核受體PXR參與癌癥進(jìn)展及化療耐藥性的作用淺析

王少蘭,杜旭江,韓 曼,馬曉真

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)陜西省中西醫(yī)結(jié)合心血管病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,西安 712046;*通訊作者,E-mail:wangshaolan13@163.com)

孕烷X受體(pregnane X receptor,PXR)是核受體超家族成員,屬于配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。PXR主要表達(dá)在肝臟、小腸、胃和腎臟等組織,是機(jī)體對抗內(nèi)外源有毒物質(zhì)的重要調(diào)節(jié)因子,可被多種內(nèi)外源異物如化療藥物等激活[1]。PXR作為代謝性核受體也可以參與調(diào)控糖脂代謝、類固醇代謝、膽汁酸膽紅素等的代謝,除此外PXR還具有調(diào)控免疫炎癥和腫瘤進(jìn)展等作用[2-7]。研究發(fā)現(xiàn)PXR可以參與調(diào)控多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展[8,9],但其在腫瘤中的作用目前尚有爭議,本文列舉了近年來PXR在多種腫瘤進(jìn)展以及耐藥性中的差異作用及相關(guān)機(jī)制。

1 PXR的結(jié)構(gòu)以及生理學(xué)功能

1.1 PXR的分子結(jié)構(gòu)

PXR(NR1I2, nuclear receptor subfamily 1 group I member 2)因其能被內(nèi)源性的配體孕烷激活,故命名為PXR。PXR的結(jié)構(gòu)類似于其他核受體的結(jié)構(gòu),包括一個NH2端配體非依賴的激活功能結(jié)構(gòu)域1(activation function-1,AF-1或A/B domain),一個高度保守的DNA結(jié)合域(DNA binding domain,DBD或C domain),一個相對保守的鉸鏈結(jié)構(gòu)域(D domain),一個COOH端的配體結(jié)構(gòu)域(ligand binding domain,LBD或E domain),其中LBD結(jié)構(gòu)域中包括一個激活功能結(jié)構(gòu)域2(activation function-2,AF-2或F domian)(見圖1)[8]。

1.2 PXR的配體及活化

PXR是參與機(jī)體外源異物和內(nèi)源性有害物質(zhì)解毒的一類重要核受體，其藥物代謝解毒作用更被人熟知。PXR可被大量的配體激活，這正是PXR具有廣泛的解毒作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。PXR的配體可大致分為三大類：①外源性人工合成物質(zhì)，包括植物雌激素，環(huán)境污染物(農(nóng)藥、塑化劑等)和大量的中西藥(紫杉醇、利福平和他汀)等；②維生素類，如維生素E、K2和食物中的胡蘿卜素等;③內(nèi)源性的代謝產(chǎn)物，如孕烷、膽汁酸、膽紅素及其他代謝產(chǎn)物[9,10]。區(qū)別于其他核受體，PXR的配體存在種屬差異，人PXR的配體和鼠PXR配體之間存在很大的差異，像利福平、SR12813和苯巴比妥等均可以激活人源PXR，但是對鼠源PXR的激活效果卻很差，而PCN(pregnenolone 16α carbonitrile)是一種強(qiáng)的鼠源PXR激動劑，但對人PXR幾乎沒有作用。這可能跟PXR的配體結(jié)合域的同源性較低有關(guān)[11]。

AF-1:NH2端配體非依賴的激活功能結(jié)構(gòu)域1;DBD:DNA結(jié)合域;LBD:配體結(jié)合域,LBD結(jié)構(gòu)域中包括一個激活功能結(jié)構(gòu)域2(AF2)圖1 孕烷X受體(PXR)的結(jié)構(gòu)域

PXR的表達(dá)具有組織特異性,PXR首次發(fā)現(xiàn)在肝臟和小腸高表達(dá)[12],隨后發(fā)現(xiàn)PXR在腎臟和肺臟中也高表達(dá)[13],而這些組織都是外源性異物和內(nèi)源性有害代謝產(chǎn)物解毒的關(guān)鍵器官。除此外,PXR在其他組織如外周血單核細(xì)胞、血腦屏障、胎盤、子宮、卵巢、乳腺、破骨細(xì)胞、腎上腺、心臟組織和一些特定的腦部組織等也有少量表達(dá)[13]。PXR與配體結(jié)合后活化入核,構(gòu)象發(fā)生改變并與維甲酸X受體(retinoid X receptor,RXR)形成異源二聚體,進(jìn)而與目的基因的啟動子區(qū)的DNA反應(yīng)元件(PXR responsive elements,PXREs)結(jié)合調(diào)控其轉(zhuǎn)錄。PXR也可以招募其相關(guān)的轉(zhuǎn)錄共激活子,如類固醇受體共激活子1(steroid receptor coactivators-1,SRC-1)、SRC-2和過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子-1α(PGC-1α)等發(fā)揮作用[14]。PXR的DNA結(jié)合序列的核心反應(yīng)元件是類AG(G/T)TCA形式,然后以正向重復(fù)3(direct repeats 3,DR3)、DR4、DR5和翻轉(zhuǎn)重復(fù)6(everted repeats,ER6)和ER8等方式,作用于下游靶基因的DNA反應(yīng)元件,進(jìn)而調(diào)控目的基因的表達(dá),引發(fā)一系列生物學(xué)效應(yīng)[15]。近年來也有研究發(fā)現(xiàn),PXREs也存在DR9、DR14或DR19等形式[16],由此可以看出PXR結(jié)合反應(yīng)元件的多樣性。

1.3 PXR的生理學(xué)作用

PXR對內(nèi)外源異物的“解毒”過程主要有3個時相分子的參與(見圖2)[9,17]。①Ⅰ相的氧化、還原、水解酶,主要為細(xì)胞色素CYP450家族成員,這些酶是機(jī)體肝臟和小腸等解毒的主要分子,其中30%的解毒作用由CYP3A酶介導(dǎo),而臨床藥物解毒作用的60%也由CYP3A介導(dǎo)。已有文獻(xiàn)[14,18-20]報道大量的CYP450家族成員如CYP3A4、CYP3A23、Cyp3a11、CYP2B6、Cyp2b9、Cyp2c55、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP1A等均可被活化的PXR轉(zhuǎn)錄上調(diào)。②Ⅱ相的結(jié)合酶類,主要是各種轉(zhuǎn)移酶類,如谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)等。這些酶可以使外源有害物變成水溶性的無害的小分子物質(zhì),進(jìn)而以膽汁和尿液等形式排出體外。已發(fā)現(xiàn)UGT1A1、UGT1A6、UGT1A3、UGT1A4和GSTA1、GSTA2、GSTM1等均為PXR的靶基因[21]。③Ⅲ相的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,主要包括多耐藥蛋白(multidrug resistance1/2,MDR1/2)和多耐藥相關(guān)蛋白(MRP2,3,4,5),以及各種ATP轉(zhuǎn)運(yùn)家族成員(ABC)。這些酶主要為膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)體,介導(dǎo)膽汁酸的代謝和排泄,以及藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)清除[22]。除了經(jīng)典的解毒作用外,PXR在機(jī)體糖脂代謝、類固醇激素穩(wěn)態(tài),膽酸和膽汁酸代謝、炎癥反應(yīng)[3]、天然免疫[2,23]以及腫瘤發(fā)生發(fā)展、化療耐藥性[24]中均發(fā)揮生理作用。

當(dāng)配體(內(nèi)外源異物)與PXR結(jié)合后,PXR易位到細(xì)胞核中,構(gòu)象發(fā)生改變并與維甲酸X受體(retinoid X receptor,RXR)形成異源二聚體,進(jìn)而與目的基因的啟動子區(qū)的DNA反應(yīng)元件(PXR responsive elements,PXREs)結(jié)合調(diào)控其轉(zhuǎn)錄。PXR調(diào)控的下游靶基因主要為Ⅰ/Ⅱ相的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白圖2 孕烷X受體(PXR)結(jié)構(gòu)以及調(diào)控的下游靶基因

2 PXR在腫瘤中的作用

PXR不但表達(dá)于多種正常組織,在許多癌癥組織也有表達(dá),包括乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、骨肉瘤以及食管癌等[25-27]。臨床多種化療藥物(紫杉醇、順鉑、伊立替康、他莫昔芬以及長春花堿等)都可激活核受體PXR,上調(diào)多種藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)進(jìn)而影響腫瘤化療的耐藥性,因此,PXR介導(dǎo)的多藥耐藥性(MDR)已經(jīng)是臨床化療中需要迫切解決的問題[28,29]。除此外,PXR還可以通過調(diào)控細(xì)胞增殖/抗增殖、促凋亡/抗凋亡、炎癥和氧化應(yīng)激等相關(guān)蛋白影響腫瘤的生長、增殖和遷移[29,30],接下來我們對PXR在多種癌癥中的作用作簡單介紹。

2.1 PXR在乳腺癌中的作用

研究表明PXR在乳腺癌中有潛在的臨床相關(guān)性,在對非裔美國和南印度乳腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)PXR的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNPs)與乳腺癌的易感性相關(guān),其中SNPs rs6785049和rs1054191可降低乳腺癌的易感性,而PXR 3′非翻譯區(qū)(untranslated regions,UTR)的SNPs rs3732360、rs1054190和rs1054191可影響miRNA介導(dǎo)的PXR轉(zhuǎn)錄后調(diào)控,最終影響乳腺癌發(fā)病機(jī)制、阿霉素治療及心臟病理學(xué)改變[31,32]。PXR在人乳腺癌組織或多種癌細(xì)胞與正常乳腺組織或細(xì)胞相比,均有差異表達(dá),如Dotzlaw等[33]檢測到PXR在人正常乳腺組織和乳腺癌組織中有表達(dá),而Meyer等[34]則發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織與癌旁組織相比,PXR以及有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1A2(organic anion-transporting polypeptide 1A2,OATP1A2)的mRNA表達(dá)顯著升高。Miki等[25]在癌組織中檢測到PXR,但在非癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中沒有檢測到PXR,利福平激活癌組織中PXR上調(diào)靶基因(OATP1A2和CYP3A4)的表達(dá),PXR、OATP1A2與乳腺癌分級呈正相關(guān),證實(shí)PXR在人乳腺組織中的表達(dá)與細(xì)胞環(huán)境密切相關(guān)。大量研究表明,PXR活化與乳腺癌耐藥性密切相關(guān),Qiao等[35]發(fā)現(xiàn)在人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7和MDA-MB-231中,PXR激動劑SR12813上調(diào)PXR以及下游靶基因MDR1和乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)的表達(dá),進(jìn)而增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對化療藥物的耐藥性,Xu等[36]發(fā)現(xiàn),抗腫瘤藥多柔比星和紫杉醇在乳腺癌細(xì)胞株MCF-7的耐藥性與PXR和NF-κB通路相關(guān),Conde等[37]發(fā)現(xiàn)他莫昔芬在高表達(dá)PXR的乳腺癌組織中耐藥性增強(qiáng),甚至促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。Honorat等[38]則證實(shí)在MCF-7細(xì)胞中PXR活化可下調(diào)乳腺癌耐藥蛋白三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G超家族成員2(ATP-binding cassette superfamily G member 2,ABCG2)的表達(dá),增加化療藥物敏感性。這些結(jié)果表明,PXR及其靶基因可能是乳腺癌化療耐藥性中的一個重要靶點(diǎn)。此外,PXR在人的乳腺癌細(xì)胞系也可通過多種機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞增殖或凋亡。王少蘭等[39]發(fā)現(xiàn),PXR在人乳腺癌細(xì)胞MCF-7可能通過上調(diào)miRNA21負(fù)調(diào)控抑癌基因程序性死亡因子4(programmed cell death 4,PDCD4)的表達(dá),抑制乳腺癌細(xì)胞的凋亡。PXR激動劑利福平可以濃度和時間依賴性地誘導(dǎo)乳腺癌組織中OATP-1A2的表達(dá),最終促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖[34]。Verma等[40]在人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7和ZR-75-1中發(fā)現(xiàn),PXR活化也可以通過NO依賴的途徑上調(diào)p53的表達(dá),進(jìn)而上調(diào)促凋亡因子p21、PUMA、BAK等的表達(dá),誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡,PXR對乳腺癌細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用可能和性激素的表達(dá)水平及PXR對NO誘導(dǎo)作用的強(qiáng)弱有關(guān),具有一定的組織特異性。綜上,PXR通過調(diào)控藥物耐藥、藥物轉(zhuǎn)運(yùn),增殖以及凋亡相關(guān)因子等機(jī)制參與乳腺癌進(jìn)展,但其作用機(jī)制尚未完全闡明,有待深入探討。

2.2 PXR在前列腺癌中的作用

PXR在人前列腺組織中的表達(dá)有差異,在癌組織中的表達(dá)顯著高于正常組織[41],PXR在人前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3、LNCaP、LAPC-4和DU145等均有表達(dá)[42]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PXR的SNP(rs7643645)與前列腺癌患者特異性抗原水平升高的風(fēng)險密切相關(guān)[43]。PXR在前列腺癌同樣參與化療耐藥性,Chen等[44]發(fā)現(xiàn),在前列腺癌細(xì)胞系PC-3,PXR激動劑SR12813可使PXR mRNA表達(dá)水平顯著升高,同時上調(diào)靶基因MDR1、CYP3A4的表達(dá),進(jìn)而增強(qiáng)了PC-3細(xì)胞對紫杉醇和長春堿等抗腫瘤藥物的耐藥性,促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞存活。反之,靶向敲除PXR使得紫杉醇和長春堿對前列腺癌的化療敏感性增強(qiáng)。然而有些學(xué)者[41]發(fā)現(xiàn),PXR與CYP3A4高表達(dá)又可促進(jìn)前列腺癌患者的存活率,PXR和CYP3A4的高表達(dá)是前列腺癌患者預(yù)后良好的有力指標(biāo)。Zhang等[45]證實(shí)利福平刺激前列腺癌細(xì)胞LAPC-4可以抑制雄激素依賴性的癌細(xì)胞生長,并且抑制作用依賴于PXR。Fredericks等[46]在去勢抵抗性前列腺癌(CPRC)中發(fā)現(xiàn)了抑癌蛋白TERE1與PXR的相關(guān)作用,他們發(fā)現(xiàn)50%的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌標(biāo)本中TERE1表達(dá)缺失,TERE1的缺失會使維生素K2水平下調(diào),最終導(dǎo)致PXR下游參與膽固醇外排和類固醇代謝的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)降低。在CPRC細(xì)胞模型LNCaP-C81細(xì)胞株中同樣缺乏TERE1,也降低了PXR以及下游膽固醇代謝相關(guān)基因的表達(dá),最終促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

2.3 PXR在卵巢癌中的作用

PXR在人卵巢癌組織中也有表達(dá),且在SKOV-3、CaOV-3、OVCAR-3和OVCAR-8等人卵巢癌細(xì)胞株高表達(dá)[47]。Yue等[48]通過觀察卵巢癌患者的現(xiàn)狀和臨床結(jié)局,發(fā)現(xiàn)PXR蛋白陽性表達(dá)率與卵巢癌患者呈負(fù)相關(guān),提示PXR可以作為確定卵巢癌患者腫瘤復(fù)發(fā)率或死亡率的有效標(biāo)記物。有臨床證據(jù)表明PXR在卵巢癌侵襲性和耐藥性中均起著作用。研究發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥紫杉醇和順鉑可以激活CaOV-3細(xì)胞內(nèi)PXR上調(diào)MDR1的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)了細(xì)胞增殖[49]。在SKOV-3細(xì)胞中,利福平激活PXR促進(jìn)CYP2B6、CYP3A4和UGT1A1的表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞對紫杉醇、苦皮松和SN-38等抗癌藥產(chǎn)生耐藥性,最終促進(jìn)體外培養(yǎng)的SKOV-3細(xì)胞增殖和體內(nèi)異種移植的SKOV-3細(xì)胞的增殖[47]。這些結(jié)果表明PXR活化既能誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的腫瘤生長也能增強(qiáng)其化療耐藥性。

2.4 PXR在子宮內(nèi)膜癌中的作用

Masuyama等[50]發(fā)現(xiàn)PXR在正常子宮內(nèi)膜沒有表達(dá),但在子宮內(nèi)膜癌組織中有表達(dá)。隨后發(fā)現(xiàn)在人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞HEC-1中,沉默PXR,抗腫瘤藥紫杉醇和順鉑無法誘導(dǎo)CYP3A4和MDR1蛋白水平升高,進(jìn)而使得腫瘤細(xì)胞的增殖明顯抑制以及凋亡作用增強(qiáng)[51]。反之,PXR過度表達(dá)降低了紫杉醇或順鉑對HEC-1細(xì)胞生長抑制和凋亡作用。

2.5 PXR在宮頸癌中的作用

PXR在宮頸癌細(xì)胞株CaSki、HeLa以及宮頸癌組織樣本中均有表達(dá),且在癌組織中的PXR的表達(dá)低于正常組織[52]。PXR激活不僅使CaSki和HeLa細(xì)胞阻滯在G2/M期,抑制增殖和集落形成,還導(dǎo)致裸鼠CaSki和HeLa異種移植瘤生長的減弱。PXR介導(dǎo)的G2/M細(xì)胞周期阻滯伴隨著泛素連接酶cullin-3和有絲分裂阻滯缺陷2樣蛋白1(mitotic spindle assembly checkpoint protein MAD2A,MAD2L1)的上調(diào),以及ANAPC2(anaphase promoting complex subunit 2)和重組周期蛋白依賴蛋白激酶抑制劑1(CDKN1A)的下調(diào),這些均證明PXR在宮頸癌中會抑制細(xì)胞增殖[52]。

2.6 PXR在肝癌中的作用

PXR在肝癌中起著錯綜復(fù)雜的作用,首先,PXR在肝癌介導(dǎo)多種化療藥物的耐藥性,如抗腫瘤藥物索拉非尼能激活原發(fā)性肝癌細(xì)胞系(HCC)PXR上調(diào)CYP3A4和P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的表達(dá),增強(qiáng)其化療耐藥性[53]。大豆中的植物雌激素染料木素會激活PXR上調(diào)HepG2細(xì)胞內(nèi)P-gp和MRP2的表達(dá),進(jìn)而介導(dǎo)索拉非尼的耐藥性[54]。ETS-1是肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的主要調(diào)節(jié)因子,影響肝癌患者化療的預(yù)后,Shao等[55]發(fā)現(xiàn)ETS-1在HCC細(xì)胞能直接與PXR結(jié)合,增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性,進(jìn)而誘導(dǎo)下游多藥耐藥基因的表達(dá),增強(qiáng)了索拉非尼的化療耐藥性。Bhagyaraj等[56]發(fā)現(xiàn)TGF-β通過與其受體結(jié)合啟動下游SMAD-非依賴的ERK通路激活ETS-1轉(zhuǎn)錄因子,最終促進(jìn)PXR的表達(dá)進(jìn)而參與肝癌細(xì)胞的化療耐藥性。Ekins等[57]采用人肝癌HepaG2細(xì)胞株、人原代肝細(xì)胞及PXR基因敲除小鼠等模型,證實(shí)抗真菌藥酮康唑可通過阻斷AF-2活化區(qū)抑制PXR活性,從而逆轉(zhuǎn)利福平誘導(dǎo)的紫杉醇代謝加快,使其血藥濃度顯著升高,最終起到抗腫瘤作用。其次,PXR也能通過調(diào)控增殖、凋亡相關(guān)因子參與肝癌進(jìn)展,Zucchini等[58]證實(shí)PXR活化能直接抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,HepG2細(xì)胞過表達(dá)PXR可以促進(jìn)Bcl-2和Bcl-xL等抗凋亡因子的表達(dá),抑制Fas途徑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,最終發(fā)揮其抗凋亡作用。肝癌細(xì)胞株HepG2和Hep3B過表達(dá)PXR可以促進(jìn)抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xL的表達(dá),下調(diào)細(xì)胞周期因子周期蛋白依賴性激酶2和4(cyclin-dependent kinases,CDK2和CDK4)的表達(dá),抑制細(xì)胞增殖并提高細(xì)胞存活率[26]。Azuma等[59]發(fā)現(xiàn)HCC過表達(dá)PXR后,細(xì)胞增殖遷移速度顯著降低,同時給予維生素K2刺激后,細(xì)胞增殖降低更為明顯,證明維生素K2通過PXR抑制肝癌細(xì)胞增殖。王少蘭等[60]發(fā)現(xiàn)PXR在HepG2細(xì)胞激活,可上調(diào)抑癌基因PDCD4的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)HepG2細(xì)胞的凋亡。最后,PXR也可通過調(diào)控炎癥反應(yīng)參與肝癌進(jìn)展,Ye等[61]發(fā)現(xiàn)利福平激活HepG2細(xì)胞內(nèi)PXR可以抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB活化起到抗炎作用,此外PXR活化可以拮抗LPS-誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖標(biāo)記物Ki67的表達(dá),使HepG2阻滯在G0/G1期,起到抗增殖作用。Kotiya等[26]證實(shí),PXR及其下游Ⅰ和Ⅱ藥物代謝酶Cyp3a11和Gsta2在二乙基亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)的小鼠肝癌組織的表達(dá)較正常小鼠肝組織顯著降低,同時炎癥因子IL-6、SATA3、TNF-α和P65的表達(dá)均顯著升高,經(jīng)皮爾遜相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)IL-6、TNF-α、P65與PXR、Cyp3a11在肝癌組織的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。總體而言,PXR在肝癌組織除了介導(dǎo)耐藥性外,還可能起保護(hù)作用。

2.7 PXR在結(jié)腸癌或結(jié)直腸癌中的作用

PXR在結(jié)腸癌生長、侵襲、遷移和化療耐藥中起著作用。Liu等[62]發(fā)現(xiàn)在LS174T細(xì)胞,多種中草藥化合物均可激活PXR,上調(diào)下游DME(drug metablic enzyme),DME和耐藥蛋白的表達(dá)影響化療療效。尼羅替尼和吉非替尼等酪氨酸激酶抑制劑也能激活PXR誘導(dǎo)LS180細(xì)胞MDR1蛋白的表達(dá)[63]。Raynal等[64]證實(shí)PXR的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌細(xì)胞對伊立替康及其代謝產(chǎn)物SN38的耐藥性正相關(guān),PXR可以促進(jìn)SN38的葡萄糖醛化,轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的SN38,促進(jìn)其耐藥性。在HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)苦瓜提取物可抑制PXR降低PXR靶蛋白MDR1、MRP2和BCRP的表達(dá),進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞對阿霉素敏感性[65]。Jiang等[66]發(fā)現(xiàn)經(jīng)PXR激動劑利福平預(yù)處理的人結(jié)腸癌細(xì)胞系LS147T,再給予5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑聯(lián)合用藥對腫瘤細(xì)胞的毒性顯著降低,其存活率明顯上升。以上均證實(shí)PXR在結(jié)腸癌細(xì)胞中與化療耐藥和敏感相關(guān)密切。其次,PXR也能調(diào)控結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和凋亡,結(jié)腸癌細(xì)胞中異位表達(dá)PXR后會誘導(dǎo)P21的轉(zhuǎn)錄和E2F1的消融,使細(xì)胞周期阻滯在G0/G1,最終抑制癌細(xì)胞的增殖和致瘤性[67,68]。Wang等[27]證實(shí),在人結(jié)腸癌細(xì)胞株LS174T中PXR活化會誘導(dǎo)成纖維生長因子(fibroblast growth factor 19,FGF19)的表達(dá),導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移,而在正常的組織PXR活化并不能激活FGF19。然而,也有報道稱PXR在結(jié)腸癌中的表達(dá)丟失或減少,PXR的過度表達(dá)則會抑制人結(jié)腸癌HT29細(xì)胞的增殖[69]。在人結(jié)腸癌細(xì)胞中,PXR活化會上調(diào)抗凋亡基因BAG3(Bcl-2 associated athanogene 3)、BIRC2(baculoviral IAP repeat-containing protein 2)、髓細(xì)胞白血病基因-1(myeloid cell leukemia-1,MCL-1)、Bcl-2和Bcl-xL等表達(dá),下調(diào)促凋亡基因BAK1(BRI1-associated kinase 1)、TP53(tumor protein p53)和Fas等的表達(dá)[24,30]發(fā)揮抗凋亡作用。最后,PXR還可調(diào)控結(jié)腸癌氧化應(yīng)激,PXR激活可使人結(jié)腸癌細(xì)胞對氧化性外源毒物百草枯的敏感性增強(qiáng),其致敏作用可能與降低超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和過氧化氫酶(catalase,CAT)的活性,升高ROS有關(guān),最終影響結(jié)腸癌細(xì)胞的生長發(fā)育[70]。

3 結(jié)語與展望

綜上,PXR在乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌和結(jié)腸癌等多種癌癥中均發(fā)揮作用,但是在不同的腫瘤類型中,PXR所發(fā)揮的作用具有差異性。這些不同的作用機(jī)制可能取決于腫瘤組織的特異性以及所處的環(huán)境。因此識別所有的機(jī)制對于深入了解PXR在不同腫瘤進(jìn)展以及化療耐藥或化療敏感性中的作用至關(guān)重要。PXR在多種腫瘤已被作為綜合治療的一個潛在的關(guān)鍵靶點(diǎn)[71],結(jié)合腫瘤組織特異性及其發(fā)育不同的微環(huán)境,篩選適合PXR調(diào)節(jié)劑可實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)PXR的特異表達(dá)調(diào)控,最終為PXR減少腫瘤的耐藥性以及抑制發(fā)展進(jìn)程提供有效治療思路。