富氫水在新生兒缺氧缺血性腦病中的應(yīng)用效果

劉建華，許云波，曹珊珊

(黃石市婦幼保健院1.兒童保健科；2.新生兒科，湖北 黃石 435000)

新生兒缺氧缺血性腦病是由圍產(chǎn)期窒息引起的常見(jiàn)疾病，是新生兒死亡和長(zhǎng)期殘疾的主要原因。目前我國(guó)新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病率較高，年平均發(fā)病率為0.77%～8.00%，約25%的新生兒缺氧缺血性腦病最終導(dǎo)致永久性神經(jīng)心理障礙，包括腦癱、癲癇發(fā)作、視力障礙、智力低下、學(xué)習(xí)障礙和癲癇病[1-2]。目前已有許多新生兒缺氧缺血性腦病治療的相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究，如低溫治療、高壓氧治療、富氫水治療等[3]。然而，這些療法在新生兒缺氧缺血性腦病中的價(jià)值尚存爭(zhēng)議。富氫水富含氫離子，具有很強(qiáng)的抗氧化能力，可以從體內(nèi)清除過(guò)多的活性氧(氧自由基)[4-5]。本研究觀察了富氫水治療新生兒缺氧缺血性腦病的效果，為臨床應(yīng)用提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年2月至2020年1月黃石市婦幼保健院收治的60例新生兒缺氧缺血性腦病患兒，按隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組(30例)和富氫水治療組(30例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合新生兒缺氧缺血性腦病診斷[6]、入院時(shí)間≤24h、出生體重≥2 500g的足月新生兒、直系親屬及監(jiān)護(hù)人同意參加本研究、資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：貧血、先天畸形(染色體異常或腦發(fā)育不全等)、因出生頭或顱骨骨折而引起的顱內(nèi)大出血、阻塞性氣道疾病、合并其他腦部疾病(腦炎等)、治療中斷或死亡者。

常規(guī)治療組中，男14例(46.7%)，女16例(53.3%)；平均胎齡(39.1±0.8)個(gè)月，出生體重為2 987～4 025g，平均出生體重(3 348.0±284.0)g；經(jīng)陰道分娩19例(63.3%)，剖宮產(chǎn)11例(36.7%)；病情程度[6]：輕度15例(50.0%)，中度9例(30.0%)，重度6例(20.0%)。富氫水治療組中，男13例(43.3%)，女17例(56.7%)；平均胎齡(39.1±0.9)個(gè)月，出生體重為2 917～4 015g，平均出生體重(3 351.0±281.0)g；經(jīng)陰道分娩20例(66.7%)，剖宮產(chǎn)10例(33.3%)；病情程度：輕度14例(46.7%)，中度9例(30.0%)，重度7例(23.3%)。兩組患兒性別、胎齡、出生體重、分娩方式、病情程度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合1975年《赫爾辛基宣言》的道德準(zhǔn)則并經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核。

1.2治療方法

常規(guī)治療組接受保暖、保持氣道通暢、必要時(shí)進(jìn)行氧罩吸氧或機(jī)械通氣、維持血壓、血氧飽和度、維持血糖和血?dú)饧把猵H值在正常范圍、維持水和電解質(zhì)平衡、控制抽搐、治療腦水腫、保護(hù)神經(jīng)、限制飲水量等常規(guī)治療。富氫水治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上于入院第2天接受富氫水治療，將氫氣溶解在0.4mKa的0.9%氯化鈉注射液中，達(dá)到飽和后使氫濃度保持在約0.6mmol/L，患兒口服氫水治療10天，每日劑量為5mL/kg[7-8]。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1治療效果

治療10天后，根據(jù)癥狀及體征恢復(fù)情況評(píng)估治療效果，觀察兩組患兒前囟張力恢復(fù)正常時(shí)間(前囟張力恢復(fù)正常時(shí)間與開(kāi)始治療時(shí)間的間隔)、肌張力恢復(fù)正常時(shí)間(肌張力恢復(fù)正常時(shí)間與入院時(shí)間的間隔)、原始反射恢復(fù)正常時(shí)間(原始反射恢復(fù)正常時(shí)間與入院時(shí)間的間隔)、驚厥控制時(shí)間(驚厥控制指7天內(nèi)驚厥不再發(fā)作，最后一次驚厥發(fā)作時(shí)間與首次發(fā)作時(shí)間的間隔)、意識(shí)障礙恢復(fù)正常時(shí)間(意識(shí)障礙恢復(fù)正常時(shí)間減去入院時(shí)間)及住院時(shí)間。采用雙盲法由2名工作經(jīng)驗(yàn)5年以上神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，取平均值，如相差較大則由主任醫(yī)師進(jìn)行評(píng)定。

1.3.2血生化指標(biāo)測(cè)定

觀察兩組患兒治療前、治療10天后的神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、視椎蛋白樣蛋白-1(opsin-like protein-1，VILIP-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平變化情況。對(duì)IL-6、VILIP-1、TNF-α采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自深圳晶美公司，對(duì)NSE使用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Bio-Bad。

1.3.3神經(jīng)功能評(píng)分

采用新生兒行為神經(jīng)測(cè)定(newborn behavioral neurological assessment，NBNA)評(píng)分[9]評(píng)價(jià)神經(jīng)功能，包括新生兒行為能力、被動(dòng)肌張力、主動(dòng)肌張力、原始反射、一般反應(yīng)5個(gè)內(nèi)容，有20個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目為0、1、2評(píng)分法，共40分，分別于治療前、治療3天及10天進(jìn)行評(píng)定。

1.3.4不良反應(yīng)

觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、腹瀉、肝功能異常、低血壓。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組療效的比較

治療10天后，富氫水治療組前囟張力恢復(fù)正常時(shí)間、肌張力恢復(fù)正常時(shí)間、原始反射恢復(fù)正常時(shí)間、驚厥控制時(shí)間、意識(shí)障礙恢復(fù)正常時(shí)間及住院時(shí)間均較常規(guī)治療組顯著縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療10天后療效的比較結(jié)果(天，Table 1 Comparison of therapeutic effect between the two groups after 10 days of treatment

2.2兩組治療前及治療10天后血生化指標(biāo)水平的比較

常規(guī)治療組和富氫水治療組內(nèi)，治療10天后NSE、IL-6、VILIP-1、TNF-α水平均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療前NSE、IL-6、VILIP-1、TNF-α水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療10天后，富氫水治療組NSE、IL-6、VILIP-1、TNF-α水平均顯著低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前及治療10天后血生化指標(biāo)水平的比較結(jié)果Table 2 Comparison of serum levels of NSE,IL-6,VILIP-1 and TNF-α of the neonates between the two groups before treatment and after 10 days of treatment

2.3兩組治療前后NBNA評(píng)分的比較

常規(guī)治療組和富氫水治療組內(nèi)，在治療3天及10天后，NBNA評(píng)分較治療前均顯著增高，且治療10天后NBNA評(píng)分均顯著高于治療3天后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療前NBNA評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3天和10天后，富氫水治療組NBNA評(píng)分均顯著高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后NBNA評(píng)分的比較結(jié)果(分，Table 3 Comparison of NBNA scores of the neonates between the two groups before and after treatment

2.4兩組不良反應(yīng)情況

兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)及死亡病例，兩組皮疹、腹瀉、肝功能異常、低血壓及總不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較結(jié)果[n(%)]Table 4 Comparison of incidences of adverse reactions of the neonates between the two groups [n(%)]

3討論

3.1富氫水的研究現(xiàn)狀

富氫水又稱為氫還原水，因其富含氫離子而得名，具有高強(qiáng)度的抗氧化還原能力，且可清除體內(nèi)過(guò)量的氧自由基。目前已有研究關(guān)注到富氫水在多種疾病中的治療作用，富氫水具有較高抗氧化性，可減少致炎因子，降低氧化應(yīng)激，抑制細(xì)胞凋亡；且富氫水應(yīng)用于人體具有較高的安全性，副作用小，可顯著改善患者的治療效果[10]。目前富氫水在新生兒缺氧缺血性腦病中應(yīng)用的報(bào)道較少。理論推測(cè)，缺氧缺血性腦病患兒體內(nèi)抗氧化能力不足，而富氫水治療可能提高機(jī)體的抗氧化能力，防止機(jī)體組織和細(xì)胞受到氧化損傷，保護(hù)腦組織，恢復(fù)神經(jīng)功能。本研究在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，觀察加用富氫水對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病的治療效果，結(jié)果顯示，富氫水治療組在治療10天后，其前囟張力恢復(fù)正常時(shí)間、肌張力恢復(fù)正常時(shí)間、原始反射恢復(fù)正常時(shí)間、驚厥控制時(shí)間、意識(shí)障礙恢復(fù)正常時(shí)間及住院時(shí)間均較常規(guī)治療組顯著縮短，且兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異不大，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用富氫水可改善患兒的治療效果，安全性高，與有關(guān)研究[7]結(jié)果基本一致。

3.2富氫水治療新生兒缺氧缺血性腦病的作用

富氫水治療新生兒缺氧缺血性腦病的機(jī)制尚不十分明確，推測(cè)其可能通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮作用。炎癥反應(yīng)在多種疾病發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。有研究顯示，炎性因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)存在于缺血性腦損傷的機(jī)制中[11]。腦缺血會(huì)立即引發(fā)先天免疫反應(yīng)，使新生兒循環(huán)中單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)，炎性細(xì)胞因子大量累積，這種反應(yīng)可能在受傷后數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生。IL-6和TNF-α是腦缺血期間顯著增高的兩種常見(jiàn)炎癥因子，T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的IL-6和TNF-α可在應(yīng)激過(guò)程中富集。既往研究已證實(shí)IL-6和TNF-α水平可反應(yīng)新生兒缺氧缺血性腦病的炎癥水平[12]。本研究顯示，兩組治療前IL-6和TNF-α水平差異不大；治療后，兩組IL-6和TNF-α水平均較治療前降低，且富氫水治療組IL-6和TNF-α水平均顯著低于常規(guī)治療組，提示富氫水可顯著降低新生兒缺氧缺血性腦病炎癥水平，與既往研究結(jié)果相符[8]。新生兒缺氧缺血性腦病治療的目的是減少氧化，并對(duì)抗有毒的活性氧來(lái)增強(qiáng)人體自身的抗氧化系統(tǒng)。氫是理想的自由基清除物質(zhì)，其作為一種抗羥基自由基抗氧化劑，在腦缺血-再損傷模型中發(fā)揮了保護(hù)作用。細(xì)胞因子誘導(dǎo)黏附分子的合成和釋放進(jìn)一步增強(qiáng)了炎癥反應(yīng)，包括血管炎癥反應(yīng)及血小板黏附和聚集，而富氫水抑制炎癥反應(yīng)，從而抑制病情的進(jìn)展，提高了腦保護(hù)作用[8]。NSE和VILIP-1均可作為腦神經(jīng)元損傷的可靠生物學(xué)標(biāo)志物，兩者均存在于腦神經(jīng)元中，在腦組織受損后被釋放到細(xì)胞外，進(jìn)入外周血后循環(huán)導(dǎo)致其水平增高[13]。NSE和VILIP-1作為新生兒缺氧缺血性腦病標(biāo)志物已應(yīng)用于診斷、監(jiān)測(cè)新生兒腦病的治療效果中[14]。本研究顯示，兩組治療前NSE和VILIP-1水平差異不大；治療后，兩組NSE和VILIP-1水平均較治療前降低，且富氫水治療組NSE和VILIP-1水平均顯著低于常規(guī)治療組。

NBNA評(píng)分反應(yīng)了機(jī)體神經(jīng)功能損傷程度。本研究顯示，富氫水治療組治療后NBNA評(píng)分高于常規(guī)治療組，其證實(shí)富氫水可顯著降低新生兒缺氧缺血性腦病的神經(jīng)損傷程度，提高了腦保護(hù)作用[15]。富氫水治療可恢復(fù)體內(nèi)氧化與抗氧化平衡，保護(hù)腦組織免受過(guò)氧化損傷，還可降低炎癥反應(yīng)，恢復(fù)生理機(jī)能，從而改善腦細(xì)胞功能，減少腦細(xì)胞損傷，因此改善了NBNA評(píng)分。

綜上，富氫水可提高新生兒缺氧缺血性腦病的治療效果且安全性高，富氫水可能通過(guò)降低新生兒缺氧缺血性腦病血清NSE、IL-6、TNF-α、VILIP-1水平發(fā)揮保護(hù)作用。