血清 CTRP3、sST2 對(duì)急性 STEMI 患者 PCI 術(shù)后發(fā)生心血管不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

華蕾，王穎，唐琦，李朵

1 中國(guó)人民解放軍陸軍第九五八醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400000；2 貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；3 重慶市兩江新區(qū)第一人民醫(yī)院急診科

據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》顯示，我國(guó)心血管疾?。–VD）達(dá)2.9億人，其中冠心?。–HD）1100萬(wàn)，病死率高達(dá) 110.67/10 萬(wàn)［1］。急性 ST 段抬高心肌梗死（ASTEMI）為CHD 最嚴(yán)重類(lèi)型，起病急、進(jìn)展快、致死率高，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）為其重建血運(yùn)重要手段，可有效挽救瀕死心肌，降低病死率［2］。但由于ASTEMI 仍存在危險(xiǎn)因素和心肌缺血再灌注損傷等原因，PCI 治療后短期內(nèi)仍會(huì)發(fā)生心血管不良事件（MACE），給患者預(yù)后造成嚴(yán)重影響。研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化（AS）可增加ASTEMI 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［3］。C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3（CTRP3）是一種脂肪因子，在臟器缺血缺氧、機(jī)體抗炎中發(fā)揮重要作用［4］。FADAEI 等［5］研究顯示，其與慢性低度炎癥相關(guān)的糖脂代謝、心血管疾病有密切關(guān)系?？扇苄陨L(zhǎng)刺激表達(dá)基因2 蛋白（sST2）為心肌重塑早期標(biāo)志物，研究表明，其與 CHD 患者預(yù)后有關(guān)［6］。2014年 5 月-2019 年 12 月，我們檢測(cè)了 ASTEMI 患者血清 CTRP3、sST2 水平，分析對(duì) PCI 后發(fā)生 MACE 的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年5月-2019年12月中國(guó)人民解放軍陸軍第九五八醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的356例接受PCI治療的ASTEMI患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［7］中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病至入院時(shí)間＜12 h；③符合PCI指征；④患者及家屬均知情同意并簽字；⑤能接受隨訪者，且隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)期生存期不明確者；②周?chē)芗膊≌?；③既往心臟移植術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)者；④抗凝禁忌者；⑤近期有出血傾向者；⑥重要器官功能障礙者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2016-12015）。

1.2 臨床資料收集及隨訪 術(shù)前收集兩組臨床資料，包括性別、年齡、吸煙、飲酒、既往疾病史、發(fā)病至PCI時(shí)間、病變支數(shù)、Killip 分級(jí)［8］（Ⅰ級(jí)：無(wú)明顯心力衰竭；Ⅱ級(jí)：左心衰竭，肺啰音＜1/2 肺野；Ⅲ級(jí)：肺啰音＞1/2 肺野；Ⅳ級(jí)：心源性休克）等。術(shù)后隨訪6 個(gè)月，根據(jù)是否發(fā)生心力衰竭、心律失常、再發(fā)心肌梗死、梗死后心絞痛、心源性死亡等分為MACE 組74例及無(wú)MACE組282例。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 兩組入院后抽取3 mL 靜脈血，4 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，取上清液，置于-80 ℃中保存。采用GE730 彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行心臟彩超檢查，測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。采用邁瑞B(yǎng)C-260 全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）。采用貝克曼庫(kù)爾特AU5800 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、CTRP3、sST2水平，試劑盒均由上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司提供，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多元Logistic 回歸分析影響MACE 的發(fā)生因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，判斷血清CTRP3、sST2 水平對(duì)MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 MACE 組男62 例、女12例，吸煙52例，飲酒42例，高血壓史40例，糖尿病史15例，既往心肌梗死史5 例，單支病變35、雙支病變24例、三支病變15例，Killip分級(jí)Ⅰ級(jí)6例、Ⅱ級(jí)62例、Ⅲ級(jí) 5、Ⅳ級(jí) 1 例；無(wú) MACE 組男 228 例、女 54 例，吸煙200例，飲酒153例，高血壓史143例，糖尿病史52例，既往心肌梗死史12 例，單支病變122、雙支病變110例、三支病變50例，Killip分級(jí)Ⅰ級(jí)29例、Ⅱ級(jí)218例、Ⅲ級(jí)23、Ⅳ級(jí)12例，兩組性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓史、糖尿病史、既往心肌梗死史、病變支數(shù)、Killip分級(jí)、TG、TC、WBC、RBC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；MACE 組發(fā)病至 PCI 時(shí)間長(zhǎng)于無(wú) MACE 組，LVEF、LDL-C、CTRP3水平低于無(wú)MACE組，hs-CRP、HDL-C、sST2高于無(wú)MACE組（P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較（）

表1 兩組臨床資料比較（）

參數(shù)χ2/t/Z P年齡（歲）發(fā)病至PCI時(shí)間（h）LVEF（%）hs-CRP（mg/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）WBC（×109/L）RBC（×109/L）CTRP3（ng/mL）sST2（ng/mL）MACE組（n=74）57.41±11.56 4.96± 2.46 41.39± 2.18 346.30±53.27 1.77± 1.05 4.60± 1.03 1.08± 0.26 2.97± 0.81 11.05± 3.32 4.57± 0.52 0.73± 0.36 50.45±18.72無(wú)MACE組（n=282）56.68±11.33 4.43± 2.42 46.43± 2.76 331.86±52.97 1.75± 1.26 4.43± 1.11 0.95± 0.25 3.19± 0.93 11.29± 3.48 4.60± 0.57 1.98± 0.34 31.21±13.65 0.491 1.671 14.557 2.085 0.126 1.190 3.948 1.858 0.533 0.410 27.803 9.928 0.312 0.048 0.000 0.019 0.450 0.118 0.000 0.032 0.297 0.341 0.000 0.000

2.2 影響MACE發(fā)生的多元Logistic回歸分析 以發(fā)病 至 PCI 時(shí) 間 、LVEF、hs-CRP、HDL-C、LDL-C、CTRP3、sST2為自變量，以是否發(fā)生MACE 為因變量（賦值：是=1，否=0），多元Logistic 回歸分析顯示，LVEF、CTRP3 為 MACE 發(fā)生的保護(hù)因素，sST2 為MACE發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 影響MACE發(fā)生的多元Logistic回歸分析

2.3 血 清 CTRP3、sST2 水 平 對(duì) MACE 的 預(yù) 測(cè) 價(jià)值 ROC 曲線顯示，血清 CTRP3 聯(lián)合 sST2 水平預(yù)測(cè)MACE 的曲線下面積（AUC）大于血清CTRP3、sST2 水 平 預(yù) 測(cè)（Z分 別 為 4.915、4.351，P均 ＜0.05），靈敏度、特異度高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)。見(jiàn)表3。

表3 血清CTRP3、sST2水平對(duì)MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

目前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，ASTEMI 的治療原則為改善冠脈血供，降低心肌耗氧量，近年來(lái)PCI因其血管開(kāi)通迅速、療效好、創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、預(yù)后好等優(yōu)勢(shì)被臨床廣泛使用。據(jù)2018 年中國(guó)心臟病介入治療數(shù)據(jù)顯示［9］，進(jìn)入21 世紀(jì)以來(lái)，我國(guó)每年P(guān)CI例數(shù)高達(dá)10萬(wàn)次，近年以每年10%～20%增長(zhǎng)，2018年全年為91.53 萬(wàn)例，但隨著PCI 的廣泛開(kāi)展，術(shù)后問(wèn)題逐漸出現(xiàn)，如再發(fā)心絞痛、心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、血管再灌注損傷、心肌組織無(wú)復(fù)反流等。

CTRP3 為Clq/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（CTRPs）家族成員，由246個(gè)氨基酸序列組成，相對(duì)分子質(zhì)量為26 kD，其結(jié)構(gòu)特征與脂聯(lián)素（ADP）高度相似，為ADP 同源異構(gòu)物，緊密相連體內(nèi)多種生物學(xué)作用，發(fā)揮重要調(diào)控作用［10］。研究發(fā)現(xiàn)CTRP3 與血管新生有密切關(guān)聯(lián)，動(dòng)脈組織損傷后，在形成新生內(nèi)膜時(shí)，出現(xiàn)CTRP3 表達(dá)上調(diào)現(xiàn)象［11］。血管新生需血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）的增殖和遷移，NISHIMOTO 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3 能直接作用于VEC，并劑量依賴性促進(jìn)其增殖及遷移。HASEGAWA 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)有氧運(yùn)動(dòng)方式提升受試者血清CTRP3 表達(dá)，可降低頸動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度，提示CTRP3 能預(yù)防AS。呂紹翔等［14］研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3 與 CHD 患者 PCI后MACE 發(fā)生呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，其水平越低危險(xiǎn)性越高。本研究結(jié)果顯示，MACE 組血清CTRP3 水平明顯低于無(wú)MACE 組，且為MACE 發(fā)生的保護(hù)因素，說(shuō)明CTRP3 與ASTEMI 患者術(shù)后MACE 發(fā)生有密切關(guān)系，隨著其水平提高，MACE 風(fēng)險(xiǎn)越低，與上述報(bào)道相似。分析是CTRP3 能轉(zhuǎn)換巨噬細(xì)胞發(fā)生表型，使其從M1 型促炎巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)換為M2 型抗炎巨噬細(xì)胞，發(fā)揮抗AS 作用，并激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K/Akt 信號(hào)通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)及新生血管生成，改善心肌病理性重構(gòu)及心功能，保護(hù)心臟，降低MACE發(fā)生［15］。

ST2 為白細(xì)胞介素-1 受體/Toll 樣受體（IL-1R/TLRs）家族成員，參與免疫調(diào)節(jié)、變態(tài)反應(yīng)、炎性反應(yīng)等眾多病理生理過(guò)程［16］。根據(jù)其基因編碼可分為跨膜型ST2（ST2L）和sST2，其中ST2L 可與異性功能配體IL-33 結(jié)合，發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)，sST2 則為一種誘騙受體，可競(jìng)爭(zhēng)性與IL-33結(jié)合，抑制ST2L作用［17］。YANG 等［18］動(dòng)物模型研究顯示，心肌梗死模型小鼠皮下注射IL-33 后，其梗死面積和心肌纖維化、凋亡程度明顯降低，而sST2 呈劑量依賴表現(xiàn)出拮抗IL-33作用。MI?ANA 等［19］研究顯示，心肌梗死后，血清sST2 表達(dá)上調(diào)，于發(fā)病后12 h 達(dá)高峰，14 d后恢復(fù)正常。上述研究表明，sST2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-33后，阻斷IL-33/ST2L信號(hào)通路，降低其抑制心肌纖維化，保護(hù)心臟作用。周芃等［20］研究顯示，sST2為急性STEMI 患者預(yù)后不良危險(xiǎn)因素，其水平越高不良風(fēng)險(xiǎn)越大。本研究結(jié)果顯示，MACE 組血清sST2 水平高于無(wú)MACE 組，且為MACE 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，說(shuō)明sST2 水平升高，MACE 風(fēng)險(xiǎn)越大，與上述報(bào)道相似。分析是心肌細(xì)胞受損時(shí)大量分泌ST2，其中sST2 與ST2L 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-33，阻斷IL-33/ST2L 信號(hào)通路，解除其對(duì)血管緊張素Ⅱ抑制作用，增加心臟損害，引起并促進(jìn)MACE 發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，LVEF 為MACE發(fā)生保護(hù)因素，LVEF可反映左心室的射血量，其值越高則說(shuō)明心功能狀態(tài)越好，發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)更低。ROC曲線顯示，血清CTRP3聯(lián)合sST2水平預(yù)測(cè)MACE的AUC、靈敏度、特異度高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)，提示聯(lián)合檢測(cè)可提升MACE預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，血清 CTRP3、sST2 水平為 PCI 后MACE 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為預(yù)測(cè)MACE 的指標(biāo)。