重復(fù)經(jīng)顱磁對(duì)慢性精神分裂癥患者血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的影響

熊子珺,蘇 鄒,駱名艷

(1武漢市第二精神病醫(yī)院檢驗(yàn)科,武漢 430000;2武漢市第二精神病醫(yī)院精神科)

精神分裂癥(schizophrenia)是一種主觀意識(shí)與客觀行為相背離,情感淡漠、認(rèn)知功能損傷為主要特征的慢性重癥性精神疾病。由于患者無(wú)自理性又治愈性差,使得其治療效果不佳且復(fù)發(fā)率高。重復(fù)性經(jīng)顱磁(rTMS)是利用電磁感應(yīng),將不同頻率的磁場(chǎng)序列刺激于大腦皮質(zhì),使得皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的膜電位發(fā)生改變,從而去極化產(chǎn)生感應(yīng)電流,影響腦細(xì)胞代謝和神經(jīng)電波傳遞,以此達(dá)到對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療作用。血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)屬于神經(jīng)生長(zhǎng)因子,可以參與到神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)分化、神經(jīng)元的存活修復(fù)。有研究顯示,精神分裂癥患者血清中BDNF水平低于正常的健康人群[1]。所以本研究主要探尋,在利用重復(fù)性經(jīng)顱磁治療慢性精神分裂癥患者時(shí),其血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子濃度是否會(huì)發(fā)生改變,且是否與治療效果具有相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 對(duì)象 收集2019年03月至2019年10月于武漢市武東醫(yī)院(武漢第二精神病醫(yī)院)進(jìn)行治療的慢性精神分裂癥患者。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①符合精神分裂DSM-10診斷標(biāo)準(zhǔn)。②所有受試者均通過(guò)三級(jí)查房確診為精神分裂癥。③排除有癲癇、腦梗等腦類疾病的患者。④未接受心臟搭橋等介入性手術(shù)的患者。

1.1.3 分組及其治療 本研究方案經(jīng)武漢市武東醫(yī)院(武漢第二精神病醫(yī)院)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有入選對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。利用SPSS17軟件中隨機(jī)數(shù)字法將入選的患者分為真刺激組(n=43)和偽刺激組(n=43)。經(jīng)檢驗(yàn),兩組患者的年齡、性別、病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者均給予帕利哌酮單藥治療;起始劑量為3 mg/d,維持劑量6 mg/d,試驗(yàn)期間無(wú)換藥及不良反應(yīng)發(fā)生。rTMS儀由武漢依瑞德公司生產(chǎn)。刺激部位選擇在左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)處,真刺激組:刺激頻率為10 Hz,40個(gè)刺激序列,每序列2 s,刺激間隔17 s,每次刺激治療20 min,每周5次,共4周;偽刺激組線圈放置于頭皮呈180°夾角,其他參數(shù)設(shè)定與真刺激組一致。

1.2 方法

1.2.1 血清BNDF水平檢測(cè) 清晨6:00-7:00空腹抽取4 ml靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELSIA法)對(duì)兩組患者進(jìn)行血清BNDF水平檢測(cè)。檢測(cè)時(shí)間為:rTMS治療前,治療2周后,治療4周后3個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.2.2 觀察指標(biāo) 選擇兩名主治以上的精神科醫(yī)師參與陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS量表)評(píng)分,參加療效評(píng)分的精神科醫(yī)師不參與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),并在實(shí)驗(yàn)前對(duì)該兩名評(píng)分醫(yī)師進(jìn)行量表培訓(xùn)及一致性檢驗(yàn)。研究對(duì)象的PANSS量表評(píng)定均由該2名醫(yī)師同時(shí)而又獨(dú)立地進(jìn)行,總評(píng)分差異<10分,則可認(rèn)為該分值為有效評(píng)分。患者最終PANSS量表得分為2名醫(yī)師評(píng)定分?jǐn)?shù)的平均值。試驗(yàn)要求:分別在rTMS治療前、治療2周后、治療4周后這3個(gè)時(shí)間點(diǎn)用PANSS量表對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行臨床癥狀評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 血清BDNF水平

真刺激組、偽刺激組兩組患者在治療前(基線期)、治療2周時(shí)血清BDNF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4周后兩組患者血清BDNF水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表1)。

2.2 血清BDNF水平重復(fù)測(cè)量方差分析

血清BDNF水平重復(fù)性測(cè)量方差分析結(jié)果顯示,不同測(cè)量時(shí)間點(diǎn)(基線期、治療2周、治療4周)與血清BDNF水平具有交互作用,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說(shuō)明血清BDNF水平隨治療時(shí)間的變化而變化;另外血清BDNF水平還隨分組的不同而不同(P<0.05,見(jiàn)表2),提示血清BDNF水平的改變?yōu)橹貜?fù)性經(jīng)顱磁治療的干預(yù)效果。

2.3 真刺激組、偽刺激組治療效果分析

隨治療時(shí)間的增加,兩組血清BDNF濃度隨之升高;且真刺激組的斜率明顯高于偽刺激組(見(jiàn)圖1),說(shuō)明真刺激組的治療效果優(yōu)于偽刺激組。

圖1 真刺激組、偽刺激組的血清BDNF濃度線形圖Figure 1 Linear change of serum BDNF concentration in true stimulation group and false stimulation group

2.4 真刺激組、偽刺激組各測(cè)量時(shí)間點(diǎn)的血清BDNF水平的方差分析

通過(guò)各時(shí)間點(diǎn)上兩組之間的比較,結(jié)果顯示基線期、治療2周后真刺激組與偽刺激組之間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);而治療4周后真刺激組血清BDNF濃度高于偽刺激組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表3)。

表3 真刺激組、偽刺激組各時(shí)間點(diǎn)的血清BDNF的方差分析 (ng/ml)

2.5 PANSS量表評(píng)分比較

真刺激組、偽刺激組兩組患者在治療前PANSS量表評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)表4);兩組患者經(jīng)治療后,對(duì)PANSS量表各項(xiàng)減分值進(jìn)行比較,顯示治療4周后真刺激組的陰性減分值高于偽刺激組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表5)。

表4 治療前兩組患者PANSS量表各項(xiàng)評(píng)分比較

表5 治療前后兩組患者PANSS量表各項(xiàng)減分值比較

2.6 血清BDNF水平與PANSS量表評(píng)分相關(guān)性分析

通過(guò)Pearson相關(guān)分析顯示,治療4周后PANSS量表的陰性癥狀的減分值與血清BDNF濃度呈正相關(guān)性(r=0.334,P=0.029,見(jiàn)表6)。

表6 真刺激組患者BDNF水平與PANSS得分相關(guān)性

3 討論

有研究發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者的大腦會(huì)發(fā)生異常變化,其中主要的改變是前額葉皮質(zhì)體積減少,前額葉背外側(cè)皮質(zhì)血流量減少、神經(jīng)元數(shù)量減少及分布失調(diào)等[2]。而重復(fù)經(jīng)顱磁(rTMS)可有效地調(diào)節(jié)腦局部的血流量;控制體內(nèi)的代謝分泌,影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放;改變蛋白基因的表達(dá)。rTMS不同的頻率對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的作用也不同,高頻(>1 Hz)刺激可以增加局部皮質(zhì)的興奮性和血流量,相反低頻(<1 Hz)刺激可以降低皮質(zhì)興奮性和血流量。Ueyama等[3]發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)時(shí)間使用高頻重復(fù)性經(jīng)顱磁治療能顯著增加海馬齒狀回神經(jīng)再生。另外還有研究[4]發(fā)現(xiàn)10 Hz重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激作用于左側(cè)前額葉可以很好地改善難治性精神分裂癥患者的陰性癥狀,提高左側(cè)前額葉和左側(cè)丘腦氮乙?；扉T冬氨酸與肌酸的比值,提升神經(jīng)元功能。所以本研究選擇利用10 Hz的rTMS治療慢性精神分裂癥患者,刺激部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示重復(fù)性經(jīng)顱磁對(duì)慢性精神分裂癥患者治療是具有改善性作用的,特別是對(duì)陰性癥狀的治療有效。這一結(jié)論與國(guó)內(nèi)一些相關(guān)研究結(jié)果基本一致[5-8]。但也有不同結(jié)論,孫從從[9]在對(duì)50例難治性精神分裂癥患者的研究中發(fā)現(xiàn),重復(fù)性經(jīng)顱磁合并藥物治療對(duì)患者的陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀并沒(méi)有影響,可能因?yàn)槠溲芯繉?duì)象是難治性,所以造成了結(jié)論的不一致。

BDNF是神經(jīng)生長(zhǎng)因子家族成員之一,它能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖、參與神經(jīng)元發(fā)育并調(diào)控其正常的生理功能。尤其是在大腦皮質(zhì)及海馬中作用更強(qiáng)。異常的BDNF水平會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的紊亂,從而破壞皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)的正常模式,繼而誘導(dǎo)精神分裂癥的發(fā)病[10]。還有研究[11]指出,精神分裂癥患者血清BDNF水平較正常人群低,其原因可能是促炎性細(xì)胞因子通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路,從而抑制BDNF分泌,最終引起神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)支持障礙。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)經(jīng)顱磁治療后真刺激組血清BDNF濃度高于偽刺激組,說(shuō)明重復(fù)性經(jīng)顱磁對(duì)患者產(chǎn)生血清BDNF起到促進(jìn)作用?？赡苁怯捎诮?jīng)顱磁刺激大腦皮質(zhì)層所產(chǎn)生的感應(yīng)電流,促進(jìn)了生長(zhǎng)因子增長(zhǎng)、提升了神經(jīng)遞質(zhì)生物活性,增強(qiáng)了神經(jīng)系統(tǒng)血流量,使得細(xì)胞間相互作用增強(qiáng),從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)BDNF表達(dá)增多[12]。所以經(jīng)顱磁治療可以升高體內(nèi)BDNF水平,改善精神癥狀。本研究結(jié)論與徐清等[13]的研究基本一致。另外本研究還發(fā)現(xiàn),當(dāng)重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激治療4周后差異才得以顯現(xiàn)出來(lái),提示隨著治療時(shí)間周期的延長(zhǎng),患者的BDNF濃度上升趨勢(shì)越明顯,說(shuō)明治療周期設(shè)定非常重要。與此結(jié)論一致的相關(guān)研究很多[14,15],也有出現(xiàn)治療5周后真刺激組和偽刺激組血清BDNF水平才具有顯著差異[16]。BDNF通過(guò)觸發(fā)信號(hào)通路,以促進(jìn)NSCs的增殖和分化,增加體內(nèi)抗氧化物質(zhì)氧化物歧化酶SOD的活性,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,它的不足或功能失調(diào)可以導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞無(wú)法及時(shí)修復(fù)[17]。血清BDNF濃度越高預(yù)示患者病情有所好轉(zhuǎn)且預(yù)后良好[18]。因此,重復(fù)性經(jīng)顱磁可以有效改善精神分裂癥的陰性癥狀,同時(shí)還可提高血清BDNF的水平,且BDNF濃度與陰性癥狀的改善具有相關(guān)性。并且還可以通過(guò)對(duì)患者血清BDNF監(jiān)控更直觀有效預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展方向,評(píng)估治療效果。