強(qiáng),以上炎癥免疫相關(guān)通路現(xiàn)廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥防治DN作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究中[12]。黃芪湯(黃芪、茯苓、炙甘草、瓜蔞根、北五味子、麥門冬和生干地黃)具有益氣養(yǎng)陰補(bǔ)腎的功效,可降低患者蛋白尿、相關(guān)炎指標(biāo)表達(dá)。池楊峰等[13]運(yùn)用脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)誘導(dǎo)的DN大鼠炎癥模型以模擬高血糖背景下出現(xiàn)的腎小球體積增大硬化、基底膜增厚、系膜基質(zhì)擴(kuò)張的DN病理狀態(tài),灌胃給藥8周后觀察其單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte Chemotactic Protein-1,MCP-1)、腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、F4/80因子和Toll樣受體4(Toll-like Receptor 4,TLR4)、κB抑制因子激酶(Inhibitor of Kappa B Kinase,IKK)α/β、NF-κB、NF-κB抑制蛋白(Inhibitor of NF-Κb,IκB)表達(dá)水平,得出黃芪湯能夠抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路,能夠明顯緩解STZ誘導(dǎo)DN大鼠的炎癥反應(yīng)。雷虹等[14]研究發(fā)現(xiàn)甘露消渴膠囊可顯著降低DN大鼠JAK2及STAT3在腎臟組織的表達(dá),減輕糖尿病引起的腎小球增大及基底膜增生,降低尿蛋白、血肌酐和尿素氮的水平。孫亞林等[15]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎消渴方觀察組蘇木精-伊紅染色的結(jié)果顯示該藥明顯降低了DN模型大鼠的腎小管空泡樣變性,炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和系膜細(xì)胞增生,細(xì)胞外基質(zhì)的堆積減少。該作者推測(cè)補(bǔ)腎消渴方可能通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1)/Smad信號(hào)通路延緩了DN的進(jìn)展。磷脂酰肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Protein Kinase B,AKT)信號(hào)通路是一個(gè)抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞存活的經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,能夠活性調(diào)控糖脂代謝、炎癥、氧化應(yīng)激等。蛋白尿是DN重要的臨床指征,而PI3K/AKT信號(hào)通路的抑制劑能夠有效改善系膜增生等多種病理?yè)p傷,減少蛋白尿的產(chǎn)生[16]。許帥等[17]研究證明化瘀藥和通絡(luò)藥聯(lián)合使用可以下調(diào)PI3K、AKT1表達(dá)水平,上調(diào)蛋白酪氨酸磷酸酶基因(Phosphatase and Tensin Homolog Deleted on Chromosome Ten,PTEN)表達(dá)水平,可以是減少DN蛋白尿的有效途徑。另外,源自朱震亨的參麥方也被證實(shí)其對(duì)于2型糖尿病大鼠腎臟具有保護(hù)作用,能夠明確調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路,因此推測(cè)參麥方是通過(guò)抗炎途徑減輕糖尿病對(duì)腎臟的損害。

由于糖尿病晚期或DN的持續(xù)進(jìn)展可能會(huì)導(dǎo)致患者免疫功能產(chǎn)生障礙,從而導(dǎo)致感染概率的增加。所以選取能夠整合調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)和安全性更好的治療方案是亟須解決的問(wèn)題,而隨著中醫(yī)藥對(duì)DN的機(jī)制研究的不斷深入和臨床治療效果的取得,可期待這一狀況得到改善。

3.2 減輕氧化應(yīng)激水平 健康的機(jī)體需要維持細(xì)胞內(nèi)ROS形成與抗氧化物產(chǎn)生二者的動(dòng)態(tài)平衡。ROS的過(guò)度產(chǎn)生和(或)抗氧化防御功能減弱會(huì)出現(xiàn)氧化應(yīng)激。由高血糖介導(dǎo)的ROS的過(guò)度產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致毒性作用,暴露在毒性環(huán)境中的細(xì)胞功能會(huì)產(chǎn)生各種不良損傷,進(jìn)而導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮功能障礙、腎小球膜細(xì)胞緊縮,并隨著時(shí)間的推移引發(fā)腎小球纖維化和系膜擴(kuò)張樣改變,炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激進(jìn)一步加重腎功能的損害[18-19]。若過(guò)量的ROS產(chǎn)生減少,以上的每個(gè)過(guò)程都可以被預(yù)防。臨床數(shù)據(jù)表明,中藥復(fù)方治療可以升高超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、總抗氧化能力,降低丙二醛、晚期氧化蛋白產(chǎn)物、尿白蛋白排泄率,證明用中草藥成分的抗氧化藥物治療效果比單一的西藥治療效果更明顯[20]。劉爽和宋立群[21]通過(guò)觀察蟲(chóng)草益腎顆粒含藥血清對(duì)高糖培養(yǎng)下人腎小球系膜細(xì)胞(Human Glomerular Mesangial Cells,HMCs)氧化應(yīng)激水平的影響來(lái)確認(rèn)其對(duì)DN的作用機(jī)制及抗氧化效果。p47phox是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶被激活后被磷酸化形成的復(fù)合物,能在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量的ROS,蟲(chóng)草益腎顆粒能夠抑制p47phox基因轉(zhuǎn)錄,下調(diào)p47phox蛋白表達(dá),增加SOD活性,提高腎組織的抗氧化能力,從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)MCs的損傷,起到保護(hù)腎臟組織的作用。中藥單體姜黃素和黃芪皂苷能夠提高機(jī)體抗氧化能力,抑制氧化應(yīng)激損傷來(lái)改善腎間質(zhì)纖維化[22]。河南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展姜黃素聯(lián)合黃芪皂苷配伍的DN藥效研究,推測(cè)二者協(xié)同作用于DN的干預(yù)效果,能顯著降低DN模型大鼠24 h尿蛋白含量、血肌酐和尿素氮水平,改善腎臟腎小球肥大、基底膜增厚等病理改變[23]。國(guó)內(nèi)外多位學(xué)者進(jìn)行過(guò)中藥單體和中藥復(fù)方拮抗腎組織氧化應(yīng)激的實(shí)驗(yàn),且藥理機(jī)制均與降糖作用無(wú)直接關(guān)系[24-25]。

3.3 改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變

在血糖控制欠佳的前提下,腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變主要體現(xiàn)在腎小球高灌注、高壓力和高濾過(guò)。在DN早期病理光鏡下可見(jiàn)腎小球肥大,基底膜與系膜輕度增生,隨著病情的進(jìn)展增生加重,進(jìn)而發(fā)展為腎小球硬化癥[2]。腎小球?yàn)V過(guò)屏障(Glomerular Filtration Barrire,GFB)具有對(duì)血漿中的中小型溶質(zhì)高通透性,能夠有效阻止血漿白蛋白和其他大分子進(jìn)入原尿。通過(guò)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和腎小球基底膜和足細(xì)胞的分子相互作用來(lái)維持GFB的完整性,以抵抗濾過(guò)率增加導(dǎo)致的腎小球血流量及毛細(xì)血管壓力增高、血管活性因子/生長(zhǎng)因子釋放增加、蛋白尿生成等。除了系膜外基質(zhì)沉積和基底膜增厚外,推測(cè)足細(xì)胞損傷和血管內(nèi)皮微循環(huán)改變與DN的腎功能下降關(guān)系最為密切[26]。

3.3.1 血管內(nèi)皮微循環(huán) 血管內(nèi)皮作為控制血管功能的重要部位,當(dāng)血管內(nèi)皮不能發(fā)揮正常功能維持器官和組織運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)即為血管內(nèi)皮功能障礙。在DN和其他血管疾病的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)中,血管內(nèi)皮功能障礙起著關(guān)鍵作用[27]。血管內(nèi)皮功能并不能直接測(cè)量,中醫(yī)藥學(xué)者們通過(guò)檢測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞活化和損傷的標(biāo)志物來(lái)佐證中藥調(diào)理血管內(nèi)皮微循環(huán)的正向作用。王映等[28]用中西醫(yī)聯(lián)合治療糖尿病早期階段老年患者,發(fā)現(xiàn)與芪術(shù)膠囊、達(dá)格列凈聯(lián)合觀察組血栓調(diào)節(jié)蛋和血管性假血友病因子數(shù)值明顯下降,單核趨化因子MCP-1和免疫應(yīng)答關(guān)鍵因子NF-κB同時(shí)下降,與治療前比較有顯著差異,說(shuō)明該藥在治療老年早期DN方面具有抑制炎癥反應(yīng)、減輕血管內(nèi)皮損傷等腎功能保護(hù)作用。血管內(nèi)皮鈣依賴性黏附分子(VE-cadherin)作為內(nèi)皮細(xì)胞功能的重要標(biāo)志,可促進(jìn)血管內(nèi)皮通透性。謝瑞燕和方雪玲[29]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明紅景天苷能減輕高糖誘導(dǎo)的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,紅景天苷的濃度到達(dá)一定區(qū)域時(shí)可使VE-cadherin的mRNA表達(dá)上調(diào),HIF-1α的mRNA及蛋白表達(dá)增加。

3.3.2 腎小球足細(xì)胞功能障礙 腎臟細(xì)胞中的足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞主要參與腎小球?yàn)V過(guò)膜的形成和腎功能的調(diào)節(jié),而腎小管上皮細(xì)胞主要參與物質(zhì)的重吸收和分泌。足細(xì)胞作為DN的重要損傷靶點(diǎn),逐漸成為了中醫(yī)藥機(jī)制研究的熱點(diǎn)。

足細(xì)胞是附著在腎小球基底膜(Glomerular Basement Membrane,GBM)外側(cè)高度分化的細(xì)胞,為腎小球中最易受損細(xì)胞[30]。足細(xì)胞足突之間形成的裂孔膜是GFB的終末防線,在改變高壓、高濾狀態(tài)下,對(duì)減少蛋白尿的發(fā)生起著重要作用。尿足細(xì)胞標(biāo)志蛋白(Podocalyxin,PCX)作為腎小球毛細(xì)血管脫離出來(lái)的特異性蛋白,是糖尿病并發(fā)腎臟疾病早期臨床高靈敏性指標(biāo),能夠較為精確地測(cè)出足細(xì)胞的損傷[31],對(duì)于中醫(yī)藥治療DN的療效機(jī)制有重要的標(biāo)志性意義[32]。單味中藥金釵石斛在足細(xì)胞保護(hù)作用方面的研究較為廣泛,其性寒,味甘、淡、咸,主要化學(xué)成分為生物堿類、多糖類、黃酮類、酚類等,并具有調(diào)節(jié)糖尿病糖脂代謝紊亂、改善記憶、保護(hù)神經(jīng)、抗白內(nèi)障、抗腫瘤等藥理作用[33]。劉園園[34]證明草藥水煎劑可通過(guò)PPARγ上調(diào)足細(xì)胞跨膜蛋白Nephrin表達(dá),從而改善已被破壞的足細(xì)胞、足突和基底膜結(jié)構(gòu)。樊小寶等[35]則從DN的關(guān)鍵通路PI3K/AKT/mTOR角度探究石斛堿抑制足細(xì)胞凋亡的作用,并且總結(jié)出藥物劑量依賴性對(duì)結(jié)果的影響。ZHONG等[36]發(fā)現(xiàn)牛蒡子提取物牛蒡子素可以通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白磷酸酶2A的活性,進(jìn)而影響足細(xì)胞中NF-κB p56的表達(dá),從而證明了牛蒡子素可以激活足細(xì)胞保護(hù)作用,抑制高葡萄糖環(huán)境誘導(dǎo)和腎組織損傷中的炎癥反應(yīng)。

足細(xì)胞的自噬活性與維持足細(xì)胞正常狀態(tài)有密切關(guān)系,研究發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)基因Atg家族蛋白,尤其是敲除Atg5會(huì)抑制細(xì)胞自噬,自噬體膜延伸失敗和老舊的細(xì)胞組織、累積的氧自由基以及代謝產(chǎn)物無(wú)法被及時(shí)清除,加速引導(dǎo)腎小球?yàn)V過(guò)屏障障礙和腎小球硬化[37-38]。周海[39]認(rèn)為降糖三黃片(大黃、芒硝、桃仁、桂枝、葛根、黃芪、山藥、甘草、生地黃、麥冬、玄參)能夠增強(qiáng)db/db小鼠胰腺組織自噬,減輕炎癥反應(yīng),促進(jìn)胰島素分泌功能的正常發(fā)揮,改善腎臟組織胰島素抵抗介導(dǎo)的IRS1/PI3K/AKT通路表達(dá)受損,發(fā)現(xiàn)該藥在胰島素抵抗和足細(xì)胞自噬、減輕炎癥方面有一定療效。尹德輝等[40]從腎論治,剖析縮泉丸的核心藥對(duì)益智仁-烏藥,分析益智仁-烏藥配伍治療DN與調(diào)控細(xì)胞自噬有關(guān),得出結(jié)論為高劑量的益智仁-烏藥配伍對(duì)動(dòng)物腎臟組織損傷有較好的改善效果。目前,腎小球足細(xì)胞功能障礙已為中醫(yī)藥研究DN的防治熱點(diǎn),實(shí)驗(yàn)多從細(xì)胞死亡與細(xì)胞衰老方面入手,證明中醫(yī)藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)足細(xì)胞障礙來(lái)緩解DN的進(jìn)展,且藥物有效劑量與治療效果正相關(guān)。

3.4 糾正糖脂代謝紊亂 中國(guó)糖尿病腎臟疾病臨床治療指南指出,DN的風(fēng)險(xiǎn)因素包括高血糖、高血壓、肥胖(尤其是腹型肥胖)、高鹽飲食、血脂異常、攝入過(guò)多等[41]。因此,糾正糖脂代謝紊亂成為防治DN的必經(jīng)環(huán)節(jié)。高糖環(huán)境是腎臟病變的根本因素,并誘導(dǎo)了腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、糖代謝紊亂等DN病變因素的發(fā)生。未經(jīng)嚴(yán)格控糖治療的患者極易導(dǎo)致脂代謝紊亂、三酰甘油和膽固醇沉積于腎臟,使腎功能遭受損害,甚至出現(xiàn)腎小球硬化等嚴(yán)重后果[42]。中藥多糖能夠有效糾正糖脂代謝紊亂,如玄參、黃精、牛蒡根、玉竹、澤瀉、石斛、當(dāng)歸等[43]。實(shí)驗(yàn)證明,玄參多糖可以明顯提升糖尿病大鼠體質(zhì)量,有效降低低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、血脂總膽固醇、三酰甘油水平,提高高密度脂蛋白膽固醇水平[44]。同時(shí),玄參多糖能夠有效升高FINS和C-肽的分泌量,降低糖化血紅蛋白水平。玉竹多糖可上調(diào)Nrf2介導(dǎo)的HO-1從而參與PI3K/AKT途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞脂代謝過(guò)程,并在其降低高血糖狀態(tài)的基礎(chǔ)上,調(diào)節(jié)高脂飲食引起的脂肪堆積、血脂總膽固醇和三酰甘油水平[45]。與控制糖尿病陽(yáng)性藥物二甲雙胍比較,玉竹多糖可明顯緩解“三多一少”的典型癥狀[46]。

眾多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,除以多糖為代表的中藥單體外,中藥組方干預(yù)DN也具有明顯的療效。如申正日[47]和許可[48]分別研究糖腎方對(duì)于DN脂代謝作用機(jī)制的研究,發(fā)現(xiàn)糖腎方可以有效改善db/db模型小鼠體質(zhì)量、血糖、血脂、尿白蛋白與肌酐比值、肝功能、腎功能以及病理變化,多靶點(diǎn)治療脂代謝水平。前者基于其導(dǎo)師臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為“肝腎同治”是改善糖脂代謝紊亂導(dǎo)致肝腎損傷的有效切入點(diǎn),以益氣柔肝,活血通絡(luò)為立法的糖腎方為基礎(chǔ)探討其調(diào)節(jié)法尼醇X受體(Farnesoid X Receptor,FXR),激活PGC-1α/FXR/ApoE信號(hào)通路,最終達(dá)到改善肝腎脂代謝的目的。觀察糖尿病臨床重要指標(biāo)進(jìn)一步說(shuō)明了無(wú)論是中藥單體還是復(fù)合方劑都能夠?qū)?型糖尿病糖脂代謝回調(diào)作用具有積極意義[49]。

另外,中醫(yī)藥基于腸道菌群失調(diào)治療糖尿病等代謝疾病的研究也愈加熱烈。有證據(jù)表明腸道菌群可通過(guò)以下途徑影響人體代謝:從食物中提取熱量,脂肪組織中熱量?jī)?chǔ)存以及微生物增殖變化[50-51]。腸道菌群失調(diào)可能會(huì)加重胰島素抵抗和機(jī)體微炎癥程度,2型糖尿病的進(jìn)一步加重導(dǎo)致斑塊加速形成,促使腎單位功能喪失[52-53]。CHEN等[54]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腎炎康復(fù)片可減輕炎癥反應(yīng),證明厚壁菌群相對(duì)豐度的增加、擬桿菌群相對(duì)豐度的減少能夠減緩腎小球和腎小管的損害。腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變與該疾病的進(jìn)展程度存在密切相關(guān)度,肉桂醛和桑葉多糖可影響小鼠的腸道菌群種類和數(shù)量[55],恢復(fù)DN導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)狀態(tài),減輕了疾病早期階段蛋白尿的發(fā)生[56],提示中藥有效組分的多靶點(diǎn)效應(yīng)不同于傳統(tǒng)降糖藥。中醫(yī)藥能夠在治療DN的同時(shí)調(diào)節(jié)腸道菌群,調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)可能成為中醫(yī)藥治療DN的新的研究重點(diǎn)。

4 討論與展望

源于自然、社會(huì)環(huán)境和人民生活方式的轉(zhuǎn)變,糖尿病患者日趨增多。20世紀(jì)70年開(kāi)始,DN的發(fā)生發(fā)展危險(xiǎn)程度穩(wěn)步增加,甚至進(jìn)展到終末期腎臟疾病階段[57]。DN屬于慢性虛損性疾病,可能需要一個(gè)長(zhǎng)期的進(jìn)展過(guò)程。鑒于這種特殊的病理生理改變,以單一或聯(lián)合化學(xué)標(biāo)志物為治療成功標(biāo)準(zhǔn)不利于患者的長(zhǎng)期生命質(zhì)量。中醫(yī)藥治療DN的優(yōu)越性在于其成本低、不良反應(yīng)少、形式多樣[58],且在延緩DN進(jìn)展和改善腎功能損害等方面擁有獨(dú)特的療效[59]。臨床數(shù)據(jù)表明在2型糖尿病患者確診前可能已經(jīng)經(jīng)歷了多年的代謝失調(diào),此時(shí)中醫(yī)“治未病”的前置有效手段具有巨大價(jià)值[60]。目前,大量的中藥單體和復(fù)方的實(shí)驗(yàn)研究可有力佐證中醫(yī)治療DN的良好療效,并在藥物的最佳劑量和量效關(guān)系方面有所進(jìn)展,但涉及中醫(yī)特色證候因素來(lái)闡述治療DN的具體機(jī)制相對(duì)匱乏,以組分中藥、單味中藥的原始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相對(duì)缺失。由于DN屬于進(jìn)展性疾病,是否可考慮在病理變化的時(shí)間節(jié)點(diǎn)上對(duì)比探索藥物療效,以便更好地探究早期干預(yù)效果。同時(shí),實(shí)驗(yàn)研究多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段,需要重視實(shí)驗(yàn)與臨床密切結(jié)合,注重成果轉(zhuǎn)化以完善中醫(yī)藥針對(duì)DN疾病的防治體系。

利益沖突聲明:無(wú)。