乳腺浸潤性導(dǎo)管癌不同分子分型及病理組織學(xué)分級間常規(guī)超聲征像的差異

劉 克，劉 穎，屠英暄，劉 昕，王園園，李 昊

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心報(bào)告顯示，乳腺癌是全球女性最高發(fā)的惡性腫瘤，同時(shí)也是女性癌癥死亡的主要原因[1]。浸潤性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)是乳腺癌最常見的病理類型，約占總數(shù)的80%[2]。超聲影像學(xué)檢查作為乳腺疾病普及率最高的檢查手段，能夠根據(jù)腫瘤的生物學(xué)和組織學(xué)的不同特征，表現(xiàn)出特定的腫瘤影像學(xué)征像。本研究回顧性分析河北保定市第一中心醫(yī)院2019-01至2020-01收治的241處浸潤性導(dǎo)管癌的超聲影像學(xué)資料，探討乳腺浸潤性導(dǎo)管癌不同分子分型及病理組織學(xué)分級間常規(guī)超聲征像的差異，為臨床診斷提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入241處IDC病灶，患者年齡26～88歲，平均(54.8±12.6)歲。 參照2019版CSCO BC指南推薦分子分型方法共分為五組，其中HER-2陽性(HR陰性)型33處，HER-2陽性(HR陽性)型45處，三陰型36處，Luminal A型74處，Luminal B(HER-2陰性)型53處。依據(jù)病理組織學(xué)分級分為兩組，中高分化組190處，低分化組51處。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)女性患者；(2)術(shù)前行超聲影像學(xué)檢查且圖像質(zhì)量好；(3)術(shù)后病理診斷為IDC且行免疫組化分析；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前有放療或化療病史；(2)超聲檢查圖像存儲質(zhì)量差。

1.2 檢查方法 應(yīng)用EPIQ7彩色多普勒超聲診斷儀(美國PHILIPS公司)及頻率8～12 MHz的高頻線陣探頭。囑患者雙側(cè)手臂上抬外展，充分暴露雙側(cè)乳腺及腋窩區(qū)域，高頻探頭經(jīng)體表直接檢查，以乳頭為中心，沿乳腺外上、外下、內(nèi)下、內(nèi)上象限全面連續(xù)性放射狀檢查，必要時(shí)加做平行移動(dòng)掃描方式，避免遺漏檢查區(qū)域，最后行乳頭、乳暈區(qū)及腋窩檢查。

1.3 超聲圖像觀察內(nèi)容 由兩名中級以上職稱超聲醫(yī)師單獨(dú)分析，結(jié)果出現(xiàn)分歧時(shí)，經(jīng)協(xié)商得出結(jié)論，觀察項(xiàng)目參考2013版美國放射學(xué)會乳腺影像報(bào)告數(shù)據(jù)和系統(tǒng)(BI-RADS)內(nèi)容。報(bào)告記錄常規(guī)二維超聲指標(biāo)，包括腫塊大小、方位、邊緣、內(nèi)部回聲特點(diǎn)、后方回聲特征、高回聲暈征及微鈣化等；COLER模式下觀察病灶內(nèi)血流分布情況，采用Adler半定量法分級：0級，無血流；Ⅰ級，少量血流；Ⅱ級，中量血流；Ⅲ級：豐富血流。劃分Adler 0～Ⅰ級為乏血供，Ⅱ～Ⅲ級為富血供。

1.4 分子分型及組織學(xué)分級 采用2019版CSCO BC指南[3]推薦方法進(jìn)行分子分型，共分為5組即：(1)HER-2+(HR-)：HER-2(+)/ER(-)/PR(-)/Ki-67(任何)；(2)HER-2+(HR+)：HER-2(+)/ER(+)/PR(任何)/Ki-67(任何)；(3)三陰型：HER-2(-)/ER(-)/PR(-)/Ki-67(任何)；(4)Luminal A：HER-2(-)/ER(+)/PR(+)高表達(dá)/Ki-67(低表達(dá))；(5)Luminal B型(HER-2)：HER-2(-)/ER(+)/PR(-)或低表達(dá)/Ki-67(高表達(dá))。

組織學(xué)分級方法參照 Nottingham Combined Histologic Grade，病變組織分為Ⅰ級(高分化組)、Ⅱ級(中分化組)、Ⅲ級(低分化組)。進(jìn)一步整理將Ⅰ級，Ⅰ～Ⅱ級及Ⅱ級者歸為中高分化組，Ⅱ～Ⅲ級及Ⅲ級者歸為低分化組。

2 結(jié) 果

2.1 不同分子分型間超聲影像學(xué)對比 五組分子分型病灶的超聲征像在腫塊邊緣、內(nèi)部回聲、后方回聲特征、微鈣化、高回聲暈、血流分布等方面均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05，表1)。其中，三陰型多表現(xiàn)為實(shí)性腫塊，方位不平行，形態(tài)尚規(guī)則，邊緣尚清晰，無毛刺征，內(nèi)部回聲尚均勻，后方回聲增強(qiáng)，無明顯微鈣化及高回聲暈，Adler Ⅱ級；其中內(nèi)部回聲均勻(47.2%，17/36)，病灶后方回聲增強(qiáng)(58.3%，21/36)，少表現(xiàn)為邊緣毛刺(33.3%，12/36)，回聲衰減(5.6%，2/36)，微鈣化(27.8%，10/36)，高回聲暈(27.8%，10/36)，見圖1。HER-2+(HR+)亞型多表現(xiàn)為實(shí)性腫塊，方位不平行，形態(tài)不規(guī)則，邊緣毛刺征及高回聲暈，內(nèi)部回聲不均勻，伴微鈣化(箭頭所指)，后方回聲衰減，Adler Ⅱ級；其中微鈣化(77.8%，35/45)伴病灶后方回聲衰減(48.9%，22/45)，見圖2。Luminal A型多表現(xiàn)為實(shí)性腫塊，方位不平行，形態(tài)不規(guī)則，邊緣毛刺征及高回聲暈，內(nèi)部回聲欠均勻，后方回聲不變，無明顯微鈣化，Adler Ⅰ級。其中乏血供(62.2%，46/74)，見圖3。

表1 乳腺浸潤性導(dǎo)管癌241處病灶不同分子分型組間的超聲征像對比 (n；%)

圖1 三陰型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌超聲影像

圖2 HER-2+(HR+)亞型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌超聲影像

圖3 Luminal A亞型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌超聲影像

2.2 不同病理組織學(xué)分級的超聲征像對比 兩組的超聲征像在病灶后方回聲特點(diǎn)、血流分布、腫塊邊緣及高回聲暈等方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05，表2)。其中，中高分化組病灶多表現(xiàn)為邊緣毛刺征(70.0%，133/190)，高回聲暈(60.5%，115/190)，病灶后方回聲呈衰減表現(xiàn)的比例較高(42.1%，80/190)；低分化組病灶多表現(xiàn)為富血供(84.3%，43/51)。

表2 241處乳腺浸潤性導(dǎo)管癌病灶不同組織學(xué)分級間的超聲征像對比 (n；%)

2.3 低分化組IDC病灶超聲征像分析 以表2中P<0.05的變量引入回歸分析。將低分化組取值為1，中高分化組取值為0，以病灶是否為低分化組為應(yīng)變量，以邊緣毛刺征、內(nèi)部回聲特征、病灶后方回聲特點(diǎn)、高回聲暈及血流分布等因素作為自變量并予以賦值。結(jié)果顯示：血流分布及后方回聲特點(diǎn)是辨別低分化組IDC病灶的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，其中富血供相對于乏血供，腫塊為低分化組的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=3.793，95%CI：1.615-8.909)；病灶后方回聲增強(qiáng)較不變者，腫塊為低分化組的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=2.936，95%CI：1.063-8.109)。見表3。

表3 病理組織學(xué)分級中低分化組乳腺浸潤性導(dǎo)管癌病灶的超聲征像多因素分析

3 討 論

影像學(xué)的理論基礎(chǔ)是癌細(xì)胞的生物學(xué)行為引起的組織病理學(xué)形態(tài)改變，研究證實(shí)乳腺癌腫塊的生物學(xué)行為多與分子生物學(xué)標(biāo)記物HER-2、ER、PR及Ki-67等表達(dá)情況密切相關(guān)[4，5]，且與病理組織學(xué)分級存在一定程度內(nèi)在聯(lián)系。文獻(xiàn)[6，7]統(tǒng)計(jì)，乳腺癌征像包括腫塊形態(tài)不規(guī)整、方位不平行、邊緣不光整、內(nèi)部回聲不均勻、后方回聲多種表現(xiàn)且多伴微鈣化及高回聲暈等。腫塊邊緣不光整尤其毛刺征是乳腺癌典型征像，表現(xiàn)為腫塊邊緣放射狀突出銳利針狀物，形成原理為腫瘤侵犯周圍組織形成反應(yīng)性增生。Aho等[8]證實(shí)，毛刺征與ER、PR的陽性表達(dá)存在正相關(guān)性，ER、PR陽性表示腫瘤組織周邊擴(kuò)張受限制，侵襲性較低。ER、PR表達(dá)陽性的乳腺癌激素治療效果好，內(nèi)分泌治療有效率大于80%[9]。本研究中三陰型毛刺征比例(33.3%，12/36)顯著低于其余亞組。組織學(xué)分級方面，中高分化組中毛刺征比例(70.0%，133/190)顯著高于低分化組(54.9%，28/51)，提示存在邊緣毛刺征的IDC病灶惡性程度較低，預(yù)后較好。

腫塊內(nèi)部結(jié)構(gòu)主要由腺體組織、腫瘤細(xì)胞及纖維組織等組成，成分構(gòu)成比的差異導(dǎo)致病灶后方回聲特征不同。HER-2作為預(yù)測乳腺癌發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立指標(biāo)，可反映腫瘤細(xì)胞的增殖情況，腫瘤細(xì)胞增多時(shí)病灶后方回聲多增強(qiáng)或無改變[10]。膠原纖維組織的超聲表現(xiàn)為條索狀高回聲，后方常伴回聲衰減，其形成與ER、PR的陽性表達(dá)存在相關(guān)性，分析原因癌細(xì)胞受周圍組織限制，出現(xiàn)反應(yīng)性增生致腫塊內(nèi)膠原纖維成分增多。文獻(xiàn)[11]報(bào)道，乳腺癌病灶周邊高回聲暈同樣與ER、PR陽性表達(dá)存在相關(guān)性。高回聲暈表現(xiàn)為癌灶與正常腺體組織間的高回聲帶，原理為病灶周圍組織受癌細(xì)胞影響形成癌細(xì)胞、脂肪組織及膠原纖維組織混合摻雜，多見于侵襲性差的高分化組癌組織[12]。本研究中，生物因子HER-2、ER及PR均陰性表達(dá)的三陰型IDC病灶中內(nèi)部回聲均勻的比例(47.2%，17/36)及病灶后方回聲增強(qiáng)的比例(58.3%，21/36)均顯著高于其余組別，而邊緣高回聲暈征像的比例(27.8%，10/36)顯著小于其余組別(均P<0.05)，與毛羨儀等[13]的研究結(jié)論相同。此外，本研究顯示HER-2陽性表達(dá)分子分型HER-2+(HR-)及HER-2+(HR+)微鈣化比例，均顯著大于HER-2陰性表達(dá)的分子分型(P<0.05)，印證了微鈣化與HER-2陽性表達(dá)呈正相關(guān)的理論。

文獻(xiàn)[14]報(bào)道乳腺癌預(yù)后與腫瘤的組織學(xué)分級密切相關(guān)，腫瘤病理組織學(xué)分級級別高意味著分化程度低，侵襲性強(qiáng)，治療效果差。本研究通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)IDC超聲典型征像中血流分布及后方回聲特點(diǎn)是辨別低分化組IDC病灶的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，其中富血供相對于乏血供，病灶為低分化組的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=3.793，95%CI：1.615-8.909)。ACS等[15]證實(shí)Ki-67是影響乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素，且腫瘤組織中血流分布與Ki-67表達(dá)呈正相關(guān)性。Kuerer等[16]報(bào)道乳腺導(dǎo)管原位癌組織學(xué)分級從Ⅰ到Ⅲ級，Ki-67陽性細(xì)胞率從5%增加至44%。Ki-67呈高表達(dá)時(shí)提示癌細(xì)胞快速增殖，刺激腫瘤內(nèi)大量新生血管形成，超聲影像多表現(xiàn)為富血供。此外，本研究結(jié)果顯示病灶后方回聲增強(qiáng)者對比后方回聲不變者，病灶為低分化組的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=2.936，95%CI：1.063-8.109)，分析可能受低分化組IDC病灶中三陰型占比較高的影響，后續(xù)有待于加大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，通過對241處IDC病灶的超聲影像學(xué)對比分析，發(fā)現(xiàn)不同分子分型及組織學(xué)分組的超聲征像存在一定程度的差異性，且部分征像與及組織學(xué)分組存在顯著相關(guān)性。本研究的局限性：(1)為單中心回顧性研究，樣本例數(shù)較少，不能完全排除選擇性偏倚；(2)研究因素設(shè)計(jì)中，沒有納入年齡、家族史及臨床查體等潛在影響因素，需今后研究中進(jìn)一步完善。