高遷移率族蛋白B1 在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

陳苗苗 周青峰 朱雪瓊

高遷移率族蛋白B1(high mobility group box -1，HMGB1)是一種與DNA 結(jié)合的高度保守的核蛋白，隨著所處位置以及轉(zhuǎn)譯后修飾的不同而表現(xiàn)出不同的功能［1］。在細(xì)胞核內(nèi)能與染色體結(jié)合，從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄、DNA 的修復(fù);在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)能參與細(xì)胞的自噬作用;也可以在炎性介質(zhì)的刺激下主動(dòng)分泌至胞外或在細(xì)胞壞死時(shí)被動(dòng)釋放出胞，參與炎性反應(yīng)和細(xì)胞的增殖、分化以及遷移［2］。

近年來，許多研究表明HMGB1 基因的擴(kuò)增和過表達(dá)與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，而且HMGB1的高表達(dá)與惡性腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)［3］。本文就HMGB1 在婦科惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、早期診斷、治療和預(yù)后中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、乳腺癌

1.HMGB1 在乳腺癌中的表達(dá)及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系:Chalmers 等［4］采用實(shí)時(shí)定量PCR 研究7種損傷相關(guān)分子模式在乳腺癌細(xì)胞系與正常乳腺細(xì)胞中的差異表達(dá)時(shí)，發(fā)現(xiàn)HMGB1 和熱休克蛋白60在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)均上調(diào)，差異表達(dá)倍數(shù)≥2。魯凱等［5］通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR 檢測(cè)到100 例乳腺癌組織中HMGB1 的表達(dá)較癌旁正常組織上調(diào)79%，該差異表達(dá)經(jīng)熒光原位雜交技術(shù)進(jìn)一步證實(shí)。進(jìn)一步分析HMGB1 的表達(dá)與乳腺癌患者臨床病理因素的關(guān)系時(shí)，魯凱等［5］發(fā)現(xiàn)HMGB1 的表達(dá)在晚期癌腫、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的乳腺癌患者中明顯增高，提示HMGB1 基因過表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

2.HMGB1 對(duì)乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響:Jiao等［6］發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞中HMGB1 蛋白與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白之間是相互作用的，HMGB1 能提高視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白抑制乳腺癌細(xì)胞的能力。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，不管是體外實(shí)驗(yàn)還是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都證實(shí)在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白的參與下，外源性增加HMGB1 的表達(dá)，能減少處于G1期的細(xì)胞、抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，增加細(xì)胞凋亡。Chalmers 等［4］則采用RNA 干擾技術(shù)沉默HMGB1 和熱休克蛋白60 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)只有同時(shí)沉默HMGB1 和熱休克蛋白60 的表達(dá)時(shí)，乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)才受到抑制。加入抗HMGB1 抗體后乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)速度減慢，流式細(xì)胞儀檢測(cè)到處于S 期細(xì)胞的百分比增大，G1和G2期的下降，但是細(xì)胞的壞死數(shù)并未明顯增加，推測(cè)HMGB1 通過改變細(xì)胞周期來影響乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，而不是通過細(xì)胞壞死。

3.HMGB1 在乳腺癌治療中的作用:(1)HMGB1在乳腺癌化療中的作用:Buoncervello 等［7］選取了3個(gè)不同侵襲能力的乳腺癌細(xì)胞系，包括高轉(zhuǎn)移性的MDA-MB -435 細(xì)胞，侵襲性生長(zhǎng)的MDA - MB -231 細(xì)胞，低侵襲性的MCF -7 細(xì)胞，聯(lián)合運(yùn)用中、高劑量的組蛋白去乙酰酶抑制劑和多西他賽處理48h，在共聚焦激光掃描顯微鏡下可以見到MDA -MB -435 的胞質(zhì)中有明顯的HMGB1 聚集，MDA - MB -231 中相對(duì)較少，而MCF-7 未見到HMGB1 的聚集;同時(shí)收集細(xì)胞上清液，采用Western blot 法發(fā)現(xiàn)藥物作用后MDA -MB -435 細(xì)胞上清液中也可檢測(cè)到HMGB1 的表達(dá)，提示組蛋白去乙酰酶抑制劑和多西他賽作用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞后，HMGB1 從胞核到胞質(zhì)最后釋放到上清中誘導(dǎo)細(xì)胞壞死達(dá)到抗腫瘤的目的。Stoetzer 等［8］選取51 例行新輔助化療的局部晚期乳腺癌患者作為研究對(duì)象，取第1 個(gè)化療周期前、第2 個(gè)化療周期前以及化療結(jié)束時(shí)3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血液樣本，發(fā)現(xiàn)新輔助化療過程中HMGB1 的變化與療效結(jié)果相關(guān)，完全緩解和部分緩解的患者治療前HMGB1 表達(dá)較化療療效為穩(wěn)定的患者低。Amold等［9］采用表柔比星/多西他賽為基礎(chǔ)方案的新輔助化療處理人乳腺癌細(xì)胞HCC1143，發(fā)現(xiàn)處理過的細(xì)胞上清液中HMGB1 的釋放較未處理組明顯增多;進(jìn)一步取乳腺癌患者新輔助化療前和第1 個(gè)化療周期第1 ～4 天的血樣進(jìn)行分析，結(jié)果顯示:HMGB1 只在化療有反應(yīng)組(病理完全緩解或部分緩解)升高，在無反應(yīng)組(穩(wěn)定或進(jìn)展)無明顯變化。推測(cè)化療后血漿中HMGB1 增加得越多，腫瘤越趨向于退化，療效越好。(2)HMGB1 在乳腺癌放療中的作用:Jiao 等［6］運(yùn)用HMGB1 重組腺病毒轉(zhuǎn)染乳腺癌MCF - 7 和BT-549 細(xì)胞，并用4Gy 的γ 射線照射24h，采用四甲基偶氮唑藍(lán)比色法檢測(cè)轉(zhuǎn)染后細(xì)胞活性的變化發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染HMGB1 組細(xì)胞的活性降低85%～87%，較轉(zhuǎn)染空病毒組(細(xì)胞活性降低60%～65%)明顯，提示HMGB1 能提高乳腺癌細(xì)胞的放療敏感度。

4.HMGB1 在乳腺癌預(yù)后評(píng)價(jià)中的作用:許云寶等［10］對(duì)比研究了乳腺癌根治術(shù)后5 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)者(41 例)和未復(fù)發(fā)仍存活者(40 例)HMGB1 的表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組HMGB1mRNA 表達(dá)水平較未復(fù)發(fā)組明顯上調(diào)，但進(jìn)一步采用COX 多因素分析，未發(fā)現(xiàn)HMGB1mRNA 基因表達(dá)水平與乳腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)相關(guān)。

二、宮頸癌

1.HMGB1 在宮頸癌中的表達(dá)變化及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系:通過觀察HMGB1 在正常宮頸組織、原位癌、宮頸浸潤(rùn)癌中的表達(dá)變化，趙靈等［11］發(fā)現(xiàn)HMGB1 主要表達(dá)于細(xì)胞核，其陽性表達(dá)率隨著宮頸病變嚴(yán)重程度的增加而升高。Pang 等［12］采用免疫組化的方法也發(fā)現(xiàn)，HMGB1 蛋白在宮頸癌組織中的表達(dá)率明顯增高，其表達(dá)與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及FIGO 分期相關(guān)，而與宮頸癌分化程度無關(guān)。Sheng 等［13］的研究結(jié)果表明，HMGB1 在71.2%(47/66)的復(fù)發(fā)性宮頸癌中過表達(dá)，高于非復(fù)發(fā)性宮頸癌的41. 7% (33/70)，其表達(dá)量還與腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，而與年齡、腫瘤直徑和分化程度無關(guān)。

2.HMGB1 對(duì)宮頸癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響:邱媛媛等［14］通過RNA 干擾技術(shù)阻斷HeLa 細(xì)胞中HMGB1 基因的表達(dá)，采用四甲基偶氮唑藍(lán)比色法、侵襲小室和細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)觀察到HMGB1 表達(dá)抑制后，細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力顯著降低。王冬穎等［15］分析了宮頸癌中淋巴管生成與HMGB1 表達(dá)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Ⅰb2 和Ⅱb 期宮頸癌的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞體積百分比較慢性宮頸炎、宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)、宮頸癌Ⅰb1、Ⅱa 組的顯著增高;同時(shí)發(fā)現(xiàn)HMGB1 在宮頸癌Ⅱa ～Ⅱb 期的表達(dá)增強(qiáng)，在慢性宮頸炎，宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)和宮頸癌Ⅰb 期中的表達(dá)相對(duì)較弱，但淋巴管生成和HMGB1 的表達(dá)之間并沒有相關(guān)性，提示抑制炎性因子分泌與抑制淋巴管生成可能是兩種相互獨(dú)立又可能有交叉的腫瘤生物學(xué)治療基礎(chǔ)。

3. HMGB1 在宮頸癌的篩查和早期診斷中的作用:Yu 等［16］選取157 例宮頸液基細(xì)胞樣本，包括36例宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)，32 例宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級(jí)，39 例宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)和15 例侵襲性宮頸癌患者，另外選取35 例慢性宮頸炎作為對(duì)照組。通過免疫細(xì)胞化學(xué)染色的方法觀察到HMGB1 在侵襲性宮頸癌中的表達(dá)最強(qiáng)，慢性宮頸炎中只有微弱表達(dá)，在宮頸上皮內(nèi)瘤變中其表達(dá)量隨著癌前病變級(jí)別的增加而增高。p16 是高危型HPV 感染及高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變的標(biāo)志物，通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)HMGB1 在宮頸上皮內(nèi)瘤變及侵襲性宮頸癌中的表達(dá)模式與p16 一致，然而在一些p16 陰性的低級(jí)別的宮頸上皮內(nèi)瘤變中可見到HMGB1 弱陽性表達(dá)，提示HMGB1可能有助于早期篩查p16 陰性的低級(jí)別的宮頸上皮內(nèi)瘤變。Sheng 等［13］采用ROC 曲線分析HMGB1、血清鱗狀細(xì)胞癌抗原、細(xì)胞角蛋白21 -1 片段、癌胚抗原4 種標(biāo)志物在宮頸癌早期診斷中的臨床價(jià)值，結(jié)果顯示血清鱗狀細(xì)胞癌抗原診斷的敏感度及陰性似然比最好，而HMGB1 的特異性及陽性似然比最高，將4種標(biāo)志物中任意兩種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，HMGB1 和血清鱗狀細(xì)胞癌抗原組合的診斷敏感度最高。

4.HMGB1 在宮頸癌預(yù)后評(píng)價(jià)中的作用:Pang等［12］對(duì)術(shù)前有HPV 感染的宮頸癌患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)HMGB1 強(qiáng)陽性表達(dá)的患者其HPV 感染的復(fù)發(fā)率明顯高于HMGB1 弱陽性的患者。Sheng 等［13］采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性宮頸癌患者血清中HMGB1 的量明顯高于非復(fù)發(fā)性患者和正常人，且HMGB1 高表達(dá)患者的5 年總生存時(shí)間和5 年無瘤生存時(shí)間明顯縮短，進(jìn)一步采用多因素分析生存時(shí)間相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)HMGB1 是預(yù)測(cè)宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素，也是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。

三、子宮內(nèi)膜癌

1.HMGB1 在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)變化及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系:馬本紅等［17］采用免疫組化的方法檢測(cè)20 例正常子宮內(nèi)膜、45 例子宮內(nèi)膜不典型增生和120 例子宮內(nèi)膜癌組織中HMGB1 的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌和不典型增生子宮內(nèi)膜分別有80%(96/120)和66.67%(30/45)的HMGB1 染色結(jié)果為陽性，明顯高于正常內(nèi)膜組織的5% (1/20)，并經(jīng)Western blot 法進(jìn)一步驗(yàn)證，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在不同分化程度的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系ECC-1、HEC-1 -a、KLE 中HMGB1 也均有表達(dá)，但表達(dá)水平無明細(xì)差異。進(jìn)一步分析子宮內(nèi)膜癌組織中HMGB1 的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其陽性表達(dá)率與分化程度無關(guān)，但與手術(shù)病理分期、腫瘤浸潤(rùn)深度以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

2. HMGB1 對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響:采用基因芯片技術(shù)分析子宮內(nèi)膜癌與正常子宮內(nèi)膜組織人子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞中與腫瘤血管生成有關(guān)的差異表達(dá)基因時(shí)，杜雪蓮等［18］發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌中包括HMGB1 在內(nèi)的97 個(gè)與腫瘤血管生成相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，且通過實(shí)時(shí)定量PCR 和免疫組化法進(jìn)一步驗(yàn)證HMGB1 mRNA 和蛋白的差異表達(dá)，提示HMGB1 基因可能參與了子宮內(nèi)膜癌血管的生成。馮力 元 等［19］用HMGB1 短 發(fā) 夾RNA (pshRNA/HMGB1)轉(zhuǎn)染子宮內(nèi)膜癌HEC -1 -A 細(xì)胞來抑制HMGB1 的表達(dá)，同時(shí)設(shè)置轉(zhuǎn)染非特異性質(zhì)粒(HMGB1/p-NC)的陰性對(duì)照組和轉(zhuǎn)染脂質(zhì)體組(Lipo 組)，然后通過侵襲小室和劃痕實(shí)驗(yàn)來分別檢測(cè)轉(zhuǎn)染后細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力明顯低于陰性對(duì)照組和脂質(zhì)體組。該課題組又通過慢病毒HMGB1shRNA 載體下調(diào)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株HEC - 1 - A 中HMGB1 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HEC-1 -A細(xì)胞的增殖能力明顯下降，細(xì)胞阻滯于G0/G1期同時(shí)，細(xì)胞的凋亡率明顯增高［20］。推測(cè)HMGB1 的表達(dá)下調(diào)可降低子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

四、卵巢癌

1.HMGB1 在卵巢癌中的表達(dá)變化及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系:劉曉燕等［21］采用免疫組化的方法對(duì)20 例正常卵巢組織，24 例良性卵巢腫瘤以及56 例惡性卵巢腫瘤中HMGB1 的表達(dá)進(jìn)行研究。在惡性卵巢腫瘤中HMGB1 的陽性表達(dá)率為75%，顯著高于良性卵巢腫瘤(33. 3%)和正常卵巢組織(10%)。同時(shí)，其陽性表達(dá)率隨著病理分期的進(jìn)展、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移而增高。另外，通過基因芯片檢測(cè)到HMGB1 在高轉(zhuǎn)移單克隆細(xì)胞亞系S1中高表達(dá)，在低轉(zhuǎn)移單克隆細(xì)胞亞系S21中低表達(dá)，兩者的表達(dá)差異經(jīng)免疫細(xì)胞化學(xué)染色、實(shí)時(shí)定量PCR、Western blot 法進(jìn)一步驗(yàn)證，提示HMGB1 的表達(dá)與惡性卵巢腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)。Zhang 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1 在正常卵巢組織中微量表達(dá)，但在卵巢癌中過表達(dá)，其過表達(dá)與腫瘤晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性相關(guān)。與陳曉燕等［23］的研究結(jié)果一致，提示HMGB1 的過表達(dá)與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

2. HMGB1 對(duì)卵巢癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響:Chen 等［24］將攜帶HMGB1shRNA 的慢病毒導(dǎo)入高轉(zhuǎn)移單克隆細(xì)胞亞系S1細(xì)胞從而下調(diào)HMGB1 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HMGB1 表達(dá)抑制后細(xì)胞的增殖速度減慢、侵襲及轉(zhuǎn)移能力降低、而細(xì)胞凋亡增加。同時(shí)，通過流式細(xì)胞儀觀察到處于G1/G0期的細(xì)胞增多，提示下調(diào)HMGB1 可能通過抑制細(xì)胞由G1～S 期的轉(zhuǎn)變來抑制增殖。Ko 等［25］發(fā)現(xiàn)外源性增加人卵巢癌OVCAR -3 細(xì)胞系HMGB1 的表達(dá)后，可調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，如下調(diào)Bax 和p53 的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)Bcl -xL、Bcl-2 和cyclin D1 等的表達(dá)，來促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖，抑制癌細(xì)胞的凋亡。Zhang 等［22］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HMGB1 的表達(dá)與卵巢癌的淋巴管密度相關(guān):在49 例淋巴管密度高的卵巢癌組織中有39 例HMGB1過表達(dá)，而在39 例淋巴管低密度組中只有12 例表達(dá)。同時(shí)向淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)基加入重組HMGB1，發(fā)現(xiàn)加入重組HMGB1 后淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管道形成能力增強(qiáng)，從而促進(jìn)淋巴管的生成。

3.HMGB1 在卵巢癌治療中的作用:Zhang 等［26］在研究NAC-1 基因?qū)β殉舶┠退幮缘挠绊憰r(shí)，發(fā)現(xiàn)NAC-1 由失活態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顟B(tài)時(shí)，HMGB1 蛋白的表達(dá)上調(diào)，通過RNA 干擾技術(shù)沉默NAC -1 作用過的卵巢癌細(xì)胞中HMGB1 的表達(dá)后加入順鉑，發(fā)現(xiàn)HMGB1 沉默后，由順鉑誘導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞自噬作用減弱，凋亡增加，推測(cè)HMGB1 在介導(dǎo)NAC -1 激活的細(xì)胞自噬中發(fā)揮著重要的作用。

4.HMGB1 在卵巢癌預(yù)后評(píng)價(jià)中的作用:Parker等［27］研究了雌二醇作用于卵巢癌細(xì)胞后基因的差異表達(dá)時(shí)，發(fā)現(xiàn)包括HMGB1 在內(nèi)的14 個(gè)基因表達(dá)上調(diào)。有研究表明，HMGB1 高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，通過多因素COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析發(fā)現(xiàn)HMGB1 過表達(dá)的患者生存率降低［23］。與Chen 等［28］的研究結(jié)果一致，認(rèn)為HMGB1 高表達(dá)患者的總生存時(shí)間縮短，提示HMGB1 可以輔助預(yù)測(cè)卵巢癌的不良預(yù)后。

綜上所述，HMGB1 能改變腫瘤組織局部的微環(huán)境，促進(jìn)血管和淋巴管的生成，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移提供有利的條件，另外，可以通過改變細(xì)胞的自噬作用，從而影響其對(duì)藥物的反應(yīng)。通過深入探討HMGB1 在婦科惡性腫瘤中的作用，將為婦科惡性腫瘤的篩查、早期診斷、治療和預(yù)后的評(píng)價(jià)提供新的理論依據(jù)和思路。

1 Chen R，Hou W，Zhang Q，et al. Emerging role of high -mobility group box 1 (HMGB1)in liver diseases［J］. Mol Med，2013，8(19):357 -366

2 Diener KR，Al-Dasooqi N，Lousberg EL，et al. The multifunctional alarmin HMGB1 with roles in the pathophysiology of sepsis and cancer［J］. Immunol Cell Biol，2013，91(7):443 -450

3 Sims GP，Rowe DC，Rietdijk ST，et al. HMGB1 and RAGE in Inflammation and cancer［J］. Annu Rev Immunol，2010，28:367 -388

4 Chalmers SA，Eidelman AS，Ewer JC，et al. A role for HMGB1，HSP60 and Myd88 in growth of murine mammary carcinoma in vitro［J］. Cell Immunol，2013，282(2):136 -145

5 魯凱，姚壯凱，劉燕文，等. Survivin、RAGE 和HMGB1 在乳腺癌中表達(dá)及其臨床意義［J］. 中華內(nèi)分泌外科雜志，2012，6(6):409 -412

6 Jiao Y，Wang HC，F(xiàn)an SJ. Growth suppression and radiosensitivity increase by HMGB1 in breast cancer［J］. Acta Pharmacol Sin，2007，28(12):1957 -1967

7 Buoncervello M，Borghi P，Romagnoli G，et al. Apicidin and docetaxel combination treatment drives CTCFL expression and HMGB1 release acting as potential antitumor immune response inducers in metastatic breast cancer cells［J］. Neoplasia，2012，14(9):855 -867

8 Stoetzer OJ，F(xiàn)ersching DM，Salat C，et al. Circulating immunogenic cell death biomarkers HMGB1 and RAGE in breast cancer patients during neoadjuvant chemotherapy［J］. Tumour Biol，2013，34(1):81 -90

9 Arnold T，Michlmayr A，Baumann S，et al. Plasma HMGB -1 after the initial dose of epirubicin/docetaxel in cancer［J］. Eur J Clin Invest，2013，43(3):286 -291

10 許云寶，唐金海，吳建中. CD44、NFYB 及HMGB1 基因表達(dá)與乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)關(guān)系的研究［J］. 徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，31(4):226 -230

11 趙靈，蔡紅兵，江大瓊. 高遷移率族蛋白B1 和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 在宮頸鱗癌中的表達(dá)及其臨床意義［J］. 武漢大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2010，31(3):343 -346

12 Pang X，Zhang Y，Wei H，et al. Expression and effects of high -mobility group box 1 in cervical cancer［J］. Int J Mol Sci，2014，15(5):8699 -8712

13 Sheng X，Du X，Zhang X，et al. Clinical value of serum HMGB1 levels in early detection of recurrent squamous cell carcinoma of uterine cervix:comparison with serum SCCA，CYFRA21 -1，and CEA levels［J］. Croat Med J，2009，50(5):455 -464

14 邱媛媛，郝權(quán)，田菁，等. RNA 干擾抑制HMGB1 基因表達(dá)對(duì)宮頸癌HeLa 細(xì)胞生物學(xué)行為的影響［J］. 中國(guó)癌癥雜志，2010，20(10):739 -744

15 王冬穎，吳靜，劉變利，等. Ⅰb ～Ⅱb 期宮頸癌淋巴管生成與HMGB1 表達(dá)的關(guān)系［J］. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2013，29(11):1247 -1249

16 Yu L，Duan C，He M，et al. Diagnostic value of HMGB1 immunostaining on cell blocks from residual liquid-based gynecologic cytology specimens［J］. Diagn Cytopathol，2014，doi:10.1002/dc.23091

17 馬本紅，張貴宇，梁靜，等. 高遷移率族蛋白B1 在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)及意義［J］. 山東大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2011，49(6):144-148

18 杜雪蓮，盛修貴，顏春曉，等. 子宮內(nèi)膜癌組織HEEC 中腫瘤血管生成相關(guān)的差異表達(dá)基因的篩選及驗(yàn)證［J］. 中華婦產(chǎn)科雜志，2012，47(10):756 -763

19 馮力元，吳佳捷. 小干擾RNA 抑制HMGB1 表達(dá)對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞侵襲與遷移的影響［J］. 中南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2014，39(1):36 -42

20 吳然然，吳佳捷. RNA 干擾抑制HMGB1 基因表達(dá)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的增殖抑制作用及其分子機(jī)制［J］. 中南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2014，39(7):673 -680

21 劉曉燕，張捷，陳潔. 高遷移率族蛋白B1 在卵巢癌組織及單克隆細(xì)胞亞系中的表達(dá)及其臨床意義［J］. 山東大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2011，49(12):123 -127

22 Zhang W，Tian J，Hao Q. HMGB1 combining with tumor-associated macrophages enhanced lymphangiogenesis in human epithelial ovarian cancer［J］. Tumour Biol，2014，35(3):2175 -2186

23 陳曉燕，袁瑞. 卵巢癌組織中HMGB1 和E-cadherin 的表達(dá)及其意義［J］. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，37(7):614 -616

24 Chen J，Liu X，Zhang J，et al. Targeting HMGB1 inhibits ovarian cancer growth and metastasis by lentivirus - mediated RNA interference［J］. J Cell Physiol，2012，227(11):3629 -3638

25 Ko YB，Kim BR，Nam SL，et al. High - mobility group box 1(HMGB1)protein regulates tumor-associated cell migration through the interaction with BTB domain［J］. Cell Signal，2014，26(4):777 -783

26 Zhang Y，Cheng Y，Ren X，et al. NAC1 modulates sensitivity of ovarian cancer cells to cisplatin by altering the HMGB1 -mediated autophagic response［J］. Oncogene，2012，31(8):1055 -1064

27 Parker LP，Taylor DD，Kesterson S，et al. Gene expression profiling in response to estradiol and genistein in ovarian cancer cells［J］.Cancer Genomics Proteomics，2009，6(3):189 -194

28 Chen J，Xi B，Zhao Y，et al. High - mobility group protein B1(HMGB1)is a novel biomarker for human ovarian cancer［J］. Gynecol Oncol，2012，126(1):109 -117