非布司他對(duì)比別嘌呤醇治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者對(duì)腎功能及尿酸水平的影響探討

寶群，陳琦，王靜靜，董麗華

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬萊鋼醫(yī)院腎內(nèi)科，山東鋼城 271104；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬萊鋼醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東鋼城 271104

高尿酸血癥（HUA）是慢性腎臟?。–KD）最為高發(fā)的并發(fā)癥之一，且是其獨(dú)立高危因素。臨床認(rèn)為，有效控制HUA病情可改善CKD預(yù)后，延緩其進(jìn)展。但CKD中晚期患者的降尿酸藥物種類(lèi)多樣，缺少特異性較強(qiáng)的治療藥物，且多數(shù)加快尿酸排泄的治療藥物很難緩解中晚期CKD的臨床癥狀，甚至加重腎功能損害程度[1]。臨床較為常用的尿酸合成抑制類(lèi)藥物為嘌呤類(lèi)藥物，如別嘌呤醇（All），其能夠降低血尿酸（SUA）水平，但會(huì)影響嘧啶與嘌呤代謝酶活性，造成諸多不良事件。加之All的代謝物多經(jīng)腎臟排泄，會(huì)導(dǎo)致腎毒性反應(yīng)。因此，All存在明顯的治療局限性，不屬于理想藥物。非布司他（Feb）是非嘌呤類(lèi)、黃嘌呤氧化酶新型抑制劑，其選擇性較高，經(jīng)肝臟快速代謝后，可產(chǎn)生非活性產(chǎn)物，排泄組織為腎臟與膽汁，藥物毒性小[2]。以上兩種藥物對(duì)于CKD合并HUA的臨床療效鮮有報(bào)道。為此，該研究選取2018年1月—2019年12月間來(lái)院治療的102例CKD合并HUA患者為研究對(duì)象，分析All與Feb的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取來(lái)院治療的102例CKD合并HUA患者。該研究經(jīng)倫理委員會(huì)審核以后準(zhǔn)許開(kāi)展。納入標(biāo)準(zhǔn)：男性SUA水平≥7 mg/dl，女性≥6 mg/dl；CKD病程＞6個(gè)月；eGFR＜60 mL/min；符合用藥指征；對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3個(gè)月有降尿酸藥物、利尿劑等用藥史，可直接干擾尿酸水平；行替代治療；合并狼瘡或是血管炎等影響腎功能的疾病；處在痛風(fēng)發(fā)作期；合并惡性腫瘤或是嚴(yán)重感染。根據(jù)抽簽法分組后，A組52例，男32例，女20例；年齡范圍介于48～85歲，平均（58.65±0.47）歲；合并證病程為2～9個(gè)月，平均（4.06±0.47）個(gè)月。B組50例，男33例，女17例；年齡范圍介于46～89歲，平均（58.86±0.51）歲；合并證病程為3～8個(gè)月，平均（4.17±0.51）個(gè)月。兩組數(shù)據(jù)經(jīng)假設(shè)檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 方法

A組行Feb（國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058）治療，劑量為20～40 mg/次，1次/d，口服治療6個(gè)月。

B組行All（國(guó)藥準(zhǔn)字H44021368）治療，劑量為100～300 mg/次，1次/d，口服治療6個(gè)月。

當(dāng)男患者的SUA降至7 mg/dl以下，或女患者的SUA降至6 mg/dl以下，且穩(wěn)定2個(gè)月以上，則可適度減少劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄SCr、eGFR與24 h尿蛋白定量等腎功能指標(biāo)；并記錄SUA水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎功能指標(biāo)對(duì)比

A組治療6個(gè)月的腎功能指標(biāo)均接近于基線(xiàn)期水平，且兩組的腎功能指標(biāo)改變值較為相近，對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B組治療6個(gè)月的腎功能指標(biāo)均低于基線(xiàn)期水平，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者腎功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表1 兩組患者腎功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

指標(biāo)時(shí)間A組B組（n=52）（n=50）SCr（mg/dl）eGFR（mL/min）24 h尿蛋白定量（g）基線(xiàn)期治療6個(gè)月改變值基線(xiàn)期治療6個(gè)月改變值基線(xiàn)期治療6個(gè)月改變值1.70±0.61 1.64±0.48-0.06±0.13 29.55±2.34 30.35±2.59 0.80±0.24 1.26±0.94 0.96±0.70-0.30±0.24 1.62±0.55 1.58±0.41-0.04±0.14 29.42±2.15 30.14±2.98 0.72±0.28 1.19±0.92 0.94±0.75-0.25±0.17

2.2 SUA水平對(duì)比

兩組患者治療6個(gè)月的SUA水平均低于基線(xiàn)期水平，且A組治療6個(gè)月后的SUA水平低于B組，改變值小于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者SUA水平對(duì)比[（±s），mg/dl]

表2 兩組患者SUA水平對(duì)比[（±s），mg/dl]

組別基線(xiàn)期治療6個(gè)月改變值t線(xiàn)期/6個(gè)月值P值A(chǔ)組（n=52）B組（n=50）t值P值9.22±0.75 9.15±0.74 0.474 0.636 6.14±0.50 6.88±0.54 7.185＜0.001 3.08±0.25 2.27±0.20 18.025＜0.001 24.304 17.639＜0.001＜0.001

3 討論

CKD的發(fā)病率較高，易合并HUA，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管疾病或是代謝紊亂，影響治療預(yù)后[3]。降尿酸藥物可阻斷CKD的腎功能損傷進(jìn)展，但現(xiàn)階段我國(guó)臨床醫(yī)學(xué)中缺乏CKD合并HUA的合理藥物。2013年Feb問(wèn)世，其對(duì)于該合并癥的治療效果較佳，且降尿酸效果顯著。其作用機(jī)制為：口服藥物后可避免動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增生，防止管壁硬化，恢復(fù)腎臟的調(diào)節(jié)與保護(hù)功能。并能降低腎小球靜力壓，預(yù)防腎損傷[4]。

A組基線(xiàn)期與治療6個(gè)月的SCr改變值為（-0.06±0.13）mg/dl，B組為（-0.04±0.14）mg/dl；eGFR改變值為（0.80±0.24）mL/min，B組為（0.72±0.28）mL/min；24 h尿蛋白定量改變值為（-0.30±0.24）g，B組為（-0.25±0.17）g（P＜0.05）。說(shuō)明Feb對(duì)于腎功能指標(biāo)的保護(hù)性更強(qiáng)，原因是：①Feb具有較高的強(qiáng)效降尿酸效應(yīng)，可阻斷腎損傷進(jìn)展，對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)有介導(dǎo)作用，能夠加快血管平滑肌的有效增殖過(guò)程，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，避免因免疫應(yīng)答或是炎癥反應(yīng)加重腎損傷[5]。②Feb可顯著減少尿酸合成量，進(jìn)而減輕腎臟對(duì)于尿酸排泄的負(fù)擔(dān)，改善腎功能[6]。③Feb與All的藥物排泄與代謝途徑有所差異，F(xiàn)eb經(jīng)糞便與尿液排泄，All經(jīng)腎臟排泄，藥物毒性高于Feb。

A組基線(xiàn)期的SUA水平為（9.22±0.75）mg/dl，B組為（9.15±0.74）mg/dl；A組治療6個(gè)月的SUA水平為（6.14±0.50）mg/dl，B組為（6.88±0.54）mg/dl；A組的改變值為（-3.08±0.25）mg/dl，B組為（-2.27±0.20）mg/dl。與華明等[7]研究結(jié)果[非布司他組在基線(xiàn)期的SUA水平為（9.23±2.85）mg/dl，治療6月的水平為（6.22±1.50）mg/dl；改變值為（-3.01±0.72）mg/dl；別嘌呤醇組在基線(xiàn)期的SUA水平為（9.11±2.67）mg/dl，治療6月的 水 平 為（6.87±1.65）mg/dl；改 變 值 為（-2.24±0.87）mg/dl，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。]基本一致。說(shuō)明該次研究符合以往研究數(shù)據(jù)，具有臨床指導(dǎo)價(jià)值。有研究指出[8]，每日40 mg的Feb治療作用優(yōu)于每日300 mg的All。原因是All僅抑制黃嘌呤氧化酶（簡(jiǎn)稱(chēng)XO）氧化形式，其活性代謝產(chǎn)物可與XO產(chǎn)生作用，生成自發(fā)性氧化反應(yīng)，恢復(fù)XO活性[9]。而Feb在結(jié)合氧化型或是還原型鉬原子后可形成穩(wěn)定性較強(qiáng)的復(fù)合物，其藥效不受多種物質(zhì)自動(dòng)氧化影響，作用更為持久，可顯著降低SUA水平[10-11]。

綜上所述，F(xiàn)eb可作為CKD合并HUA患者的首選藥物，可顯著保護(hù)腎功能，降低機(jī)體尿酸水平，具有更廣泛的用藥價(jià)值[12-13]。為擴(kuò)大該次研究結(jié)果，可增加樣本量，精準(zhǔn)納入CKD中晚期患者，分析Feb對(duì)于中晚期患者的治療效果，提升其臨床實(shí)用性。