他汀類藥物治療抑郁癥的療效及安全性的Meta分析

葉芬 燕銀枝 戚敏恒 鄭偉

抑郁癥(major depression disorder,MDD)是一種病因和發(fā)病機(jī)制不明的精神障礙,其發(fā)生可能與神經(jīng)遞質(zhì)分泌減少、神經(jīng)細(xì)細(xì)的凋亡、炎癥反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)等多種因素有關(guān)。單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說曾在抑郁癥發(fā)病機(jī)制有里程碑意義,并以此為基礎(chǔ)研發(fā)出多種經(jīng)典抗抑郁藥,但是這些藥只對(duì)60%患者有效［1］,需要開發(fā)新的更有效的藥物。他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(Hydroxymethylglutaryl-CoA,HMGCoA)還原酶抑制劑,除了有效的降脂、抗炎、抗氧化、穩(wěn)定斑塊、神經(jīng)保護(hù)作用外,近年研究表明他汀類藥物還能改善情緒、降低罹患MDD 的風(fēng)險(xiǎn),有動(dòng)物研究［2,3］證明他汀類可以通過N-甲基-D-天冬氨酸受體的抑制作用治療MDD。為了能更好的了解他汀類藥物對(duì)MDD 的臨床應(yīng)用,本文檢索他汀類藥物對(duì)MDD 的RCTs 研究分析其有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 檢索策略 以“Depressive”、“Depression”、“Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors simvastatin”、“statin”、“rosuvastatin”、“HMG-CoA”、“l(fā)ovastatin”、“fluvasastatin”、“randomized controlled trail”等為英文關(guān)鍵詞,以“抑郁”、“他汀”、“隨機(jī)對(duì)照”等為中文關(guān)鍵詞分別通過PubMed、Embase、Cochrane、知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫,檢索至2020 年9 月30 日截止。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：RCTs；②研究對(duì)象：通過精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM),國(guó)際疾病分類(ICD-10),中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)診斷為MDD 的患者；③干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組為他汀類藥物,對(duì)照組為空白對(duì)照或安慰劑；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：漢密爾頓抑郁量表(HDRS-17/21)的分?jǐn)?shù)變化；次要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCTs；②無法獲得全文或提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③動(dòng)物試驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)刪選和數(shù)據(jù)提取 由2 名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)的初步篩選,根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選全文,進(jìn)行數(shù)據(jù)提取,交叉核對(duì),如遇意見不統(tǒng)一則與第3 位研究者協(xié)商確定。數(shù)據(jù)提取包括：作者、題目、發(fā)表年份、干預(yù)措施、樣本量及基本特征、結(jié)局指標(biāo)等相關(guān)資料。

1.4 質(zhì)量評(píng)估 采用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的RCTs 進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估,評(píng)價(jià)的項(xiàng)目有：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③是否采用盲法；④研究結(jié)局的盲目評(píng)價(jià)；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦有無其他偏倚。每條根據(jù)“低風(fēng)險(xiǎn)”、“高風(fēng)險(xiǎn)”、“不清楚”評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用revman5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。SMD 為劑量資料的效應(yīng)指標(biāo),給出點(diǎn)估計(jì)值和95%(CI)。研究結(jié)果的異質(zhì)性用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05),結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若I2<50%說明異質(zhì)性小,采用固定效應(yīng)模型；若I2≥50%,分析異質(zhì)性來源,在排除明顯臨床影響后,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或者敏感性分析的來處理,或進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征 上述數(shù)據(jù)庫中初步檢索到637 篇文獻(xiàn),通過閱讀題目和摘要以及全文,依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),最終獲得符合標(biāo)準(zhǔn)的5 篇文章,共288 例患者,篩選流程圖見圖1,文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)估結(jié)果 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估對(duì)納入的5 篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。見表2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 他汀類藥物對(duì)MDD 的療效 納入的5 項(xiàng)RCTs中共包括288 例患者,其中實(shí)驗(yàn)組(他汀類)144 例患者,對(duì)照組(安慰劑或空白對(duì)照)144 例患者,如圖2 森林圖所示,研究結(jié)果的異質(zhì)性(P=0.56,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示,與對(duì)照組HDRS 分?jǐn)?shù)在治療后明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.76,95%CI=(-1.00,-0.52),P<0.001)］。

圖2 他汀類藥物治療后HDRS 分?jǐn)?shù)變化情況

2.3.2 安全性 5 篇納入文獻(xiàn)有3 個(gè)RCTs 報(bào)告了血脂水平的變化,實(shí)驗(yàn)組膽固醇和甘油三酯下降明顯,較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4 個(gè)RCTs 報(bào)告了服用他汀類藥物后的不良反應(yīng),1 個(gè)RCT 未報(bào)告相關(guān)的不良反應(yīng)。研究顯示組間不良反應(yīng)差異率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。胃腸道不良反應(yīng)常發(fā)生,常見的不良反應(yīng)為惡心、食欲下降、腹痛。

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的5 個(gè)RCTs 共288 例患者,均為重性MDD 患者,Meta 分析結(jié)果顯示他汀類藥物作為抗抑郁藥的增效治療,與安慰劑相比,在6～12 周的隨訪中,HDRS 評(píng)分下降明顯,MDD 改善顯著。本研究顯示他汀類藥物對(duì)MDD 狀的改善隨時(shí)間漸進(jìn),隨訪 2～3 周左右可見,實(shí)驗(yàn)組HDRS 分?jǐn)?shù)基本與治療前變化不大、與安慰劑組差異不明顯,說明他汀類藥物雖然對(duì)緩解MDD 狀有效,不能達(dá)到快速抗抑郁的作用,與羅震宇［7］結(jié)果一致。

他汀類抗抑郁的作用機(jī)制尚存爭(zhēng)議。初期的研 究［7］認(rèn)為他汀類藥物通過降低心血管風(fēng)險(xiǎn),從而使患者的生活質(zhì)量提高,進(jìn)而緩解MDD 狀。近年來,他汀類藥物治療卒中后抑郁(PSD)也有報(bào)道［9］：他汀類藥物存在穩(wěn)定斑塊、改善梗死區(qū)供血,抑制局部功能細(xì)胞凋亡,從而改善5-羥色胺和去甲腎上腺素神經(jīng)元通路,使局部遞質(zhì)水平回升；高膽固醇水平可增加MDD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),他汀類藥物可通過降低膽固醇水平從而抑制MDD 的發(fā)生。不同他汀類藥物改善抑郁的效果存在爭(zhēng)議。本研究中3 個(gè)RCTs,采取阿托伐他汀治療,均能有效緩解抑郁,并且有研究［10］指出阿托伐他汀預(yù)防抑郁效果20 mg 優(yōu)于10 mg。但是由于本次研究個(gè)數(shù)偏少,無法根據(jù)不同他汀類藥物進(jìn)行亞組分析,比較療效的差異性,有待進(jìn)一步研究。

本研究中他汀類藥物作為輔助治療抑郁的隨訪時(shí)間都不長(zhǎng),無法評(píng)估他汀類藥物的長(zhǎng)期療效。并且每個(gè)RCT 樣本量均不大,漏斗圖可見存在潛在發(fā)表偏倚,需要更多高質(zhì)量大樣本的RCTs 研究來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。