旋復代赭湯對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者生活質(zhì)量及免疫功能的影響

蔡慶宇 劉海洲

【摘要】 目的 探討旋復代赭湯（Xuanfu Daizhe Decoction）對慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者生活質(zhì)量及免疫功能的影響。

方法 將90例AECOPD患者采用隨機數(shù)字表隨機分為觀察組（n=45）與對照組（n=45），對照組采用常規(guī)綜合治療+安慰劑治療，觀察組采用常規(guī)綜合治療+旋復代赭湯治療，療程14天。比較兩組中醫(yī)證候積分、臨床療效、肺功能指標[第1秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、最大呼氣中期流量（MMEF）、深吸氣量（IC）]、血清炎癥細胞因子[人肺表面活性蛋白-D（SP-D）、趨化因子配體-18（CCL-18）、人可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）]水平、生活質(zhì)量（CAT評分）、血清T淋巴細胞亞群（CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4+/CD8+）、血清免疫球蛋白[免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）]水平及安全性。

結(jié)果 治療后，觀察組中醫(yī)證候積分明顯低于對照組（P<0.001），觀察組有效率[81.40%（35/43）]明顯高于對照組[61.90%（26/42）]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF、IC明顯高于對照組（P<0.001），SP-D、CCL18、sICAM-1明顯低于對照組（P<0.05），CAT評分明顯低于對照組（P<0.001）;觀察組治療后血清CD3+ ?T細胞、CD4+ T細胞、CD4+/CD8+、IgA、IgG明顯高于對照組（P<0.01），CD8+ T細胞明顯低于對照組（P<0.001）;兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

結(jié)論 旋復代赭湯可減輕AECOPD患者臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，并可增強機體免疫功能。

【關鍵詞】 旋復代赭湯;慢性阻塞性肺疾病;急性加重期;生活質(zhì)量;免疫功能;肺功能

中圖分類號：R563 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.05.007

【Abstract】 Objective To investigate the effect of Xuanfu Daizhe decoction on the quality of life and immune function in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）.

Methods A total of 90 patients with AECOPD were randomly divided into observation group （n=45） and control group （n=45） by random number table. The patients in the control group were treated with routine comprehensive therapy + placebo， and the patients in the observation group were treated with routine comprehensive therapy + Xuanfu Daizhe decoction. The treatment courses for all were 14 days. Traditional Chinese medicine （TCM） syndrome scores， clinical efficacy， lung function indexes （forced expiratory volume in one second [FEV1]， forced vital capacity [FVC]， FEV1/FVC， maximum midexpiratory flow [MMEF]， and inspiratory capacity [IC]）， serum inflammatory cytokines （human lung surfactant protein-D [SP-D]， chemokine CC-motif ligand-18 [CCL-18]， soluble intercellular adhesion molecule-1 [sICAM-1]）， quality of life （CAT scores）， T lymphocyte subpopulations （CD3+ T cells， CD4+ T cells， CD8+ T cells， CD4+/CD8+）， and levels and safety of immunoglobulin （immunoglobulin A [IgA]， immunoglobulin M [IgM]and immunoglobulin protein G [IgG]） were compared between the two groups.

Results After treatment， the TCM syndrome scores in the observation group were significantly lower than those in the control group （P < 0.001）， the effective rate （81.40 % [35/43]） in the observation group was significantly higher than that in the control group （61.90 % [26/42]）， difference was statistically significant （P < 0.05）. The FEV1， FVC， FEV1/FVC， MMEF， and IC in the observation group after treatment were significantly higher than those in the control group （P < 0.05）， the SP-D， CCL18， and sICAM-1 were significantly lower than those in the control group （P < 0.05）， and the CAT scores ?were significantly lower than those in the control group （P < 0.001）. The serum CD3+ T cells， CD4+ T cells， CD4+/CD8+， IgA and IgG in the observation group after treatment were significantly higher than those in the control group （P < 0.01）， ?while CD8+ T cells were lower than those in the control group （P < 0.001）. There was no ?statistically ?significant difference in adverse reactions between the two groups（P > 0.05）.

Conclusion For patients with AECOPD， Xuanfu Daizhe decoction can reduce clinical symptoms， improve the quality of life， and enhance ?immune function.

【Key words】 Xuanfu Daizhe decoction; chronic obstructive pulmonary disease; acute exacerbation; quality of life; immune function

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是一種不完全可逆的肺部持續(xù)慢性炎癥性疾病，患病率及病死率均較高，已嚴重威脅到世界各國公共健康水平。流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，世界范圍內(nèi)每年約有300萬患者因COPD而死亡，病死率排名全球第4位，而我國60歲以上人群的COPD 患病率高達13.0 %～30.0%[1～3]。COPD會因感染、外感等因素誘發(fā)急性發(fā)作而進一步發(fā)展，即慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD），其以痰氣交阻證最常見，可導致患者肺功能急劇下降，嚴重影響生活質(zhì)量，是導致患者死亡的主要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)釋放過多，則導致免疫功能受損[4～5]。因此改善肺功能，控制炎性反應，調(diào)節(jié)免疫功能對AECOPD患者顯得尤為重要。隨著祖國醫(yī)學在AECOPD治療方面實踐的不斷積累，中醫(yī)藥在治療AECOPD上顯示出獨特的優(yōu)勢。結(jié)合中醫(yī)藥治療可改善癥狀、增強療效、延緩病情進展、減輕毒副作用和焦慮情緒、提高生活質(zhì)量、調(diào)節(jié)免疫功能等[6～8]。旋復代赭湯具有和胃降逆，下氣消痰之功效，該方臨床上廣泛用于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的疾病。業(yè)已證實，旋復代赭湯可用于胃食管反流病[9]、頑固性呃逆[10]、慢性萎縮性胃炎[11]等疾病的治療。也有研究證實，旋復代赭湯具有鎮(zhèn)咳、平喘作用[12]。然而有關于旋復代赭湯對AECOPD患者的臨床療效的影響卻鮮見報道。故此本研究以旋復代赭湯和AECOPD痰氣交阻證患者為研究對象，旨在觀察旋復代赭湯對AECOPD患者臨床療效的影響，并進一步觀察了其對生活質(zhì)量和免疫功能的影響，為治療AECOPD提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取佳木斯市中醫(yī)院2018年6月至2019年12月收治的90例AECOPD患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表分為兩組：觀察組45例，對照組45例。兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、COPD病程、AECOPD病程、吸煙史、肺功能分級等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究已獲得倫理委員會批準，并允許實施，且全過程受其監(jiān)督。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準符合中華醫(yī)學會呼吸病分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[13]中的AECOPD相關診斷標準;中醫(yī)證候診斷標準符合中華中醫(yī)藥學會內(nèi)科分會肺系病專業(yè)委員會制定的《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011版）》[14]中的痰氣交阻證相關診斷標準。

1.3 納入標準

①符合中醫(yī)和西醫(yī)診斷標準，中醫(yī)辨證分型屬于痰熱壅肺型，臨床病歷資料完整者;②AECOPD病程≤7 天，肺功能分級為Ⅱ～Ⅲ級者;③年齡在40～75歲者;④3個月內(nèi)未使用局部及全身激素者;⑤自愿參與本研究，本人或者家屬簽署知情同意書者。

1.4 排除標準

①慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期者;②過敏體質(zhì)，對本研究藥物可能過敏者;③肝、腎功能嚴重損害者;④妊娠或準備妊娠、哺乳者;⑤合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病患者;⑥正在參與其他藥物臨床研究者;⑦依從性差、有精神疾患不能配合者;⑧未按規(guī)定接受治療，無法判定療效者;⑨不同意參與本研究者。

1.5 脫落標準

①已入組但未完成本研究者;②不明原因自行退出者;③出現(xiàn)嚴重不良反應者;④出現(xiàn)病情惡化需要機械通氣或轉(zhuǎn)入ICU者。

1.6 治療方法

對照組：告知患者盡可能避免接觸危險因素，如吸煙等。依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[13]提出的AECOPD治療方法給予常規(guī)綜合治療，包括低流量營養(yǎng)支持、吸氧、止咳、解痙平喘、化痰、糾正水電解質(zhì)紊亂、根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果選擇相應的抗生素抗感染等，必要時給予硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑（萬托林，葛蘭素史克制藥有限公司，國藥準字：J20140104）緩解癥狀，監(jiān)測患者的呼吸、體溫、血氧飽和度、心率等生命體征情況。觀察組：在對照組基礎上加用旋復代赭湯，旋復代赭湯處方為：旋復花10 g、代赭石45 g、生姜10 g、制半夏15 g、炙甘草5 g、大棗15 g、黨參20 g。隨癥加減：肺熱甚，身熱、汗出、口渴者，加魚腥草15 g、知母10 g、石膏15 g以清肺熱;痰涌便秘，喘不能臥者，加大黃10 g、葶藶子15 g以滌痰通腑;表邪未解者，加桑皮10 g、荊芥穗10 g、金銀花15 g以解表散邪;痰質(zhì)黏稠、咯痰不爽者，加浙貝母10 g、沙參10 g、百合10 g以滋陰化痰散結(jié);血瘀證者，加赤芍10 g、紅花10 g、桃仁10 g以活血化瘀。水煎口服，每天1劑，分早晚兩次飯后服用，連用14 天。對照組給予顏色、外觀、口感等性狀與旋復代赭湯相似的安慰劑湯劑，療程同觀察組。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫(yī)證候積分及臨床療效評價

中醫(yī)證候積分標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[15]的標準，通過咳嗽、咳痰、喘息、哮鳴音等主要證候，按照癥狀的無、輕度、中度、重度4 個程度，得分分別為0、1、2、3 分，中醫(yī)證候積分為各項積分總和，積分越高表示癥狀越嚴重。證候積分率（%）=（1-治療后中醫(yī)證候積分/治療前中醫(yī)證候積分）×100%。臨床療效判定標準分為臨床控制、顯效、有效和無效。臨床控制：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，積分值較治療前下降≥95%;顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有明顯改善，70%≤積分值較治療前下降<95%;有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有好轉(zhuǎn)，30%≤積分值較治療前下降<70%;無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無改變或加重或減輕不明顯，積分值較治療前下降<30%。

1.7.2 肺功能檢測

采用MasterScreen PFT 型肺功能儀（德國Jaeger 公司）測定治療前后的肺功能指標：第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、FEV1/FVC、最大呼氣中期流量（maximum midexpiratory flow，MMEF）、深吸氣量（inspiratory capacity，IC）。

1.7.3 血清炎癥細胞因子

治療前后，清晨采集外周靜脈血，嚴格按照酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）說明書檢測血清人肺表面活性蛋白-D（surfactant protein-D，SP-D）、趨化因子配體-18（chemokine CC-motif ligand-18，CCL-18）、人可溶性細胞間黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）水平。

1.7.4 生活質(zhì)量評價

治療前后，根據(jù)COPD評估測試（COPD assessment test，CAT）量表[16]標準評價生活質(zhì)量，總分40分，分值越高則患者生活質(zhì)量越差。

1.7.5 血清T細胞亞群檢測

治療前后，清晨采集外周靜脈血，CytoFLEX流式細胞儀測定T細胞亞群CD3+ ?T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞，計算CD4+/CD8+。

1.7.6 免疫功能檢測

治療前后，清晨采集外周靜脈血，采用免疫散射比濁法檢測血清免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）水平。

1.7.7 安全性

治療期間檢查血尿常規(guī)、肝腎功能，記錄可能出現(xiàn)的不良反應。

1.8 統(tǒng)計學方法

采用Graphpad prism 8.0統(tǒng)計軟件對資料進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗。檢驗水準：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié) ?果

2.1 兩組AECOPD患者脫落情況比較

本研究共納入符合入組標準的AECOPD患者90 例，觀察組和對照組各45例。研究期間，觀察組脫落2例，脫落率4.44%，脫落原因：2例均未完成全部療程治療;對照組脫落3例，脫落率6.67%，脫落原因：2例未完成全部療程治療，1 例自行退出。兩組脫落率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。最終觀察組43例納入分析，對照組42例納入分析。

2.2 中醫(yī)證候積分比較

觀察組和對照組治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組和對照組治療后中醫(yī)證候積分比治療前顯著降低（P<0.001）;觀察組治療后中醫(yī)證候積分比對照組治療后顯著降低（P<0.001）。見表2。

2.3 臨床療效比較

觀察組總有效率為81.40%（35/43），對照組總有效率為61.90%（26/42），觀察組總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 肺功能指標比較

觀察組和對照組治療前FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF、IC比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組和對照組治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF、IC比治療前顯著升高（P<0.01），且觀察組升高幅度比對照組大（P<0.01）。見表4。

2.5 血清SP-D、CCL18、sICAM-1比較

觀察組和對照組治療前SP-D、CCL18、sICAM-1比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組和對照組治療后SP-D、CCL18、sICAM-1比治療前顯著降低（P<0.001），且觀察組降低幅度比對照組大（P<0.001）。見表5。

2.6 生活質(zhì)量比較

觀察組和對照組治療前CAT評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組和對照組治療后CAT評分比治療前顯著降低（P<0.001），且觀察組降低幅度比對照組大（P<0.001）。見表6。

2.7 T淋巴細胞亞群比較

觀察組和對照組治療前CD3+ ?T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組治療后CD3+ ?T細胞、CD4+ T細胞、CD4+/CD8+比治療前顯著升高（P<0.01），CD8+ T細胞顯著降低（P<0.001）;對照組治療后CD3+ ?T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4+/CD8+與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組治療后CD3+ ?T細胞、CD4+ T細胞、CD4+/CD8+比對照組治療后顯著升高（P<0.01），CD8+ T細胞顯著降低（P<0.001）。見表7。

2.8 血清免疫球蛋白比較

觀察組和對照組治療前IgA、IgM、IgG比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組治療后IgA、IgG比治療前顯著升高（P<0.05），IgM未見明顯變化（P>0.05）;對照組治療后IgA、IgM、IgG與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組治療后IgA、IgG比對照組治療后顯著升高（P<0.05），IgM未見明顯變化（P>0.05）。見表8。

2.9 安全性比較

治療期間，兩組AECOPD患者血尿常規(guī)、肝腎功能均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。觀察組出現(xiàn)惡心1 例、皮疹2 例、聲嘶1 例、腹瀉2 例;對照組出現(xiàn)惡心1 例、皮疹1 例、聲嘶1 例、腹瀉2 例。兩組患者經(jīng)對癥治療，均有所緩解。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.079，P=0.778）。

3 討 ?論

中醫(yī)學認為COPD屬“咳嗽”“喘證”“肺脹”“痰飲”等范疇。痰瘀內(nèi)阻日久，或復感外邪，導致痰濁化熱而使患者病情急性加重。痰氣交阻證為AECOPD主要證候類型，證見：胸部憋悶、咳喘較頻、痰少難咯、噯氣、胃脘痞滿，情緒不佳時癥狀可加重，舌質(zhì)淡、苔薄白膩，脈弦[17]。故治療應以降肺氣，平肝逆為主。旋復代赭湯出自《傷寒論》，具有降氣化痰、益氣和胃之效，主治氣虛痰阻、心下痞硬、噫氣不降[12]。方中旋復花消痰理氣，軟堅散結(jié)，為君藥，代赭石甘寒質(zhì)重，平肝鎮(zhèn)逆，為臣藥，兩藥相伍，重鎮(zhèn)降逆，以達“治痰先治氣”的目的;生姜、半夏降逆和胃祛痰、散結(jié)除痞，共為臣藥;大棗、炙甘草、黨參健脾和胃，補氣血，扶助已傷之中氣，以上諸藥共為佐使之品。諸藥合用，共奏和胃降逆，化痰止咳之功效，使氣順痰消，逆氣得平。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，觀察組FEV1、FVC、FEV1/FVC、MMEF、IC比對照組治療后顯著升高，血清SP-D、CCL18、sICAM-1比對照組治療后顯著降低，以上結(jié)果提示，旋復代赭湯對于AECOPD療效顯著，可顯著改善肺功能，減輕炎癥反應。

2015年修訂版《慢性阻塞性肺疾病全球防治創(chuàng)議》[18]（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）明確了治療COPD的主要目標為改善臨床癥狀和生活質(zhì)量。AECOPD患者呼吸道癥狀是生活質(zhì)量降低的原因之一。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組CAT評分比對照組顯著降低。以上結(jié)果提示，旋復代赭湯可顯著改善AECOPD患者生活質(zhì)量。

COPD由于病程長，反復發(fā)作，進而造成患者呼吸道局部免疫功能下降和全身免疫功能下降。細胞免疫主要由T淋巴細胞參與完成，T淋巴細胞亞群（CD3+ ?T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞）相互抑制而共同形成T淋巴細胞網(wǎng)絡，并且在人體免疫應答的調(diào)控和維持免疫穩(wěn)定方面具有非常重要的作用，為判斷細胞免疫功能的重要指標[19]。CD3+ ?T細胞表達在人全部T淋巴細胞上，是鑒定T淋巴細胞的重要標記;CD4+ T細胞為輔助T淋巴細胞，可通過表達的表面分子和分泌細胞因子調(diào)節(jié)T細胞網(wǎng)絡中其他細胞活性;CD8+T細胞為細胞毒性T淋巴細胞，主要功能為殺傷或抑制靶抗原;正常情況下，CD4+/CD8+比值處于動態(tài)平衡，是反映機體免疫功能的一項敏感指標，比值下降提示免疫功能降低，且下降程度與疾病嚴重程度和預后不良呈正相關[20～21]。研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者細胞免疫功能低下，表現(xiàn)為外周血CD3+ ?T細胞、CD4+ T細胞、CD4+/CD8+降低，CD8+ T細胞升高[22]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清CD3+ ?T細胞、CD4+ T細胞、CD4+/CD8+比對照組治療后顯著升高，CD8+ T細胞顯著降低。本研究還探討了體液免疫相關指標，血清免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）均屬于體液免疫中的效應分子，是評估機體體液免疫水平的重要指標。免疫球蛋白是B細胞膜上的抗原受體，能特異性識別抗原分子，當機體免疫功能損傷時，表現(xiàn)為IgA、IgM、IgG降低。也有研究發(fā)現(xiàn)[23]，AECOPD患者血清IgA、IgM、IgG降低。本研究結(jié)果也顯示，觀察組治療后IgA、IgG比對照組治療后顯著升高。綜合以上結(jié)果提示，旋復代赭湯可增強AECOPD患者細胞免疫和體液免疫功能，原因可能與方中含有豐富的氨基酸及微量元素，對患者營養(yǎng)及免疫狀況有良好的改善功效有關[24]。另外，本研究在研究過程中未見嚴重不良反應。

綜上，旋復代赭湯治療AECOPD療效肯定，可減輕炎癥反應，改善肺功能和生活質(zhì)量，并可增強機體免疫功能。

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（收稿日期：2021-02-05 修回日期：2021-04-18）

（編輯：潘明志）