氯氮平聯(lián)合齊拉西酮替代長期氯氮平治療精神分裂癥后對(duì)血脂的影響

石莎莎

（南京市佑安醫(yī)院，江蘇 南京 210000）

精神分裂癥是一種常見的重性精神病，易反復(fù)發(fā)作和遷延不愈，對(duì)患者的日常生活能力、現(xiàn)實(shí)檢驗(yàn)?zāi)芰?、社?huì)功能等方面造成了嚴(yán)重影響[1]，致殘率高。很多精神分裂癥患者需長期甚至終生服藥。但長期服藥可能因?yàn)樗幬锏牟涣挤磻?yīng)而影響患者的身體健康[2]。近年來，國內(nèi)外研究表明，精神分裂癥患者伴發(fā)代謝綜合征（MS）（高血糖癥、高TG血癥、低HLD-C血癥、肥胖等）的發(fā)生率幾乎都高于正常人群[3]。MS是糖尿?。―M）、心腦血管疾?。–VD）的危險(xiǎn)因素[4]，心血管事件的發(fā)生率及死亡風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2～3倍[5]。精神分裂癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)也高于正常人群[6]。其中75%的精神分裂癥患者死于心血管系統(tǒng)疾病[7]。因此，減少藥物不良反應(yīng)，加強(qiáng)MS的預(yù)防，提高患者生活質(zhì)量，也顯得尤為重要。在治療目標(biāo)上不僅需全面緩解精神分裂癥患者的癥狀，減少復(fù)發(fā)，還需關(guān)注藥物不良反應(yīng)。

氯氮平是首個(gè)第二代抗精神病藥，它因?yàn)榀熜?qiáng)、起效快、作用譜廣被廣泛用于治療精神分裂癥。但由于其與多受體作用，在獲得肯定療效的同時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生率也高，涉及多個(gè)系統(tǒng)，常見的不良反應(yīng)包括流涎、過度鎮(zhèn)靜、心電圖改變、體質(zhì)量增加、糖耐量異常、MS等。代謝問題使患者服用氯氮平長程治療的依從性下降。齊拉西酮作為新型的第二代抗精神病藥物，可以有效抑制5-羥色胺以及去甲腎上腺素的重吸收[8]。用于治療精神分裂癥可顯著改善陽性、陰性、情感癥狀及認(rèn)知功能。齊拉西酮是5-HT2A和D2受體的強(qiáng)拮抗劑，對(duì)α1、H1受體拮抗作用較弱，而對(duì)M1受體幾乎無拮抗作用，因此相關(guān)不良反應(yīng)少，安全性高，與其他抗精神病藥物比較，齊拉西酮對(duì)體質(zhì)量的影響非常輕微，對(duì)糖脂代謝也幾乎無影響[9-10]。因此，對(duì)于服用氯氮平出現(xiàn)代謝紊亂的患者實(shí)施藥理學(xué)干預(yù)，聯(lián)用齊拉西酮，觀察齊拉西酮與氯氮平聯(lián)合使用對(duì)精神分裂癥患者的代謝風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)，評(píng)估兩個(gè)藥物聯(lián)用的影響就很有意義。本研究就采用藥物齊拉西酮聯(lián)合氯氮平對(duì)比單用氯氮平對(duì)血脂的影響進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2013年1月1日至2019年6月30日收治的，年齡18～65歲，住院時(shí)間＞3個(gè)月，符合CCMD-Ⅲ（中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版）的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]的住院患者。選310例使用氯氮平（氯氮平≥150 mg/d）的精神分裂癥患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重的不穩(wěn)定的心血管疾病、肝臟病、腎臟病、血液病、內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤、窄角型青光眼等軀體疾病或病史。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理研究委員會(huì)批準(zhǔn)通過。并獲得患者或家屬的書面知情同意書。試驗(yàn)組和對(duì)照組各155例，試驗(yàn)組年齡20～62歲；對(duì)照組患者年齡24～63歲。兩組性別、年齡等一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組一般情況分析

1.2 方法 應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，并分別采用氯氮平聯(lián)合齊拉西酮和維持單用氯氮平進(jìn)行治療。選其中155例在原使用氯氮平（劑量不變）方案的基礎(chǔ)上加用齊拉西酮（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20061142）作為試驗(yàn)組，齊拉西酮起始劑量為每日40 mg，分2次服用，在14 d內(nèi)增加至每日80～160 mg，與食物同服；根據(jù)患者病情需要穩(wěn)定1～2周開始減少氯氮平劑量并最終維持在原用量的1/2～3/4。最終氯氮平劑量均＜300 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo) 比較氯氮平聯(lián)合齊拉西酮替代長期氯氮平治療精神分裂癥后對(duì)血清中膽固醇（CH）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，試驗(yàn)數(shù)據(jù)以（）表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂情況比較 兩組治療前CH、TG、LDL-C、HDL-C組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組治療前后的CH、TG、LDL-C、HDL-C值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組治療前后血脂的比較（mmol/L，）

表2 兩組治療前后血脂的比較（mmol/L，）

3 討論

血脂異常通常指血清中CH、TG、LDL-C水平升高，HDL-C水平降低[12]。血脂異?？蓪?dǎo)致冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化性疾病（ASCVD），同時(shí)增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。血脂異常的防治對(duì)降低心血管病患病率、提高生活質(zhì)量具有重要意義。因此，在選用抗精神病藥物時(shí)要慎重考慮藥物對(duì)代謝的影響。本研究結(jié)果顯示，治療前，試驗(yàn)組、對(duì)照組兩組血脂指標(biāo)水平無明顯差異（P均＞0.05）。在治療12周后，試驗(yàn)組的CH、TG、LDL-C值變化不明顯，P均＞0.05。而HDL-C平均值有所升高，但P=0.139＞0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而對(duì)照組，經(jīng)過12周的治療觀察，CH、TG、LDL-C的平均值升高，P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HLD-C變化不明顯。再進(jìn)行組間對(duì)比，發(fā)現(xiàn)治療12周后，試驗(yàn)組的CH、TG、LDL-C值明顯低于對(duì)照組，P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組的HLD-C治療12周后平均值略高于對(duì)照組的HLD-C值，P=0.033＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)比可以看出，在跟蹤治療12周后，對(duì)照組的血脂異常凸顯，而試驗(yàn)組的血脂變化不明顯。治療12周后，試驗(yàn)組的血脂狀況優(yōu)于對(duì)照組。在抗精神病藥物的應(yīng)用當(dāng)中，對(duì)血脂水平產(chǎn)生影響的作用機(jī)制一般與多種受體有關(guān)，如抗組胺H1受體效應(yīng)。而齊拉西酮與組胺H1受體、去甲腎上腺素能受體之間無較強(qiáng)的親和力[13]。

綜上分析，齊拉西酮對(duì)代謝的影響甚微。用齊拉西酮與氯氮平合用可以改善長期單用氯氮平引起MS的影響。就療效而言，氯氮平最優(yōu)，多年的臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長期單用氯氮平，若全停用氯氮平換成其他二代抗精神病藥物，患者病情波動(dòng)明顯。而降低氯氮平劑量聯(lián)合其他二代抗精神病藥物如齊拉西酮，患者接受度高，適應(yīng)性良好，且能改善對(duì)代謝的影響。因此長期單用氯氮平的患者，減少氯氮平劑量聯(lián)合其他二代抗精神病藥物如齊拉西酮，在臨床上有指導(dǎo)意義。一般可適用于以下情況：以陰性癥狀、情感癥狀為主的患者；有代謝障礙的患者或有代謝問題家族史的患者；有吸煙依賴的患者。聯(lián)合齊拉西酮可以降低氯氮平用量。另外對(duì)合并軀體用藥的患者，由于齊拉西酮主要是通過醛氧化酶代謝，醛氧化酶尚不知有抑制劑和誘導(dǎo)劑，故齊拉西酮血濃度很少受其他藥物影響[14]。而大多數(shù)軀體用藥是通過P450酶代謝的，這樣能避免藥物相同的代謝途徑。本研究側(cè)重關(guān)注氯氮平聯(lián)合齊拉西酮對(duì)血脂的影響，未重點(diǎn)觀察錐體外系不良反應(yīng)及QT間期等，這是本研究的局限。在臨床應(yīng)用中，不僅要關(guān)注氯氮平聯(lián)合齊拉西酮對(duì)血脂的影響，也要注意監(jiān)測QT間期，注意預(yù)防心源性猝死。