全腹腔鏡ALPPS治療小兒巨塊型肝臟腫瘤

余 輝 鄭百俊 高 亞 龔 偉 吳宣林 劉 瑤 熊 娜 余 強 李 鵬 郭新奎

手術完整切除是肝臟腫瘤患者獲得根治的最主要途徑，同時保留足夠的殘肝容積是避免術后肝功能衰竭的必要條件[1]。巨塊型肝臟腫瘤患者往往因為存在較大的術后肝功能衰竭風險而喪失手術根治機會，是目前肝膽外科醫(yī)生面臨的臨床難題，對于小兒肝膽外科醫(yī)生尤為如此。由于小兒肝臟腫瘤病情進展快、缺少及時的體檢和規(guī)范的查體，多數(shù)患者就診時已發(fā)展為巨塊型肝臟腫瘤。對于部分肝母細胞瘤等常見小兒巨塊型肝臟惡性腫瘤患者，采用新輔助化療有望使腫瘤縮小，便于手術切除，達到手術根治效果；但對于部分術前化療效果欠佳的惡性腫瘤患者及良性腫瘤的患者來說，面臨的選擇則少得多。雖然肝移植術可作為選擇之一，但考慮到治療費用高、肝源緊張、病情進展快、待診時間長、開放手術創(chuàng)傷大、術后恢復時間長、術后需終身服用免疫抑制劑等治療現(xiàn)狀以及二胎政策放開等因素，患者家長行肝移植的意愿并不強烈。ALPPS為術前化療效果欠佳的惡性腫瘤及良性巨塊型腫瘤患者帶來了福音，其通過一期離斷肝臟實質和患側門靜脈分支結扎等方法改變肝臟血流動力學，進而激活應激反應(肝內嗜肝因子再分配、局部創(chuàng)傷、門靜脈血流再調整以及門靜脈高壓)，刺激殘肝容積在短時間內迅速增大，可有效避免二期巨塊型腫瘤切除術后發(fā)生肝功能衰竭[2,3]。ALPPS使原本無法切除或者處于可切除邊緣的肝臟巨塊型腫瘤患者獲得根治機會，并避免因殘肝功能不足導致的術后肝功能衰竭，在成人肝膽外科已于2012年率先開展，在提高腫瘤切除率的同時可減少對肝移植的需求，作為極限性肝切除手術方法的探索，被譽為近年來肝臟外科領域最具革命性創(chuàng)新技術之一[4,5]。但ALPPS在兒童肝臟腫瘤中的應用尚處于起步階段，董巋然等于2018年報告1例ALPPS治療肝母細胞瘤，其適應證、并發(fā)癥的處理以及臨床療效的評估尚待進一步總結[6]。本團隊和其他同道在前期腹腔鏡小兒肝切除術的臨床實踐中已證實ALPPS治療肝母細胞瘤安全可行，可作為小兒肝切除的新選擇[7-9]，推測在此基礎上施行全腹腔鏡ALPPS有望成為治療巨塊型肝臟腫瘤的新方法。2020年7月，西安交通大學第二附屬醫(yī)院小兒外科收治1例肝臟巨塊型間葉錯構瘤患者，采用全腹腔鏡ALPPS順利施行肝臟右三葉切除術，術后效果令人滿意，為巨塊型肝臟腫瘤殘肝容積不足的患者提供了希望。現(xiàn)結合病例資料及相關文獻復習報告如下。

材料與方法

一、一般資料

患者，女，3歲，以腹部進行性增大包塊3個月收入院。既往體健，無明顯誘因發(fā)病。身高120 cm，體重16.5 kg，入院查體發(fā)現(xiàn)腹部膨隆明顯，右上腹部觸及一巨大類圓狀質硬包塊，下界可達臍下兩橫指，左界越過腹中線，邊界不清，移動度差。實驗室檢查提示血尿糞常規(guī)、凝血全套、生化指標以及甲胎蛋白水平正常。輔助檢查B超報告肝右葉探及較大低回聲腫塊(Ⅴ段、Ⅵ段、Ⅶ段、Ⅷ段)，占據(jù)肝右靜脈，緊貼并壓迫肝中靜脈，占據(jù)門靜脈右支、門靜脈主干，膽囊受壓，范圍約13.7 cm×8.9 cm×14.4 cm；無門靜脈高壓征象。增強CT檢查提示肝右葉可見巨大軟組織腫塊影，動脈期呈不均勻強化，門脈期及延遲期持續(xù)強化，范圍約13.5 cm×8.9 cm(圖1)，右腎受壓變形；腹膜后未見腫大的淋巴結。三維重建提示腫瘤與肝臟大血管關系不明(圖1)；初步預估腫瘤容積為353.9 mL，達全肝容積的53.5%，預估完整安全切除腫瘤后殘肝容積為221.3 mL，達全肝容積的23.0%(圖1)；提示存在術后肝衰竭風險。術前頭顱、胸部CT無異常發(fā)現(xiàn)。粗針多點穿刺活檢病理檢查提示肝臟間葉錯構瘤。術前已充分告知病情，取得患者家長諒解并簽署相關知情同意書?；颊咧委煼桨?包括ALPPS手術計劃)已上報醫(yī)務部并備案，施行ALPPS手術前已通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查并批準。

圖1 肝臟巨塊型間葉錯構瘤患者術前影像學資料 A:增強CT示肝右葉巨塊型腫瘤，門靜脈及右腎受壓變形； B:三維重建正面觀； C:三維重建右面觀； D:三維重建下面觀； E:腫瘤術前預估切線

二、手術方法

2020年7月11日施行全腹腔鏡下膽囊切除術、ALPPSⅠ期手術即門靜脈右支結扎加肝臟實質分割。術前72 h按照0.5 mg/kg劑量靜脈注射吲哚氰綠(Indocyanine green，ICG)；常規(guī)后背墊高并取仰臥位，雙下肢分開；沿臍正中逐層切開入腹置入12 mm Trocar，30°熒光腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)腹腔內少量淡黃色腹水，腫瘤位于肝右葉及部分左內葉，質硬，稍顯蒼白，其中部分瘤體略突出肝表面。術中激發(fā)ICG了解腫瘤邊界以及有無轉移情況。結合術前影像學檢查、術中探查以及ICG顯影情況，擬按照原方案行ALPPSⅠ期手術。分別于劍突左下緣、右肋緣下兩橫指與腋前線交界處以及臍下兩橫指左側鎖骨中線水平各置一5 mm Trocar建立操作通道。超聲刀離斷肝圓韌帶、肝鐮狀韌帶，腹壁外進針向上牽引并固定膽囊床，常規(guī)逆行切除膽囊。于近膽囊床切除1.0 cm×0.5 cm×0.5 cm腫瘤組織再次送病理檢查，電凝止血。超聲刀結合電凝細心解剖第一肝門，該處軟組織明顯水腫，探查發(fā)現(xiàn)2枚腫大淋巴結，大小約1.0 cm×1.0 cm，完整切除后送病理檢查。Glisson鞘內解剖出門靜脈右支及肝右動脈，Hem-o-lok結扎夾夾閉、絲線雙重結扎后離斷門靜脈右支。ICG熒光結合肝臟表面缺血線引導下電凝鉤標記預切線(鐮狀韌帶右側2 cm處)，解剖游離出第二肝門后超聲刀順序離斷右側冠狀韌帶、右三角韌帶以及肝腎韌帶。超聲刀和微波刀沿預切標記線由淺入深、由前向后逐步深入切割完全劈裂肝實質，游離出肝內血管及膽管后采用Hem-o-lok夾分別夾閉切斷直至肝中靜脈根部水平。減低腹腔壓力條件下，溫蒸餾水反復沖洗后創(chuàng)面止血并確定無膽汁滲漏，術中多次激發(fā)ICG熒光確定左外葉無腫瘤殘留，肝創(chuàng)面埋置無菌透明薄膜后覆蓋止血紗布。常規(guī)留置一根腹腔引流管。詳見圖2。

圖2 ALPPSⅠ期手術情況 A:患者體位； B:門靜脈右支結扎； C:肝臟實質分割； D:術后第3天復查CT

2020年7月24日施行全腹腔鏡下肝右三葉切除術。術前72 h按照0.5 mg/kg劑量再次靜脈注射ICG；體位及Trocar孔位置同前，常規(guī)建立CO2氣腹，熒光顯微鏡下探查發(fā)現(xiàn)腹腔少量淡黃色清亮腹水，網(wǎng)膜組織充血水腫并覆蓋包裹膽囊床及第一肝門；左半肝較前增大、增厚，色澤紅潤，右半肝色澤灰暗。細致游離上述粘連并充分止血，取出留置的片狀塑料薄膜，暴露第一肝門，辯清肝右動脈、右肝管并Hem-o-lok結扎夾夾閉后離斷。沿原離斷平面繼續(xù)采用超聲刀、雙極電凝以及微波刀離斷肝實質，自淺入深、由前向后逐步深入，術中多次激發(fā)ICG進行術中導航明確有無腫瘤殘留、膽汁滲漏。置肝臟三葉拉鉤抬起右半肝顯露下腔靜脈，于第三肝門部細心游離出數(shù)根肝短靜脈，Hem-o-lok結扎夾夾閉后離斷；暴露肝后下腔靜脈無血管區(qū)，沿此間隙向第二肝門方向繼續(xù)游離下腔靜脈前方殘留的肝實質，直至依次完全游離出肝中靜脈及肝右靜脈根部，Hem-o-lok結扎夾夾閉后離斷，完整切除右三葉。溫蒸餾水反復沖洗、激發(fā)ICG后檢查創(chuàng)面未見明確活動性出血、膽汁滲漏及腫瘤殘留；再次核查左外葉肝血供顯示良好。沿下腹皮橫紋處切口8 cm，逐層切開入腹后將裝袋后的標本取出，常規(guī)置管關閉切口。詳見圖3。

圖3 ALPPSⅡ期手術情況 A:肝動脈右支、右肝管的解剖、結扎與離斷； B:ICG引導下肝實質的離斷； C:標本稱重； D:標本測量

結 果

本病例于2020年7月11日施行全腹腔鏡下膽囊切除術。手術順利，耗時180 min，安全返回病房，未輸血；術后3天內體溫波動于36.3～37.5℃，腹腔引流管通暢且固定良好，引流量約50 mL/d，術后第3天達高峰約100 mL，至術后第7天基本無滲液引出。術后常規(guī)給予抗生素、白蛋白等對癥支持治療，連續(xù)復查相關檢查(肝功能、血常規(guī)、凝血功能)提示術后3天轉氨酶維持在較高水平，術后10天肝功能逐漸恢復正常。凝血功能未見異常。術后每2天采用超聲、CT檢查評估術后肝臟體積及膽管、血管變化，其中超聲提示門靜脈左支通暢、內徑5.6 mm、流速42 cm/s；術后第3天CT檢查測量術后殘肝明顯增大，由術前的221 cm3增大至394 cm3，較術前增加78.28%，在隨后的10天內多次復查CT，殘肝體積維持在術后第3天水平，未按照預期進一步增大。但增大后殘肝體積已達到預期保留左半肝的安全肝容積要求，滿足ALPPSⅡ期手術要求。

2020年7月24日施行全腹腔鏡下ALPPSⅡ期肝右三葉切除術。手術順利，耗時360 min，右半肝完整切除，輸紅細胞懸液400 mL、冰凍血漿200 mL。手術標本重449.1 g。術后給予支持治療后患者的肝功能、血常規(guī)、凝血功能等指標迅速恢復。術后3天體溫波動于36.3～37.8℃，腹腔引流管通暢且固定良好，引流液為清亮膽汁，補充診斷膽漏，術后第3天引流量達高峰約175 mL，后引流量逐漸減少約20 mL/d，8月13日帶管出院；術后12 d肝功能恢復正常。病理結果示肝臟間葉錯構瘤。血常規(guī)、炎性因子、膽紅素、轉氨酶以及血清白蛋白水平詳見圖4。

圖4 ALPPSⅠ期、Ⅱ期圍手術期實驗室檢查結果 A:血常規(guī)； B:腫瘤壞死因子-α、白介素-6； C:C反應蛋白、降鈣素原； D:膽紅素； E:轉氨酶； F:血清蛋白

隨訪至今，患者一般情況較好。CT 檢查提示殘留肝臟未見明顯占位性病變和腹腔積液。肝功能、凝血功能和AFP均在正常范圍之內。

討 論

小兒巨塊型肝臟腫瘤尤其是部分術前化療效果欠佳的腫瘤是目前小兒外科醫(yī)生面臨的棘手難題之一，如何完整切除肝臟腫瘤并避免因殘肝容積不足導致術后肝功能衰竭等問題亟需解決。ALPPS通過短時間內刺激殘肝有效肥大，使得上述不可切除的小兒巨塊型肝臟腫瘤變?yōu)榭汕谐齕2,3]，為小兒巨塊型肝臟腫瘤患者帶來了希望[10]。

根治性切除是治療巨塊型肝臟腫瘤的主要手段，有助于巨塊型肝臟腫瘤患者獲得治愈；但大面積施行的肝切除術可導致術后肝功能衰竭甚至危及患者生命，另外也增加了患者圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率[1,4,10]。如何在保障肝臟腫瘤有效根治性切除的基礎上避免術后發(fā)生肝功能衰竭，減少并發(fā)癥是治療巨塊型肝臟腫瘤的兩個關鍵。成人肝膽外科臨床研究已證明ALPPS能夠在短期內刺激殘肝肥大至安全范圍，能夠擴大現(xiàn)有外科手術切除局部巨大肝臟腫瘤的適應證范圍，并降低術后肝功能衰竭的風險，被譽為肝膽外科領域革命性手術策略和技術創(chuàng)新[4,5]。為避免肝切除術肝衰竭等致死性并發(fā)癥，對健康成人來說，適宜的(25%～30%)FLR/TLV是必須的，尤其是對術前接收新輔助化療的患者，一般認為其FLR/TLV要達到40%以上[11]；盡管兒童肝臟儲備功能可能較成人大，對肝臟腫瘤切除術可能具有更大的耐受性，但目前對于小兒巨塊型肝臟腫瘤患者尚無明確指南/共識制定適宜的FLR/TLV。董巋然等采取ALPPS術為1例FLR/TLV為32.2%的PRETEXT Ⅳ期肝母細胞瘤患者成功施行了肝臟腫瘤切除術，已證實了ALPPS術治療小兒巨塊型肝臟腫瘤的安全性和有效性[6]。本例患者預估完整安全切除腫瘤后殘肝容積為221.3 mL，F(xiàn)LR/TLV為23.0%，尚不能達到25%的安全極限值，施行一期肝腫瘤切除術存在較大的風險。另外該患者住院后，已多次組織包括影像科、介入科、兒童重癥科、麻醉科等在內的多學科會診，鑒于門靜脈右支尚不具備血管介入條件，因此無法行門靜脈栓塞術。

考慮到小兒肝臟腫瘤中巨塊型比例較成人高，臨床上采用ALPPS治療小兒巨塊型肝臟腫瘤的客觀需求更為迫切。本例臨床資料顯示ALPPSⅠ期術后第3天復查評估殘肝容積急速增大，由術前221 cm3增大至394 cm3，較術前增加78.28%，與成人報道ALPPS術后7 d內殘肝容積增大74%～87%一致[1,4,10]，上述小兒ALPPS技術的開展充分體現(xiàn)了該技術在短時間內促進肝臟再生的有效性，為后續(xù)開展ALPPS治療小兒巨塊型肝臟腫瘤提供了新的參考和治療方向。目前尚無明確機制闡述門靜脈結扎后殘肝容積急速肥大這一現(xiàn)象，多種可能機制如體內嗜肝因素重新分配、局部炎癥和創(chuàng)傷刺激、殘肝血供增加以及門靜脈高壓等尚待進一步研究[1,4,10]。ALPPSⅠ期術后實驗室檢查炎性指標CRP、TNF-α以及IL-6水平維持在正常上限值之上，提示盡管ALPPSⅠ期術后患者機體在較長時間內處于炎性持續(xù)狀態(tài)，但殘肝容積在術后3天內急速增大后維持不變，推測上述炎性環(huán)境等因素短時間發(fā)生急劇變化激活了殘肝肥大發(fā)生的相關閾值，導致了殘肝的肥大。已有實驗研究證實部分炎性因子(如IL-6、HGF、TNF-α及TGF-β等)與殘肝肥大有關[12]，進一步提示通過篩選此類炎性因子及探尋其潛在機制，進而針對性開發(fā)相關藥物刺激殘肝肥大救治巨塊型肝臟腫瘤的轉化應用前景良好。另外，還應該注意到ALPPS手術存在較高的出血、膽漏以及繼發(fā)性感染風險[13]，可導致患者病情惡化甚至危及患者生命。本例盡管在術中盡量做到輕柔操作、低壓條件下充分止血以及細致處理細小膽管，加之術前注射ICG術中導航探尋可能存在的微小膽漏以及肝臟分割間填塞止血材料，但仍未避免ALPPS手術帶來的出血、膽漏，因此尚需進一步采取有效措施降低出血、膽漏以及繼發(fā)性感染風險。此外，盡管ALPPS短時間能夠刺激殘肝肥大，但肥大的殘肝能否發(fā)揮生理功能降低機體生理負荷、ALPPSⅠ期術后帶瘤肝臟組織承擔的肝臟生理負荷程度、帶瘤和殘留肝組織滿足機體基本代謝的時限要求以及ALPPS術后存在的炎性持續(xù)狀態(tài)對原有的以及肥大的殘肝有無潛在影響等問題尚需進一步闡明。此外，ALPPS術后殘肝容量與實驗室檢查、肝臟功能之間也可能存在差異，單純地通過術后殘肝容量評估肝臟功能稍顯片面，有文獻提出在ALPPSⅠ期術中采用ICG清除率來評估殘肝實際功能可能有臨床指導意義[14]。

ALPPS術后存在的炎性持續(xù)狀態(tài)不僅對殘肝起到短時間內的刺激再生作用，其對腫瘤所在病變肝臟的潛在影響需要進一步評估。本例患者ALPPSⅠ期術后第3天與第5天超聲檢查提示病肝腫瘤大小幾乎無改變；但已有研究通過比較ALPPSⅠ期、Ⅱ期腫瘤細胞的增殖活性Ki67標記指數(shù)變化發(fā)現(xiàn)，Ki67標記指數(shù)在短時間內由60%增加到80%[15]，提示盡管ALPPSⅠ期、Ⅱ期手術間隔時間較短，加之腹腔鏡下進行門靜脈右支結扎和肝臟分割最大程度地減少了對腫瘤組織的擠壓。雖然ALPPS增加了巨塊型肝臟腫瘤的切除概率，但也存在促進腫瘤復發(fā)轉移的可能，尚需進一步大樣本臨床隨機對照研究評估其手術根治的安全性，并觀察其遠期療效。

最后，與一期肝腫瘤切除術比較，ALPPS術后患者存在較高并發(fā)癥(肝功能衰竭、膽漏、感染等)發(fā)生率，其病死率也較高；兩次手術間隔期間也存在腫瘤進展等問題。因此，對于小兒巨塊型肝臟腫瘤患者，必須基于患者受益最大化的原則謹慎選擇治療計劃和預備方案。本研究因納入的研究病例數(shù)量有限，尚需后續(xù)納入更多的病例進行大樣本前瞻性隨機對照研究，提高ALPPS作為標準術式治療小兒巨塊型肝臟腫瘤的循證醫(yī)學證據(jù)級別，進一步驗證全腹腔鏡ALPPS治療巨塊型肝臟腫瘤的可行性、安全性。