閆彥睿,李培嶺,劉 豹,范 蕊,石太新
(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科,河南 衛(wèi)輝 453100)
遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥(hereditary spherocytosis,HS)是由于紅細(xì)胞膜缺陷引起的溶血性疾病,該病的臨床表現(xiàn)可從無(wú)癥狀到嚴(yán)重溶血,典型臨床表現(xiàn)為貧血、黃疸、脾腫大,但多數(shù)患兒起病初期僅有貧血、輕微黃疸或僅有脾腫大,常導(dǎo)致誤診、漏診。北歐地區(qū)發(fā)病率為1/2 000~1/5 000[1],國(guó)內(nèi)發(fā)病率尚不明確,但其在兒童慢性先天性溶血性疾病中較常見。為進(jìn)一步了解HS的臨床特點(diǎn)和診斷情況,本文對(duì)34例HS患兒的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析,現(xiàn)報(bào)道如下。
選擇新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2008年12月至2019年7月收治的34例HS患兒的完整臨床資料,包括患兒的性別、起病年齡、診斷年齡、首診癥狀、體格檢查結(jié)果、陽(yáng)性家族史、輸血史、并發(fā)癥、患兒及其家庭成員有無(wú)行脾切除術(shù)等,并記錄血常規(guī)、總膽紅素、間接膽紅素、外周血涂片和(或)骨髓涂片結(jié)果、網(wǎng)織紅細(xì)胞、Coombs試驗(yàn)、紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)。
分析輸血患兒紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞分布寬度標(biāo)準(zhǔn)差,以及脾切除患兒術(shù)前、術(shù)后3天、術(shù)后1周的外周血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度、血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度標(biāo)準(zhǔn)差、總膽紅素。診斷及療效參考《諸福堂實(shí)用兒科學(xué)》(第8版)[2]及《血液學(xué)診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]。本研究已經(jīng)過監(jiān)護(hù)人同意并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào):2021007)。
在34例HS患兒中,男15例,女19例,男∶女為0.8∶1;起病年齡為生后2天至11歲,中位年齡為16.5個(gè)月[四分位距(IQR):1.0~46.0];診斷年齡為生后2天至15歲,中位年齡為29.5個(gè)月(IQR:11.6~79.0);新生兒期1例(2.9%),嬰幼兒期17例(50.0%),學(xué)齡前期6例(17.6%),學(xué)齡期6例(17.6%),青春期4例(11.8%);有17例(50.0%)患兒家族史陽(yáng)性,父母患病13例,同胞姊妹患病4例,其中7例患兒的1個(gè)或多個(gè)家庭成員有脾切除術(shù)史。
本組患兒首診癥狀多為貧血、皮膚黃染及感染,其中貧血33例(97.1%)(輕度4例,中度20例,重度8例,極重度1例),皮膚黃染32例(94.1%),感染18例(52.9%)(肺部炎癥8例,上呼吸道感染4例,麻疹、肺結(jié)核、腹瀉病、膿毒血癥、人細(xì)小病毒B19感染、人巨細(xì)胞病毒感染各1例),肝大14例(41.2%),脾大27 例(79.4%)(輕度5例,中度18例,高度4例)。隨著年齡的增長(zhǎng),患兒均有貧血、黃疸、脾腫大,首診時(shí)有25例(73.5%)同時(shí)存在貧血、黃疸、脾腫大,有9例(26.5%)臨床表現(xiàn)不典型;有12例(35.3%)發(fā)生了并發(fā)癥,其中膽囊結(jié)石6例(17.6%),溶血危象3例(8.8%),再障危象3例(8.8%)。
對(duì)34例患兒進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查顯示,平均紅細(xì)胞為(2.54×1012±0.64×1012)/L[(1.02×1012~3.70×1012)/L],平均血紅蛋白為(71.74±19.35)g/L(28.00~119.00g/L),平均紅細(xì)胞比容為(0.21±0.06)(0.07~0.31),平均紅細(xì)胞體積為(83.31±8.49)fL(69.60~112.60fL),平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度為(339.09±19.68)g/L(300.00~389.00g/L),平均紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)為(25.60±5.06)%(14.70%~35.40%),平均總膽紅素為(66.64±46.95)μmol/L(23.60~277.90μmol/L),平均間接膽紅素為(54.28±46.62)μmol/L(14.40~266.90μmol/L),平均網(wǎng)織紅細(xì)胞為(13.83±6.03)%(3.40%~27.00%)。
在34例患兒中,對(duì)29例行Coombs試驗(yàn),結(jié)果均為陰性;對(duì)31例行外周血涂片和(或)骨髓涂片檢查,其中24例(77.4%)可見球形紅細(xì)胞,7例(22.6%)未見球形紅細(xì)胞,有17例(54.8%)的球形紅細(xì)胞>10%,而2例首診時(shí)球形紅細(xì)胞比例較少,后因感染入院再次查球形紅細(xì)胞約占20%;對(duì)30例行紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn),其中23例(76.7%)增高,7例(23.3%)結(jié)果正常;對(duì)1例行基因檢測(cè),為SPTB基因突變。
2.4.1對(duì)癥治療
隨訪至2019年12月,本組患兒有20例(58.8%)因重度貧血行輸血治療,與輸血前比較,輸血后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度均明顯升高(P<0.05),紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)明顯下降(P<0.05),見表1。
表1 20例HS患兒輸血前后部分指標(biāo)的比較結(jié)果Table 1 Comparison of part of indexes of 20 children with HS before and after blood transfusion
2.4.2手術(shù)治療
隨訪至2019年12月,本組病例中有13例(38.2%)患兒行全脾切除術(shù),其中2例為腹腔鏡手術(shù),手術(shù)中位年齡為87.0個(gè)月(IQR:65.5~105.5);有2例患兒合并膽囊結(jié)石,行膽囊切除+脾切除聯(lián)合手術(shù)。所有行脾切除術(shù)后的患兒均應(yīng)用抗生素預(yù)防感染,口服抗血小板藥物。與術(shù)前比較,術(shù)后3天紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度均明顯上升,術(shù)后1周紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白濃度基本升至正常范圍(P<0.05),其中有7例患兒的血紅蛋白濃度在(90~120)g/L,有6例患兒達(dá)120g/L以上;術(shù)后血小板計(jì)數(shù)上升最為顯著(P<0.05);術(shù)后紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)、總膽紅素均明顯下降(P<0.05),見表2。
接受脾切除術(shù)的患兒中位隨訪期為30.1個(gè)月(IQR:17.9~54.8),術(shù)后恢復(fù)良好,未再輸血,未見膿毒癥或血栓形成等并發(fā)癥。
表2 13例HS患兒脾切除術(shù)后部分指標(biāo)的比較結(jié)果Table 2 Comparison of part of indexes of 13 children with HS before and after splenectomy
約75%的HS以常染色體顯性方式遺傳,25%的患者為散發(fā)性或常染色體隱性遺傳[4],75%的病例有陽(yáng)性家族史[5]。本組50.0%的患兒有陽(yáng)性家族史,低于文獻(xiàn)報(bào)道,考慮可能與基因突變有關(guān),也不排除與病史不詳細(xì)有關(guān)。有研究顯示,在各年齡段均可發(fā)生HS,以嬰幼兒及兒童多見,多于兒童時(shí)期和成年早期明確診斷[5]。本組病例以嬰幼兒期為主,占50.0%,學(xué)齡期及學(xué)齡前期占35.2%,診斷年齡在生后2天至15歲間,與文獻(xiàn)相符。
HS典型臨床表現(xiàn)為貧血、黃疸、脾腫大,但實(shí)際臨床表現(xiàn)可從無(wú)癥狀到嚴(yán)重溶血[5],臨床易造成誤診、漏診。本組病例首診時(shí)大多具有典型的臨床表現(xiàn),但26.5%的病例臨床表現(xiàn)不典型,隨著年齡的增長(zhǎng),所有患兒后期均有貧血、黃疸、脾腫大,故對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型的患兒應(yīng)加強(qiáng)追蹤隨訪。HS的誤診率、漏診率較高,臨床診斷率低于發(fā)病率[6]。因此,對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型的患兒,需結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行診斷。對(duì)HS診斷時(shí)需與營(yíng)養(yǎng)性貧血、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏癥、不穩(wěn)定血紅蛋白病、地中海貧血等疾病相鑒別。本組病例診斷年齡高于起病年齡,也提示HS臨床表現(xiàn)不典型,早期不易診斷。
目前診斷HS的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查有血常規(guī)、紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)等。HS可發(fā)生輕度、中度或重度貧血,也可無(wú)貧血。網(wǎng)織紅細(xì)胞出現(xiàn)增高,一般為5%~20%,最低2%,也可高過20%[2]。本組患兒貧血嚴(yán)重程度不一,網(wǎng)織紅細(xì)胞為3.40%~27.00%,與文獻(xiàn)相符。診斷HS最重要的依據(jù)是紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查中找到球形紅細(xì)胞,但有20%~25%的病例血涂片是完全正?;騼H看到少量的球形紅細(xì)胞[7]。本組中22.6%的患兒血涂片中未找到球形紅細(xì)胞,因濃染細(xì)胞屬于球形細(xì)胞,國(guó)際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(ICSH)已提出外周血涂片濃染細(xì)胞增多比球形紅細(xì)胞增多對(duì)于診斷HS更有意義[8]。故對(duì)于未找到球形紅細(xì)胞的病例而言,查找濃染細(xì)胞可提高診斷率。紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)是確診HS的主要方法,本組多數(shù)病例紅細(xì)胞滲透脆性增高,但有23.3%的病例結(jié)果正常,與文獻(xiàn)相符[9],這不利于HS的診斷。國(guó)內(nèi)外已有研究表明,應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)紅細(xì)胞滲透脆性可提高靈敏度,且與傳統(tǒng)紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)相比省時(shí)、省力、客觀、經(jīng)濟(jì)[10-11]。
紅細(xì)胞相關(guān)參數(shù)測(cè)定也是診斷HS的重要依據(jù),平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度診斷HS的靈敏度可達(dá)81%,紅細(xì)胞體積分布寬度診斷HS的特異度可達(dá)98.9%,將兩者結(jié)合對(duì)HS的診斷作用更為顯著[12]。Huisjes等[13]研究表明,輕度HS患者平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度明顯升高,中、重度HS患者升高不明顯,而中、重度HS患者紅細(xì)胞體積分布寬度明顯升高。本組多數(shù)病例平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度無(wú)明顯升高,但紅細(xì)胞體積分布寬度明顯升高,與平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度相比,臨床上更應(yīng)關(guān)注作為紅細(xì)胞大小變異度的紅細(xì)胞體積分布寬度指標(biāo)。
診斷HS的實(shí)驗(yàn)室檢查還有基因檢測(cè)、伊紅-馬來酰亞胺結(jié)合試驗(yàn)等。本組中有1例患兒HS臨床表現(xiàn)不典型,常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)法確診,行基因檢測(cè)為SPTB基因突變,提示基因檢測(cè)對(duì)于常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查不能確診的HS疑難病例更有幫助。目前認(rèn)為伊紅-馬來酰亞胺結(jié)合試驗(yàn)是診斷HS特異性和敏感性最高的方法,但不同實(shí)驗(yàn)室對(duì)其正常值界定仍有爭(zhēng)議,且對(duì)ankyrin突變的HS敏感性低[14]。
HS的常見并發(fā)癥為膽石癥、溶血危象、再障危象,其中膽石癥最常見,發(fā)病率為21%~63%[7]。本組中有6例患兒發(fā)生膽囊結(jié)石,發(fā)病率為17.6%,低于文獻(xiàn)報(bào)道,考慮與隨訪時(shí)間短有關(guān)。兒童膽囊結(jié)石缺乏典型臨床表現(xiàn),因此對(duì)HS患兒應(yīng)常規(guī)行超聲檢查,及時(shí)對(duì)癥處理,盡早控制膽石癥的進(jìn)展。與溶血危象比較,再障危象在臨床更不易被發(fā)現(xiàn),故對(duì)于貧血突然加重,網(wǎng)織紅細(xì)胞減少,血清膽紅素不高的患兒,臨床醫(yī)師需警惕再障危象。
HS治療方法有輸血療法和脾切除術(shù)。本組中隨訪顯示,對(duì)58.8%的患兒因重度貧血行輸血治療。脾切除術(shù)是治療HS最根本的方法,凡確診者均應(yīng)進(jìn)行脾切除治療[2]。Pincez等[15]指出,脾切除可以減少輸血次數(shù),使血紅蛋白升高至與正常生長(zhǎng)活動(dòng)相適應(yīng)的水平。年幼兒免疫功能尚未完善,脾切除年齡以5歲以上為宜。本組中脾切除患兒最小年齡為4歲8個(gè)月,術(shù)后生活質(zhì)量得到改善,未見并發(fā)癥,提示脾切除治療效果良好。因脾切除術(shù)后血小板顯著上升,因此應(yīng)常規(guī)口服抗血小板藥物,并監(jiān)測(cè)血小板水平。這與Zaharie等[4]報(bào)道一致。膽囊切除術(shù)僅適用于有癥狀的膽石癥,對(duì)于HS患兒,是否同時(shí)行脾切除術(shù)目前仍有爭(zhēng)議[7]。本組中有2例患兒行膽囊切除+脾切除聯(lián)合手術(shù),年齡均大于10歲,術(shù)后恢復(fù)良好。有文獻(xiàn)報(bào)道,若有家庭成員行脾切除術(shù),可影響家屬對(duì)HS患兒行脾切除的決定[1]。本組中7例患兒有家庭成員行脾切除術(shù),考慮有該種家庭成員的家屬對(duì)HS患兒行脾切除術(shù)的決定可能起積極作用。
總之,HS是兒童時(shí)期較常見的先天性溶血性貧血疾病,貧血、黃疸、脾腫大是最常見的臨床特征。對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型的患兒,應(yīng)詳細(xì)詢問家族史,并結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查,對(duì)診斷不明確的患兒應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期追蹤或行基因檢測(cè),減少誤診、漏診。