經(jīng)支氣管鏡介入治療兒童淋巴結(jié)瘺型氣管支氣管結(jié)核有效性評價

劉芳 饒小春 馬渝燕 孟辰芳 潘躍娜 焦安夏 申阿東

氣管支氣管結(jié)核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)根據(jù)支氣管鏡下觀察到的大體改變及組織病理學特征可分為6種類型：炎癥浸潤型、潰瘍壞死型、肉芽增殖型、瘢痕狹窄型、管壁軟化型和淋巴結(jié)瘺型。淋巴結(jié)瘺型是兒童TBTB最常見的類型，多因鄰近的縱隔或肺門淋巴結(jié)結(jié)核侵蝕破壞氣管支氣管壁而產(chǎn)生[1-2]。在常規(guī)藥物治療下，支氣管鏡監(jiān)測淋巴結(jié)瘺型TBTB病程復雜、進展多樣，即使充分化療，70%仍發(fā)展為支氣管狹窄[3]。目前，關于兒童TBTB的介入治療方面的研究較少。國內(nèi)兒童支氣管鏡發(fā)展于成人呼吸介入技術之后，在明確TBTB治療需要支氣管鏡介入技術的前提下，兒童研究缺乏單純藥物對照組。并且，國內(nèi)兒童呼吸介入技術尚處于發(fā)展階段，能開展兒科呼吸介入治療的醫(yī)療機構(gòu)不多，尚缺乏冷熱消融技術在TBTB介入治療方面應用的經(jīng)驗。本研究旨在評價經(jīng)支氣管鏡鉗夾聯(lián)合灌洗、局部噴藥介入治療兒童淋巴結(jié)瘺型TBTB的有效性和安全性，探索兒童淋巴結(jié)瘺型TBTB介入治療適宜推廣應用的有效方法。

材料和方法

一、研究對象

采用回顧性研究方法，搜集2012年1月至2019年12月于首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院診斷為淋巴結(jié)瘺型TBTB的患兒130例作為研究對象。所有研究對象均接受正規(guī)抗結(jié)核藥物治療及支氣管鏡下介入治療，介入治療方法均為鉗取聯(lián)合灌洗和局部噴藥；排除免疫缺陷病或并發(fā)其他嚴重疾病正在接受免疫治療者。收集研究對象的基本信息、支氣管鏡下病灶特點、經(jīng)支氣管鏡介入治療效果與治療次數(shù)、介入治療的并發(fā)癥等臨床資料。術前均由患兒監(jiān)護人常規(guī)簽署手術知情同意書。

二、操作設備及操作方法

1.操作設備：可彎曲電子支氣管鏡采用日本Olympus 公司生產(chǎn)的EVIS LUCERA BF-260型系列電子支氣管鏡，BF-P260F(外徑4.0 mm)，其工作孔道為2.0 mm；BF-XP260F(外徑2.8 mm)，其工作孔道為1.2 mm?；顧z鉗采用美國Boston Scientific公司生產(chǎn)的型號為M00515180的活檢鉗，最大外徑1.8 mm，可用于工作孔道為2.0 mm的支氣管鏡，以及日本Olympus公司生產(chǎn)的型號為FB-56D-1的活檢鉗，最大外徑1.15 mm，可用于工作孔道為1.2 mm 的支氣管鏡。

2.術前準備：患兒于介入治療前行血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、乙型病毒性肝炎五項指標、丙型病毒性肝炎病毒抗體、梅毒抗體、HIV抗體檢測，以及心電圖、胸部影像學檢查等。患兒術前禁食、禁水6 h，監(jiān)測生命體征。在治療前備好常用藥品(如利多卡因、腎上腺素、冰生理鹽水、異煙肼等)及相關搶救設備。按照《WS/T 511-2016 經(jīng)空氣傳播疾病醫(yī)院感染預防與控制規(guī)范》，對支氣管鏡操作人員實行二級防護的原則，即：穿工作服、隔離衣和(或)醫(yī)用防護服、鞋套，戴手套、工作帽，戴護目鏡或防護面罩。若無亟需治療的大氣道阻塞，患兒應于全身抗結(jié)核藥物治療2周后方可行介入治療。

3.麻醉方式：采取局部麻醉配合復合鎮(zhèn)靜法。術前30 min肌肉注射阿托品0.01～0.02 mg/kg。術前用1%～2%利多卡因噴鼻咽部。靜脈注射咪唑安定0.3 mg/kg。

4.操作方法：待麻醉起效后插入支氣管鏡，進鏡后依次檢查會厭、聲門、氣管、健側(cè)支氣管、患側(cè)支氣管。發(fā)現(xiàn)TBTB病變后，采用37 ℃無菌生理鹽水灌洗病變部位支氣管，負壓吸引支氣管灌洗液至無菌痰液收集器送檢病原學檢查。在淋巴結(jié)瘺型TBTB的氣管支氣管破潰部位，對破潰入管腔的干酪樣物質(zhì)及遮擋管腔的肉芽組織予活檢鉗進行反復鉗夾、灌洗及吸引清理，或可使用籃形異物鉗清理團塊狀干酪樣物質(zhì)，使阻塞的管腔開口暴露，通暢氣道通氣及引流。清理過程中少量出血可給予1∶10 000腎上腺素噴灑及冷生理鹽水沖洗止血。清理后經(jīng)支氣管鏡局部噴灑異煙肼注射液50～100 mg。

經(jīng)支氣管鏡鉗夾清理淋巴結(jié)瘺型TBTB病灶的技術要點：(1)鉗取清理干酪樣物時應以通暢管腔為目的，清理管腔內(nèi)的干酪樣物。(2)對于管腔外的干酪清理需謹慎，僅可在視野清晰的前提下單純鉗夾干酪，并做好氣胸、縱隔氣腫、大出血的應急預案。(3)盡量避免一次性大量取出瘺口內(nèi)的干酪樣物，因支氣管淋巴結(jié)瘺的存在，干酪樣物往往無法一次性清除，需多次行支氣管鏡術。

5.治療周期和隨訪：初始治療時，每周1次復查支氣管鏡并給予介入治療，鉗除病灶部位干酪樣物質(zhì)及周圍增生肉芽組織，局部噴灑異煙肼，直至病灶部位的管壁外壓減輕，瘺口無明顯干酪樣物質(zhì)破潰。待淋巴結(jié)氣管支氣管瘺的瘺口處管壁愈合，可延長復查支氣管鏡的時間，必要時給予介入治療。支氣管鏡下病變吸收好轉(zhuǎn)，隨訪復查時間逐漸延長：每月1次、每3個月1次、每6個月1次。此后，依據(jù)患兒臨床癥狀和影像學表現(xiàn)，必要時復查支氣管鏡。

6.并發(fā)癥及處理：術中及術后嚴密心電監(jiān)護、吸氧，觀察患兒呼吸情況及其他臨床表現(xiàn)：(1)若懷疑氣胸、縱隔氣腫，應及時行胸部影像學檢查明確，必要時給予相應處理。(2)若術中少量出血，可予1∶10 000 腎上腺素噴灑及冰生理鹽水沖洗，視野內(nèi)無活動性出血方可撤鏡。(3)若術中出現(xiàn)大出血時：①及時支氣管鏡下于病灶部位給予多次1∶10 000腎上腺素、蛇毒血凝酶，同時清理對側(cè)氣道分泌物，保障對側(cè)氣道通暢；②行氣管插管，開放靜脈通道，靜脈補液、輸血糾正失血性休克，必要時靜脈滴注垂體后葉素。(4)若術后出現(xiàn)咯血，可靜脈給予止血藥物止血治療，并根據(jù)咯血量酌情行支氣管鏡檢查，探查出血情況和氣管鏡下止血治療。

三、 療效評價

臨床療效判定標準參照文獻[4]，以支氣管鏡下所觀察到的病灶大小、氣道通暢情況為依據(jù)。具體判斷標準：(1)愈合：病灶完全清除，黏膜無充血水腫，管腔無明顯狹窄；(2)改善：病灶數(shù)目和(或)體積減少，黏膜輕度充血水腫，管腔輕微狹窄；(3)無變化：病灶的數(shù)量和(或)體積沒有變化；(4)加重：病灶體積和(或)數(shù)目增加，局部管腔明顯狹窄、閉塞。將治愈和改善定義為有效，有效率=(治愈例數(shù)+改善例數(shù))/總例數(shù)×100%。

四、 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料為偏態(tài)分布，以“中位數(shù)(四份位數(shù))”表示，組間差異的比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以“百分率或構(gòu)成比(%)”表示；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、一般資料及病灶特點

130例患兒中，男88例(67.7%)，女42例(32.3%)；年齡范圍在1個月至12歲之間，5歲以下患兒占86.9%(113/130)，包括0～1歲患兒占53.1%(69例)，2～5歲患兒占33.8%(44例)，5歲以上患兒占13.1%(17例)。所有患兒經(jīng)支氣管鏡檢查均診斷為淋巴結(jié)瘺型TBTB破潰期，病灶總數(shù)為281個。2例患兒共2個病灶在氣道內(nèi)僅表現(xiàn)為肉芽增生，其余患兒的病灶均表現(xiàn)為干酪樣物質(zhì)破潰伴肉芽增生。130例患兒中表現(xiàn)為單發(fā)病灶者占37.7%(49例)，多發(fā)病灶(≥2個)者占62.3%(81例)；共計有281個淋巴結(jié)瘺病灶，其在氣道內(nèi)的分布情況見表1，右側(cè)支氣管病灶數(shù)(181個，占64.41%)明顯多于左側(cè)支氣管(94個，占33.45%)；位于主支氣管管壁的病灶109個(38.79%)(圖1)，位于葉支氣管開口處的病灶77個(27.40%)(圖2)，位于段支氣管開口處的病灶83個(29.54%)(圖3)，位于段以下的亞支支氣管內(nèi)病灶12個(4.27%)(圖4)。≤1歲者病灶總數(shù)為175個，病灶數(shù)的中位數(shù)(四分位數(shù))為2.0(1.0，4.0)個；>1歲者病灶總數(shù)為106個，病灶數(shù)的中位數(shù)(四分位數(shù))為2.0(1.0，2.0)個；兩者比較，差異有統(tǒng)計學意義(U=1514.000，P=0.004)。

表1 130例淋巴結(jié)瘺型氣管支氣管結(jié)核患兒的281個淋巴結(jié)瘺病灶在氣道內(nèi)的分布情況

圖1～4 兒童淋巴結(jié)瘺型氣管支氣管結(jié)核病灶介入治療前支氣管鏡下表現(xiàn)。圖1為主支氣管管壁病灶，圖2為葉支氣管開口病灶，圖3為段支氣管開口病灶，圖4為段以下的亞支支氣管內(nèi)病灶 圖5～8 兒童淋巴結(jié)瘺型氣管支氣管結(jié)核病灶介入治療后支氣管鏡下表現(xiàn)。圖5 為主支氣管管壁病灶治療后表現(xiàn)，圖6為葉支氣管開口病灶治療后表現(xiàn)，圖7為段支氣管開口病灶治療后表現(xiàn)，圖8為段以下的亞支支氣管內(nèi)病灶治療后表現(xiàn)

二、抗結(jié)核藥物治療情況

130例患兒均接受標準抗結(jié)核藥物治療方案，治療藥物包括：異煙肼(H；10 mg/kg)、利福平(R；15 mg/kg)、吡嗪酰胺(Z；35 mg/kg)、乙胺丁醇(E；20 mg/kg)。全身抗結(jié)核化療分強化期和鞏固期，患兒HIV均陰性，對于肺結(jié)核或結(jié)核性淋巴結(jié)炎患兒按照建議推薦的劑量使用三聯(lián)藥物(H-R-Z)治療2個月，隨后用二聯(lián)藥物(H-R)治療4個月；對疑似(確診)的結(jié)核性腦膜炎、骨關節(jié)結(jié)核患兒，應用四聯(lián)方案(H-R-Z-E)治療2個月，而后應用二聯(lián)方案(H-R)治療10個月，總療程為12個月。部分患兒在治療過程中應用利奈唑胺，或在二聯(lián)藥物(H-R)治療時加用丙硫異煙胺。

在藥物治療的同時，患兒接受經(jīng)支氣管鏡下介入治療，介入治療的方法為鉗取干酪樣物及肉芽組織聯(lián)合局部灌洗，并給予異煙肼局部噴灑治療。對于未完成介入治療療程的患兒，為防止結(jié)核病復發(fā)及并發(fā)癥發(fā)生，介入治療同時繼續(xù)應用抗結(jié)核藥物鞏固治療，直至TBTB介入治療完成。

三、介入治療效果

130例患兒中，病灶愈合者占83.9%(109/130)，改善者占11.5%(15/130)，無變化者占4.6%(6/130)，未見加重者，總體有效率為95.4%(124/130)，經(jīng)支氣管鏡介入治療的次數(shù)中位數(shù)(四分位數(shù))為6.0(3.8，9.0)次。281個病灶中，治療后愈合的共256個，不同部位(主支氣管、葉支氣管、段支氣管、段以下的亞支支氣管內(nèi))病灶治療后支氣管鏡下表現(xiàn)見圖5～8。治療后改善的病灶有19個(圖9～12)，病灶位置及個數(shù)：左上支氣管(7個)、右上支氣管(6個)、右下支氣管(3個)、右支氣管中間段(1個)、右中支氣管(1個)、左下內(nèi)前基底段亞支支氣管(1個)。治療后無變化的病灶共6個(圖13～16)，病灶位置及個數(shù)：右中支氣管(3個)、左上支氣管(2個)、右上前段亞支支氣管(1個)。未見治療后加重的病灶。

圖9～12 治療后改善的兒童淋巴結(jié)瘺型氣管支氣管結(jié)核病灶支氣管鏡下表現(xiàn)。圖9為介入治療前病灶表現(xiàn)，圖10、11為介入治療過程中病灶表現(xiàn)，圖12為介入治療后表現(xiàn) 圖13～16 治療后無變化的兒童淋巴結(jié)瘺型氣管支氣管結(jié)核病灶支氣管鏡下表現(xiàn)。圖13為介入治療前病灶表現(xiàn)，圖14、15為介入治療過程中病灶表現(xiàn)，圖16為介入治療后病灶表現(xiàn)

單發(fā)病灶患兒介入治療次數(shù)的中位數(shù)(四分位數(shù))為3.0(2.0，5.0)次，明顯少于多發(fā)病灶患兒的介入治療次數(shù)[中位數(shù)(四分位數(shù))為8.0(5.0，10.0)次]，差異有統(tǒng)計學意義(U=581.500，P<0.01)。

四、介入治療的并發(fā)癥及預后

130例患兒介入治療過程中及治療后均未出現(xiàn)氣胸、縱隔氣腫、大出血等并發(fā)癥。治療過程中患兒偶有局部支氣管黏膜少量出血(<2 ml)，予冰生理鹽水沖洗及1∶10 000腎上腺素噴灑后可止血。所有患兒在治療結(jié)束后均隨訪6個月以上，病灶均愈合，未見復發(fā)病灶。

討 論

淋巴結(jié)瘺型是兒童TBTB的常見類型，增大的縱隔/肺門淋巴結(jié)壓迫侵蝕鄰近的氣管支氣管，患兒可出現(xiàn)刺激性咳嗽、喘息、氣促等上氣道刺激癥狀或氣道阻塞表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)呼吸困難，危及生命。隨著呼吸介入技術的發(fā)展，目前淋巴結(jié)瘺型TBTB除常規(guī)化療以外，還需要支氣管鏡檢查及介入治療，以清除干酪樣物質(zhì)，解除氣道梗阻，促進氣管支氣管管壁破潰瘺口的愈合，從而挽救患兒生命、提高患兒生存質(zhì)量。在標準抗結(jié)核藥物治療基礎上，淋巴結(jié)瘺型TBTB的介入治療方式包括：局部注藥、鉗取、冷凍、熱消融[5]。國外研究中，兒童TBTB的治療多采取抗結(jié)核藥物化療，支氣管鏡僅用于診斷分型和隨訪監(jiān)測預后[3]。國內(nèi)研究中，尚缺乏兒童淋巴結(jié)瘺型TBTB的介入治療的相關研究數(shù)據(jù)，尤其是嬰幼兒。

本研究回顧性分析了兒童淋巴結(jié)瘺型TBTB的支氣管鏡下特點，并總結(jié)了經(jīng)支氣管鏡鉗取聯(lián)合灌洗、局部噴藥介入治療經(jīng)驗。研究納入的130例患兒中1歲以內(nèi)的患兒占53.1%，5歲以內(nèi)的患兒占86.9%，是目前國內(nèi)外針對兒童淋巴結(jié)瘺型TBTB臨床研究中病例數(shù)最多的研究，尤其是嬰幼兒TBTB研究。130例患兒共有281個淋巴結(jié)瘺病灶，表現(xiàn)為單發(fā)病灶的患兒占37.7%，多發(fā)病灶的患兒占62.3%。年齡≤1歲患兒病灶數(shù)目明顯多于>1歲者，提示嬰幼兒患淋巴結(jié)瘺型TBTB后氣道阻塞癥狀可能更嚴重，對其進行支氣管鏡檢查和介入治療具有重要意義。對患兒病灶在氣管支氣管內(nèi)位置進行觀察和分析提示，右側(cè)支氣管和上葉支氣管病灶較多，以主支氣管管壁病灶為主。這一分布特點與肺結(jié)核的肺內(nèi)好發(fā)部分及肺門淋巴結(jié)的分布、大小、回流特點相關[6]。此外，TBTB病灶的位置和患兒病灶的數(shù)目還決定了患兒臨床上喘憋等癥狀的嚴重程度、介入治療的難易程度、介入治療次數(shù)及預后。病灶位置越高，患兒的氣道阻塞癥狀如喘憋、氣促等就越明顯；病灶位置越深，經(jīng)支氣管鏡診斷和介入治療的難度越大，介入治療的次數(shù)可能就越多，預后可能更差。并且，兒童支氣管鏡檢查通常采用2.8 mm(工作孔道為1.2 mm)或4.0 mm(工作孔道為2.0 mm)外徑的支氣管鏡，TBTB的介入治療受兒童氣道直徑和經(jīng)支氣管鏡工作孔道的介入治療設備的限制。

本研究中，患兒在常規(guī)抗結(jié)核藥品化療的基礎上，對氣道內(nèi)的淋巴結(jié)瘺型TBTB病灶采用鉗夾聯(lián)合灌洗、局部噴藥的介入治療方法，總體有效率為95.4%，療效顯著。所有患兒在治療中及治療后均未出現(xiàn)氣胸、縱隔氣腫、大量出血等嚴重并發(fā)癥?；純航邮芙槿胫委煹拇螖?shù)中位數(shù)為6.0次，多發(fā)病灶患兒介入治療的次數(shù)比單發(fā)病灶者多。治療后愈合的病灶處氣管支氣管可基本恢復到正常水平。治療后改善的病灶處氣管支氣管雖有局部管腔狹窄，但狹窄程度不影響局部管腔的通氣和引流。研究發(fā)現(xiàn)，有6處病灶介入治療后無變化。究其原因，病灶處支氣管管腔的大小和角度決定支氣管鏡及異物鉗、活檢鉗到達病灶的程度，若干酪樣壞死物及肉芽組織清理不徹底，或口服抗結(jié)核藥品療效欠佳，均可能導致患兒的介入治療效果不佳。本研究結(jié)果提示，經(jīng)支氣管鏡鉗夾聯(lián)合灌洗、局部噴藥對兒童淋巴結(jié)瘺型TBTB具有一定療效。但目前關于兒童TBTB介入治療的研究還很少，對于兒童淋巴結(jié)瘺型TBTB的介入治療方法還需要進一步探索。一項18例兒童TBTB的介入治療研究指出，<5歲患兒支氣管鏡介入治療以灌洗、鉗取、局部噴藥治療，≥5歲患兒在此基礎上聯(lián)合微波及冷凍消融，治療次數(shù)為6～8次，總有效率為94.4%[7]。該研究的治療有效率和治療次數(shù)與本研究相近，對5歲以下兒童的治療方法與本研究相同，但其病例數(shù)較少，淋巴結(jié)瘺型患兒僅2例，研究結(jié)果有一定局限性。除了鉗夾和局部給藥以外，冷熱消融治療在成人淋巴結(jié)瘺型TBTB中的應用有顯著效果[8-9]。近期一項研究對35例淋巴結(jié)瘺型TBTB患兒采用了支氣管鏡下鈥激光消融治療，有效率為100%[10]。然而，目前兒童淋巴結(jié)瘺型TBTB的介入治療研究還很少，部分研究對TBTB沒有明確分型[11]。本研究分型明確，病例數(shù)量多，經(jīng)支氣管鏡鉗夾、灌洗聯(lián)合局部噴藥介入治療兒童淋巴結(jié)瘺型TBBT效果顯著，且未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。但值得注意的是，淋巴結(jié)瘺型TBTB的介入治療具有一定風險，可能出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，需在掌握治療要點的前提下進行。

本研究的局限性在于缺乏單純口服藥物治療的對照組。但既往研究表明，僅經(jīng)支氣管鏡觀察隨訪的淋巴結(jié)瘺型TBTB患者預后差，在缺乏歷史對照的情況下設立對照組不符合倫理要求。與冷凍和熱消融相比，活檢鉗和灌洗的介入方法幾乎無器械相關的不良反應，不受兒童氣道直徑和介入器械的限制，在嬰幼兒TBTB介入治療中尤其有優(yōu)勢，適宜在現(xiàn)階段兒科TBTB介入治療中推廣應用。但經(jīng)支氣管鏡鉗夾治療時，應嚴格掌握操作技術要點、精準鉗夾干酪樣物質(zhì)，并同時做好氣胸、縱隔氣腫、大出血等應急預案。

綜上所述，經(jīng)支氣管鏡鉗夾聯(lián)合灌洗、局部噴藥介入治療兒童淋巴結(jié)瘺型TBTB具有一定的安全性和有效性，適宜推廣應用。在未來的研究中，如何安全有效地在該方法基礎上聯(lián)合冷熱消融治療兒童淋巴結(jié)瘺型TBTB值得進一步探索。