進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)中洛鉑腹腔灌注化療的臨床療效及安全性分析

楊凱，胡燕，王洪健，許秋霞，侯遠(yuǎn)發(fā)，趙鵬

云浮市人民醫(yī)院腹部外科1、重癥醫(yī)學(xué)科2、消化內(nèi)科3、腫瘤科4，廣東 云浮 527300

目前，結(jié)直腸癌發(fā)病率呈上升趨勢，且進(jìn)展期比例居多，嚴(yán)重影響了患者的生命健康[1-2]。臨床研究表明，由于結(jié)直腸癌早期無特異性癥狀，部分高危人群未能及時進(jìn)行內(nèi)鏡檢查等早期腸道腫瘤篩查，約有25%的確診患者被發(fā)現(xiàn)時已是中晚期，且大多數(shù)患者可能出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中約有40%的患者會出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移或腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移[3]。隨著腫瘤多學(xué)科診治規(guī)范化的實施，正在發(fā)展成熟的腹腔內(nèi)灌注化療技術(shù)受到了外科醫(yī)生的關(guān)注，洛鉑是第三代泊類抗腫瘤藥物，低毒、高效、不交叉耐藥是其主要特點。有研究表明，洛鉑可用于以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療治療，常用于胸腹腔灌注化療，術(shù)中及術(shù)后局部用藥[4]。目前臨床上對于洛鉑腹腔灌注化療的研究多集中于惡性胸腔積液，對于結(jié)直腸癌采用洛鉑腹腔治療報道較少。本研究旨在探討洛鉑腹腔灌注化療在進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)中的應(yīng)用效果及安全性，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年7月至2020年11月云浮市人民醫(yī)院收治的66例進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合可切除的進(jìn)展期結(jié)直腸癌圍手術(shù)期治療專家共識(2019)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；①年齡18～85歲；②經(jīng)病理學(xué)診斷確診；③術(shù)中見腫瘤已侵及或穿透漿膜層；④腫瘤可行手術(shù)切除；⑤符合化療的基本要求：入組前白細(xì)胞＞3.0×109/L，血小板＞100×109/L，血紅蛋白＞100 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①吻合口存在水腫、缺血、張力等愈合不良高危因素者；②有重要器質(zhì)性疾病者；③生命征不穩(wěn)定者；④合并有其他惡性腫瘤疾病者；⑤患有精神疾病。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為研究組32例和對照組34例。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員審批，患者及家屬均知情并簽署同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的基線資料比較[±s，例(%)]

資料年齡(歲)性別男女原發(fā)腫瘤位置結(jié)腸癌直腸癌病理分類高分化腺癌中分化腺癌低分化腺癌粘液腺癌未分化癌病理分期ⅢAⅢBⅢC研究組(n=32)59.02±8.76 18(56.25)14(43.75)19(59.38)13(40.63)6(18.75)16(50.00)5(15.63)3(9.38)2(6.25)0(0.00)12(37.50)20(62.50)對照組(n=34)59.37±8.35 18(52.94)16(47.06)18(52.94)6(17.65)9(26.47)15(44.12)7(20.59)2(5.88)1(2.94)0(0.00)15(44.12)19(55.88)t/χ2值0.166 0.073 0.277 4.246 0.560 0.229 0.273 0.287 0.416 0.000 0.299 0.299 P值0.869 0.787 0.599 0.039 0.454 0.632 0.601 0.592 0.519 0.000 0.585 0.585

1.2 治療方法 對照組患者行結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后采用滅菌注射水沖洗腹腔，留置腹腔血漿引流管，術(shù)后給予常規(guī)抗生素、營養(yǎng)支持等對癥治療。研究組患者在行結(jié)腸癌根治術(shù)中采用洛鉑(生產(chǎn)廠家：海南長安國際制藥公司)50 mg/m2腹腔灌注，手術(shù)操作基本結(jié)束時，采用配有洛鉑的蒸餾水2 000 mL洛鉑灌注腹腔，并將溶液保留15 min，最后吸出溶液。

1.3 觀察指標(biāo) (1)客觀緩解率(ORR)情況：于化療結(jié)束一個月后比較兩組患者的ORR。ORR=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)血細(xì)胞計數(shù)：比較兩組患者術(shù)前一周和化療結(jié)束后次日的血細(xì)胞計數(shù)，包括白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)。(3)胃腸功能：化療結(jié)束一個月后比較兩組患者的胃腸功能恢復(fù)情況。(4)肝腎功能：分別于術(shù)前一周和化療后次日采用多功能生化分析儀檢測兩組患者的血尿素氮、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平。(5)生活質(zhì)量：采用生活質(zhì)量評價量表(SF-36)比較兩組患者治療3個月后的生活質(zhì)量[5]。(6)不良反應(yīng)：比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定 根據(jù)結(jié)直腸癌NCCN治療指南評定患者的臨床治療效果[6]，完全緩解(CR)：病灶完全消失。部分緩解(PR)：病灶長徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑總和縮小不明顯或未出現(xiàn)進(jìn)展；進(jìn)展(PD)：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的ORR比較 研究組患者的ORR為90.62%，明顯高于對照組的61.76%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.476，P=0.006＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的ORR比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的血細(xì)胞計數(shù)比較 兩組患者治療前的白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)均較治療前降低，且研究組白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血細(xì)胞計數(shù)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血細(xì)胞計數(shù)比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別研究組對照組t值P值例數(shù)32 34治療前6.26±1.05 6.29±1.07 0.115 0.909治療后5.49±0.97a 4.23±1.02a 5.136 0.001治療前189.03±3.10 190.01±3.14 1.275 0.207治療后139.02±3.70a 107.75±6.37a 24.187 0.001治療前126.01±2.80 126.93±2.76 1.344 0.184總生存質(zhì)量66.19±3.31 59.21±3.08 8.874＜0.001白細(xì)胞計數(shù)(×109/L) 血紅蛋白(g/L) 血小板計數(shù)(×109/L)

2.3 兩組患者治療后的胃腸功能恢復(fù)情況比較 兩組患者治療后的排便時間、排氣時間、進(jìn)食時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療后的胃腸功能恢復(fù)情況比較(±s，d)

表4 兩組患者治療后的胃腸功能恢復(fù)情況比較(±s，d)

組別研究組對照組t值P值例數(shù)32 34排便時間3.50±0.51 3.52±0.50 0.161 0.873排氣時間2.29±0.26 2.31±0.27 0.306 0.760進(jìn)食時間2.70±0.49 2.68±0.46 0.171 0.865

2.4 兩組患者治療前后的肝腎功能比較 兩組患者治療前的血尿素氮、ALT水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血尿素氮、ALT水平均較治療前明顯上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組患者治療后的血尿素氮、ALT水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的肝腎功能比較(±s)

表5 兩組患者治療前后的肝腎功能比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別研究組對照組t值P值例數(shù)32 34治療前3.89±1.02 3.91±1.03 0.079 0.937治療后4.56±1.23a 5.32±1.60a 2.154 0.035治療前19.27±3.65 20.06±3.71 0.871 0.387治療后35.78±7.39a 34.95±7.23a 0.461 0.646血尿素氮(mmol/L) ALT(U/L)

2.5 兩組患者術(shù)后的生活質(zhì)量比較 術(shù)后3個月，研究組患者的整體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會功能及總生存質(zhì)量明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較 兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.104，P=0.293＞0.05)，見表7。

表6 兩組患者術(shù)后的生活質(zhì)量比較(±s，分)

表6 兩組患者術(shù)后的生活質(zhì)量比較(±s，分)

組別研究組對照組t值P值例數(shù)32 34整體功能64.52±4.19 59.01±3.26 5.983＜0.05角色功能70.18±5.34 62.89±3.79 6.426＜0.05情緒功能77.90±5.82 64.90±3.75 10.852＜0.05認(rèn)知功能73.51±3.89 69.72±3.62 4.100＜0.05社會功能81.21±3.97 68.39±3.50 13.936＜0.05總生存質(zhì)量66.19±3.31 59.21±3.08 8.874＜0.05

表7 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

結(jié)直腸癌是胃腸道中常見的惡性腫瘤，臨床對于該病的發(fā)病機(jī)制還尚不明確，但有研究認(rèn)為，年齡、家族史、吸煙、肥胖、腺瘤性息肉、膳食纖維的缺乏、過多脂肪蛋白質(zhì)的吸入等均是誘發(fā)該病的主要因素[7]。早發(fā)現(xiàn)、早診斷是治療結(jié)直腸癌的關(guān)鍵[8]。相關(guān)研究表明，手術(shù)是治療結(jié)直腸癌的主要方法，但對于中晚期患者單純手術(shù)治療難以徹底根治，若在術(shù)中操作時，癌細(xì)胞脫落至腹腔極易造成復(fù)發(fā)[9]。因此，術(shù)后輔助治療具有重要的意義。目前，腹腔灌注化療逐漸成為了治療結(jié)直腸癌過程中的重要手段之一，因腹腔容積較大，能夠容納大量的化療液，可使藥物與癌組織維持較長的接觸時間，準(zhǔn)確有效地殺滅脫落至腹腔內(nèi)的癌細(xì)胞[10-12]。

洛鉑具有烷化作用，抑瘤作用與順鉑的相似，對多種動物和人腫瘤細(xì)胞株具有明確的細(xì)胞毒作用，毒性相似于卡鉑，主要是為骨髓造血抑制，但無較大的腎毒性和消化道反應(yīng)。有研究顯示[13]，洛鉑與熱療有協(xié)同作用。本研究顯示，采用洛鉑腹腔灌注化療的患者白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)水平高于采用單獨結(jié)直腸癌根治術(shù)治療的患者。說明洛鉑腹腔灌注對患者血細(xì)胞計數(shù)影響較小，治療療效顯著優(yōu)于單獨采用結(jié)直腸癌根治術(shù)治療的患者，洛鉑腹腔灌注能夠有效提高治療療效。兩組治療后肝腎功能指標(biāo)均會上升，但采用洛鉑腹腔灌注化療的患者上升程度顯著低于單獨采用結(jié)直腸癌根治術(shù)治療的患者。說明洛鉑腹腔灌注可減少對患者肝腎功能的損傷。兩組治療期間出現(xiàn)的惡心嘔吐、腹腔出血、腹瀉、腸梗阻發(fā)生率之間無顯著的差異，提示了洛鉑腹腔灌注化療不會增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，安全可靠。采用洛鉑腹腔灌注化療的患者整體功能、情緒功能、認(rèn)知功能、角色功能、社會功能及總生存質(zhì)量均顯著高于采用單獨結(jié)直腸癌根治術(shù)治療的患者，說明洛鉑腹腔灌注化療可改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)中洛鉑腹腔灌注化療的臨床療效顯著，可直接作用于病灶，可有效改善患者的臨床癥狀，提高治療療效，減少細(xì)胞轉(zhuǎn)移，安全有效，提高患者的生活質(zhì)量，但目前本研究入組病例數(shù)較少且觀察時間較短，仍需大樣本多中心前瞻性研究進(jìn)一步證實。