胰島素的故事
——紀(jì)念胰島素發(fā)現(xiàn)100周年

■本刊記者 陳一竹

提起糖尿病，大家可能都不陌生，是現(xiàn)代社會常見的疾病之一。目前，傳統(tǒng)的口服藥、長效、速效、預(yù)混胰島素、GLP-1類似物、DDP-4抑制劑、SGL T-2等抑制劑的陸續(xù)出現(xiàn)使得糖尿病成為可控的慢性疾病。但在古代，糖尿病如同絕癥，許多患者最終倒在糖尿病及其引起的各種并發(fā)癥的痛苦折磨之下。

自從科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了胰島素，人類終于有了對抗糖尿病的利器，并在過去的近100年里，隨著對疾病的認(rèn)知不斷加深，醫(yī)學(xué)技術(shù)持續(xù)發(fā)展，讓人類在與糖尿病的斗爭中逐漸占據(jù)上風(fēng)。

今年是胰島素發(fā)現(xiàn)100周年。在這100年間，醫(yī)學(xué)科學(xué)界為攻克糖尿病付出了很多努力，涌現(xiàn)出大量成果。今天，我們將與讀者朋友們分享有關(guān)糖尿病、胰島素的相關(guān)精彩內(nèi)容。

古老的糖尿病

糖尿病是一種非常古老的疾病，從有確切的文字記載開始，人類對它的觀察至少有3500年時間了。

1862年，古埃及史專家Georg Ebers在對從公元前1550年的埃及貴族墓群中發(fā)掘出來的文物進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，在莎草紙的古抄本中記載著對許多種疾病的描述，其中就有對“多尿”這一病癥的詳盡描述，后來這一表現(xiàn)在臨床上被懷疑為是糖尿病的癥狀之—。這可能是迄今為止發(fā)現(xiàn)最早的關(guān)于糖尿病的描述。

公元5世紀(jì)至6世紀(jì)，兩名印度醫(yī)生發(fā)覺糖尿病患者的尿液有黏稠感，并且對螞蟻有著非常強(qiáng)的吸引力，因而隨后發(fā)現(xiàn)患者的尿液具有甜味。

成書于公元前的中國古代典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》中也出現(xiàn)過有關(guān)糖尿病癥狀的記載——食肥甘厚味、形體肥胖、情志失調(diào)、五臟虛弱等。

1922年：胰島素來了

1921 年，加拿大的Frederick Banting（班庭）醫(yī)生和他的助手Charles Best（貝斯特）先生開展了一系列實驗，研究胰腺和碳水化合物的代謝之間的聯(lián)系。

他們手術(shù)去除了幾只狗的胰腺，讓它們出現(xiàn)糖尿病的癥狀。而后，又為這些狗注射胰腺提取物。

實驗結(jié)果表明，注射胰腺提取物能夠降低狗的血糖和尿液中葡萄糖的水平并且使之呈現(xiàn)更加健康的狀態(tài)。這樣的結(jié)果揭示了胰腺分泌物與碳水化合物的代謝相關(guān)。

隨后，他們與加拿大化學(xué)家James Bertram Collip 一起成功從胰腺提取物中純化出了胰島素并且使之能大量生產(chǎn)。

1922 年，14 歲的1 型糖尿病患者Leonard Thompson 接受了胰島素注射，可喜的是，該患者的癥狀隨之好轉(zhuǎn)。之后這個孩子又活了13年，最后死于肺炎。

1921年5月，班庭（右）與貝斯特進(jìn)入了正式工作狀態(tài)（圖為與408號糖尿病牧羊犬合影）。

這個鼓舞人心的消息一傳開，世界各地的糖尿病孩子紛紛來到多倫多向Banting 醫(yī)生尋求最后的希望。Banting醫(yī)生與生理學(xué)家John Macleod也因為對胰島素的研究而獲得了1923 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

加拿大歷史學(xué)家（Michael Bliss）在接受采訪時說道：“胰島素的發(fā)現(xiàn)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究史上第一次，科學(xué)家真正制造出一種東西能夠治療一種疾病———當(dāng)然，科學(xué)家們也發(fā)明了麻醉藥、阿司匹林，但真正能夠治療一種具體的疾病，一夜之間把一種致命的疾病變成一種可控制的慢性疾病，卻是前所未有?！?/p>

上世紀(jì)20年代的多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院大樓，班庭與貝斯特做實驗的地方

1965年：糖尿病的胰島病理學(xué)研究

雖然胰島素的發(fā)現(xiàn)給糖尿病的治療帶來了革命性成果，但是糖尿病的病理生理學(xué)機(jī)制在隨后幾十年里卻仍然未能得到過多進(jìn)展。

在1965 年，一項重要的組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在早發(fā)型糖尿?。ê蟊环Q為1 型糖尿病）患者中，分泌胰島素的β 細(xì)胞大幅度減少（少于正常值的10%），而且大部分急性疾病患者的胰島周圍和胰島內(nèi)出現(xiàn)炎性浸潤（inflammatory infiltrates），這意味著β 細(xì)胞正在受到“外來因素”的攻擊。

這一組織學(xué)特征與晚發(fā)型糖尿?。?型糖尿?。┑慕M織學(xué)特征不同，在2型糖尿病患者中，β細(xì)胞體積通常為正常值的40～50%。

這些對早發(fā)型糖尿病患者的研究揭示了糖尿病患者胰島中發(fā)生的病理過程，最終導(dǎo)致改善患者預(yù)后的新療法的誕生。

1978年：明確糖尿病并發(fā)癥

上個世紀(jì)中葉，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了糖尿病與包括神經(jīng)性疾病、視網(wǎng)膜病和腎病等一系列退行性疾病之間有一定的聯(lián)系。然而，這些并發(fā)癥與血糖控制之間的精確關(guān)聯(lián)并未走入主流視野。

比利時醫(yī)生Jean Pirart 在1977 年發(fā)布了長達(dá)30年的縱向研究，對4398名糖尿病患者的血糖控制和并發(fā)癥狀況進(jìn)行了分析，總計對這些患者進(jìn)行了近21000次的檢查。這樣規(guī)模的研究在當(dāng)時是史無前例的。Pirart醫(yī)生和同事們的研究成果反映了血糖控制狀態(tài)與并發(fā)癥之間的關(guān)聯(lián)，并且展現(xiàn)了可能通過控制血糖降低并發(fā)癥風(fēng)險的前景。

1979年：人工合成人類胰島素誕生

胰島素在1921 年被發(fā)現(xiàn)后，醫(yī)學(xué)界普遍使用豬或牛胰島素為患者控制血糖，挽救了很多生命。然而，從動物胰島中提取的胰島素有局限性，比如控制血糖的效果參差不齊，造成過敏反應(yīng)等。后來發(fā)現(xiàn)這都是由于患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了針對胰島素的抗體所導(dǎo)致。

隨著重組DNA 技術(shù)的發(fā)展，基因泰克（Genentech）的研究團(tuán)隊1979 年在PNAS 上發(fā)表論文，首次報告成功合成人類胰島素。在后續(xù)的臨床試驗中，人工合成人類胰島素不但表現(xiàn)出與動物胰島素類似的功效，而且更加安全。

1982年，美國FDA（食品藥品監(jiān)管局）批準(zhǔn)人工合成胰島素上市。這也是美國FDA批準(zhǔn)的首個基因工程制造的產(chǎn)品。它不但是糖尿病治療領(lǐng)域的重大進(jìn)步，也是生物技術(shù)領(lǐng)域的重大突破，為FDA批準(zhǔn)更多治療性重組蛋白奠定了基礎(chǔ)。截至目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了超100種重組蛋白療法。

1987年：腸促胰素出現(xiàn)

上世紀(jì)初期，出現(xiàn)了攝取營養(yǎng)物質(zhì)后腸道能夠分泌刺激胰島素釋放的因子的概念。比利時生理學(xué)家Jean La Barre 提出了腸促胰素（incretin）這個概念?？茖W(xué)家們在上世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖更能有效激發(fā)胰島素的分泌，從而激發(fā)了對腸促胰素的尋找。

在1987 年，兩篇重要論文驗證了胰高血糖素樣肽（GLP）和胰島素分泌之間的關(guān)系。研究人員使用人工合成和從動物中提取的GLP-1 片段，在體外試驗中發(fā)現(xiàn)它們能夠刺激胰島素的分泌。這些研究為進(jìn)一步探索GLP-1 在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的功能鋪平了道路。

晚年的泰德·萊德

經(jīng)過不斷地研究，我們知道了GLP-1具有多種功能，包括抑制胰島的胰高血糖素分泌、胃排空和進(jìn)食，以及刺激β細(xì)胞的增殖。

對腸促胰素的研究激發(fā)了多種基于提高GLP-1水平或者模擬GLP-1功能的糖尿病療法的開發(fā)，目前多種基于腸促胰素的療法在2型糖尿病患者的治療中廣泛應(yīng)用。

1997年：大慶研究，健康生活方式預(yù)防發(fā)病

現(xiàn)在的我們知道肥胖是導(dǎo)致2型糖尿病的重要風(fēng)險因子之一。在過去半個世紀(jì)中，人們發(fā)現(xiàn)2型糖尿病發(fā)病率的爆發(fā)往往與肥胖癥爆發(fā)并行。雖然創(chuàng)新療法在控制2型糖尿病方面表現(xiàn)出顯著療效，但是減輕全球疾病負(fù)擔(dān)的重要手段就是預(yù)防該種疾病的發(fā)生。

1986年，首個旨在通過行為干預(yù)（包括健康飲食和鍛煉）來降低2型糖尿病發(fā)病率的大型隨機(jī)對照試驗在中國大慶啟動。經(jīng)過6年的觀察、干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，健康飲食和/或鍛煉可以降低2型糖尿病的患病風(fēng)險。

2006年：進(jìn)擊的干細(xì)胞療法

1998年，首個人類胚胎干細(xì)胞系的誕生開啟了使用干細(xì)胞療法治療多種疾病的大門。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病尤其適合這一方法，將能夠生產(chǎn)胰島素的胰島β細(xì)胞移植到患者體內(nèi)可能提供具有長期療效的療法，甚至有可能徹底治愈。

2008 年，Novocell 公司（現(xiàn)名Viacyte）的研究團(tuán)隊通過將人類胚胎干細(xì)胞分化的胰島內(nèi)胚層移植到小鼠體內(nèi)，成功在動物體內(nèi)分化出對葡萄糖敏感的內(nèi)分泌細(xì)胞，并且證明這些細(xì)胞能夠幫助小鼠抵抗高血糖。

2014年：“人工胰腺”系統(tǒng)改變患者生活

對于1型糖尿病患者來說，想要推遲或者預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，就需要血糖水平控制在正常范圍內(nèi)。然而對于患者來說，每天多次檢測他們的血糖，根據(jù)血糖水平計算胰島素用量可以說是一個重大生活負(fù)擔(dān)。

高速發(fā)展的持續(xù)血糖監(jiān)控系統(tǒng)和先進(jìn)胰島素遞送系統(tǒng)，使得科學(xué)家們終于能夠開發(fā)出將血糖監(jiān)控和胰島素遞送結(jié)合在一起的“人工胰腺”系統(tǒng)。這種系統(tǒng)通過算法計算胰島素用量并且自動給藥，可大幅度減少患者的負(fù)擔(dān)。

2014年，一項隨機(jī)交叉臨床試驗顯示，一款能夠自動遞送胰島素或胰高血糖素的可佩戴“人工胰腺”系統(tǒng)，與胰島素泵相比，為青少年和成人1型糖尿病患者提供更好的血糖控制。

如今，數(shù)款“人工胰腺”系統(tǒng)獲得各國批準(zhǔn)上市，許多系統(tǒng)正在大型臨床試驗中接受檢驗，未來有望為更多患者減輕他們每日管理血糖、并發(fā)癥的負(fù)擔(dān)。

2016年：腸促胰素藥物控制血糖

在過去15年里，靶向腸促胰素（包括GLP-1）的藥物已經(jīng)成為一類有效的控制血糖藥物?；贕LP-1在調(diào)控血糖方面的作用，多種GLP-1受體激動劑已經(jīng)被開發(fā)出來，用于在2型糖尿病患者中降低血糖。

除此之外，多項臨床試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，GLP-1受體激動劑能夠降低2型糖尿病患者動脈粥硬化心血管疾病的風(fēng)險和腎病風(fēng)險。

2019年：新一代降糖療法降低心血管疾病

2008 年，美國FDA 和歐盟EMA 發(fā)布指南指出，糖尿病藥物在開發(fā)過程中需要更全面地評估在研藥物的心血管安全性。

2015 年，SGLT2 抑制劑Empagliflozin 在臨床試驗中表現(xiàn)出了顯著降低復(fù)合心血管結(jié)局風(fēng)險的效果。此后，其它SGLT2抑制劑也在臨床試驗中表現(xiàn)出心血管益處。除此之外，SGLT2抑制劑在降低慢性腎病風(fēng)險方面也有亮眼表現(xiàn)。

新一代降糖療法的這些新增益處為2型糖尿病的管理帶來了革命性的變化，為患者和醫(yī)生們提供了更多選擇，顯著降低了糖尿病帶來的各種慢性并發(fā)癥負(fù)擔(dān)。