直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療應用血栓抽吸對STEMI患者心肌灌注及臨床預后的影響

張飛飛，宋學蓮，謝悅陶，劉立天，黨 懿，齊曉勇

(河北省人民醫(yī)院心血管內一科，河北 石家莊 050051)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI)是由于冠狀動脈內急性血栓形成引起管腔嚴重狹窄/閉塞，導致心肌缺血、壞死。直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)是開通梗死相關動脈的最有效治療措施。然而部分患者PPCI術中可出現(xiàn)血栓遠端移位，導致微循環(huán)栓塞，出現(xiàn)慢血流/無復流，影響心肌組織灌注。血栓抽吸導管理論上可通過負壓降低冠狀動脈內血栓負荷，減少微循環(huán)栓塞，改善心肌灌注，從而改善臨床預后[1]。但是，臨床研究結果得出了不同的結論，全球心肌梗死工作組指南中多次調整血栓抽吸在PPCI中推薦級別，因此血栓抽吸導管在臨床的應用仍存在較多的爭議。本研究探討在直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術中應用血栓抽吸對STEMI患者心肌灌注及臨床預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用回顧性研究方法，連續(xù)入選2017年2月—2019年2月于河北省人民醫(yī)院胸痛中心行PPCI的STEMI患者446例。依據(jù)術中是否進行血栓抽吸將患者分為非血栓抽吸組(230例)和血栓抽吸組(216例)。入選標準：符合STEMI診斷標準[2]；發(fā)病12 h以內；完成直接冠狀動脈介入治療。排除標準：非STEMI者；接受外周靜脈溶栓治療的STEMI者；未行PPCI或術中病死者；具有抗凝、抗血小板禁忌患者；合并腫瘤或其他系統(tǒng)嚴重疾病者。

本研究獲得河北省人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2PPCI及藥物治療 所有研究對象術前均簽署冠狀動脈介入治療同意書，術前常規(guī)給予阿司匹林腸溶片300 mg和氯吡格雷300 mg/替格瑞洛180 mg嚼服，采用Seldinger法穿刺橈/股動脈行冠狀動脈造影術，非血栓抽吸組只接受球囊擴張和(或)支架植入，血栓抽吸組支架植入術前先行血栓抽吸，其余手術操作兩組一致。血栓抽吸過程按照冠狀動脈血栓抽吸臨床應用專家共識規(guī)范操作[3]。術中根據(jù)病情由術者決定是否應用血栓抽吸、替羅非班、尿激酶原、主動脈內球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)及支架植入數(shù)量。所有患者術中均接受普通肝素或比伐蘆定抗凝治療，術后應用低分子肝素抗凝1周。術后持續(xù)口服阿司匹林腸溶片100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛180 mg/d至少12個月，結合患者具體情況術后及出院后給予他汀、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin ii receptor blockag，ARB)、β受體阻滯劑、尼可地爾等藥物治療。

1.3分析指標 ①基線資料：年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index, BMI)、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、腦血管病史、家族史、吸煙史、是否前壁心肌梗死、Killip分級、院內用藥情況、術后24 h內心臟超聲射血分數(shù)；②冠狀動脈手術資料：由經(jīng)驗豐富的介入醫(yī)師完成，包括入院至球囊擴張時間(door to balloon time,D2B)時間、總缺血時間、手術入路、造影劑用量、是否多支病變、靶血管、血栓負荷、術前及術后心肌梗死溶栓實驗(thrombolysis in myocardial infraction,TIMI)血流分級、是否應用IABP、支架植入數(shù)量、校正的TIMI血流幀數(shù)(corrected TIMI frame count,cTFC)；③相關指標定義：TIMI血栓分級：0級，冠狀動脈造影未見血栓影；1級，冠狀動脈造影示管腔顯影模糊、云霧影、病變輪廓不規(guī)則或完全閉塞部位突出管腔的平滑新月形影像，可疑血栓；2級，明確存在血栓，血栓長度≤1/2血管直徑；3級，明確存在血栓，血栓長度為血管直徑的1/2～2倍；4級，明確存在血栓，血栓長度≥2倍的血管直徑；5級，血栓形成導致管腔完全閉塞。冠狀動脈造影顯示冠狀動脈血栓負荷≥4級定義為高血栓負荷人群。無復流定義為TIMI血流0～1級；慢血流定義為PCI術中TIMI血流0、1、2及術后最終cTFC>40幀。

1.4隨訪觀察 所有研究對象均接受至少12個月的電話或門診隨訪，包括危險因素的控制、出院后用藥情況及是否發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)和新發(fā)缺血性腦卒中事件，MACE事件包括心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管血運重建。

1.5統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料比較采用Mann-Whitney秩和檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗、Fisher精確概率法。采用多因素二元Logistic回歸分析血栓抽吸對于術后慢血流/無復流影響，研究對象的臨床事件的生存曲線采用Kaplan-Meier分析，組間比較采用Log-Rank檢驗。MACE事件及心原性死亡的多因素分析采用Cox回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1兩組臨床基線資料的比較 與非血栓抽吸組相比，血栓抽吸組造影顯示TIMI血栓負荷≥4級、術前TIMI血流<3級及術中替羅非班、尿激酶原的使用率更高，術中造影劑用量更多，而多支病變的比率較低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其余臨床基線資料包括年齡、性別、危險因素、冠狀動脈病變指標及用藥情況兩組差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 研究對象臨床基線資料比較 Table 1 Comparison of baseline, clinical and medical treatment characteristics between groups

表1 (續(xù))

二元Logistic回歸分析顯示造影TIMI血栓負荷≥4級(OR=3.827,95%CI：1.995～7.339，P<0.001)、術前TIMI血流<3級(OR=2.650,95%CI：1.115～6.297，P=0.027)是PPCI術中使用血栓抽吸的影響因素(P<0.05)。

2.2血栓抽吸對PPCI術后慢血流/無復流影響 以術后發(fā)生慢血流/無復流為因變量，以年齡(連續(xù)性變量)、性別(女性=0，男性=1)、冠心病(無=0，有=1)、高血壓(無=0，有=1)、糖尿病(無=0，有=1)、前壁心肌梗死(無=0，有=1)、Killip≥2級(無=0，有=1)、總缺血時間、股動脈入路(無=0，有=1)、多支病變(無=0，有=1)、靶血管(前降支=1，回旋支=2，右冠脈=3，左主干=4)、血栓負荷是否≥4級(無=0，有=1)、造影TIMI血流<3級(無=0，有=1)、替羅非班(無=0，有=1)、尿激酶原(無=0，有=1)、術中抗凝(比伐蘆定=0，普通肝素=1)、IABP(無=0，有=1)、血栓抽吸(無=0，有=1)、造影劑用量為自變量，行多因素二元Logistic回歸分析(表2)，結果顯示：年齡(OR=1.03,95%CI：1.004～1.056，P=0.023)、造影劑用量(OR=1.004,95%CI：1～1.008，P=0.047)是發(fā)生無復流的獨立危險因素；發(fā)生慢血流/無復流組患者較正常血流組患者中術中行血栓抽吸的比率低(44.8%vs.49.4%)，多因素分析顯示在全體人群中血栓抽吸(OR=0.590,95%CI：0.338～1.031，P=0.064)與慢血流/無復流無關。

表2 直接冠狀動脈介入治療術后慢血流/無復流相關因素二元Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of the related factors of slow flow/no-reflow after PPCI

表2 (續(xù))

2.3臨床隨訪資料 446例STEMI患者中共有401例完成隨訪，其中非血栓抽吸組隨訪率為92.3%(212/230)，血栓抽吸組隨訪率為87.5%(189/216)。非血栓抽吸組隨訪時間為21(11.5)個月，血栓抽吸組隨訪時間為24(15.5)個月。兩組術后12個月的MACE、心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管重建及缺血性腦卒中發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。Kaplan-Meier生存分析比較兩組術后12個月無MACE(Log-Rank=0.274,P=0.601)、心原性死亡的累計生存率(Log-Rank=0.947,P=0.331)，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 直接冠狀動脈介入治療術后12個月隨訪的臨床預后比較Table 3 Comparison of clinical prognosis at 12-month follow-up between groups (例數(shù)，%)

2.4Cox回歸分析結果 分別以術后12個月內是否發(fā)生MACE為因變量，以年齡(連續(xù)性)、性別(女性=0，男性=1)、冠心病(無=0，有=1)、前壁心梗(無=0，有=1)、Killip≥2級(無=0，有=1)、總缺血時間、手術入路(橈動脈=0，股動脈=1)、多支病變(無=0，有=1)、靶血管前降支=1，回旋支=2，右冠狀動脈=3，左主干=4)、血栓抽吸(無=0，有=1)、術中普通肝素抗凝(無=0，有=1)、替羅非班(無=0，有=1)、尿激酶原(無=0，有=1)、院內射血分數(shù)及院內外應用藥物，包括替格瑞洛(無=0，有=1)、他汀(無=0，有=1)、ACEI/ARB(無=0，有=1)、β受體阻滯劑(無=0，有=1)為自變量，進行多因素Cox回歸分析，結果顯示：Killip≥2級(HR=3.118,95%CI：1.099～8.844，P=0.033)和左主干病變(HR=13.410,95%CI：1.707～105.341，P=0.014)是MACE的獨立危險因素，而他汀類藥物(HR=0.218,95%CI：0.050～0.947，P=0.042)是MACE的保護性因素；Killip≥2級(HR=3.944,95%CI： 1.191～13.063，P=0.025)是心原性死亡的獨立危險因素，而他汀類藥物(HR=0.144,95%CI：0.027～0.763，P=0.023)和射血分數(shù)(HR=0.93,95%CI： 0.871～0.993，P=0.029)是心原性死亡的保護性因素。血栓抽吸與術后12個月MACE、心原性死亡的發(fā)生無關(P>0.05)。見表4。

表4 STEMI患者PPCI術后12個月發(fā)生MACE的多因素Cox回歸分析Table 4 Multivariate Cox regression analysis of the predictors of MACE during 12-month follow-up after PPCI for STEMI patients

2.5高血栓負荷亞組分析 高血栓負荷人群兩組間臨床基線資料比較結果同整體人群，見表5。多因素二元Logistic回歸分析結果顯示：血栓抽吸(OR=0.525,95%CI：0.284～0.971，P=0.04)是高血栓負荷人群術后發(fā)生無復流的保護性因素；年齡(OR=1.043,95%CI：1.013～1.074，P=0.005)、造影劑用量(OR=1.005,95%CI：1.001～1.009，P=0.018)是高血栓負荷人群發(fā)生無復流的危險因素，見表6。高血栓負荷人群兩組術后12個月的MACE、心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管重建及缺血性腦卒中發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表7。高血栓負荷人群兩組間MACE(Log Rank=1.428,P=0.232)及心原性死亡((Log Rank=1.006,P=0.316))的Kaplan-Meier生存分析差異無統(tǒng)計學意義。Cox回歸分析顯示，血栓抽吸不是高血栓負荷人群MACE(OR=2.081,95%CI：0.617～7.014，P=0.237)及心原性死亡(OR=1.890,95%CI： 0.538～6.641，P=0.321)的影響因素，見表8。

表5 高血栓負荷人群臨床基線資料比較Table 5 Comparison of baseline, clinical and medical treatment characteristics between groups with high thrombus load

表5 (續(xù))

表6 高血栓負荷人群直接冠狀動脈介入治療術后慢血流/無復流相關因素二元Logistic回歸分析Table 6 Binary Logistic regression analysis of the related factorsof slow flow/no-reflow after PPCI in the population with high thrombus load

表7 高血栓負荷人群直接冠狀動脈介入治療術后12個月隨訪的臨床預后比較Table 7 Comparison of clinical prognosis at 12-month follow-up between groups (例數(shù)，%)

表8 高血栓負荷STEMI患者PPCI術后12個月發(fā)生MACE事件的多因素Cox回歸分析Table 8 Multivariate Cox regression analysis of the predictors of MACE during 12-month follow-up after PPCI for STEMI patients with high thrombus load

表8 (續(xù))

3 討 論

PPCI可及時開通STEMI患者心外膜梗死相關動脈，恢復前向血流。然而，由于血栓、斑塊物質移位導致的遠端血管床栓塞、炎性介質及缺血導致血管內皮和心肌水腫等因素的影響，部分患者并未獲得有效的心肌再灌注，影響其臨床預后。血栓抽吸的原理是通過注射器抽吸產(chǎn)生負壓，吸引出冠狀動脈內血栓、斑塊成分及炎癥因子，減少遠端微栓塞發(fā)生，降低慢血流和無復流發(fā)生，改善心肌灌注，從而改善遠期預后。

REMEDIA研究首次證實PPCI術中常規(guī)血栓抽吸可提升術后心肌染色評級≥2級、心電圖ST段回落≥70%患者的比率，改善心肌灌注[4]。隨后的TAPAS研究也顯示，PPCI中應用血栓抽吸可改善心肌組織灌注，且可降低術后1年全因死亡率、心源性死亡率以及非致命性心肌梗死發(fā)生率[5]。然而，新近發(fā)表的多項臨床研究及分析顯示血栓抽吸不能改善STEMI患者的心肌組織灌注和臨床預后。TASTE研究顯示常規(guī)血栓抽吸不能降低術后30 d、1年的全因死亡、再發(fā)心梗及支架內血栓發(fā)生率[6]。研究表明，血栓抽吸不能改善術后血流TIMI分級、心肌染色評級，未改善長期預后，且有增加術后30 d內卒中發(fā)生風險[7]。本研究顯示，血栓抽吸未減少術后慢血流或無復流及臨床事件發(fā)生，回歸分析未顯示血栓抽吸為保護因素。血栓抽吸的效果受多種因素影響，包括血栓大小、血栓成分等因素，本研究中血栓抽吸組血栓負荷≥4級，且術中應用尿激酶原、替羅非班比率均較高，提示血栓病變較重，導致未達到改善冠狀動脈血流，有效改善心肌灌注，因此不能改善長期臨床預后。

與Del Portillo等[8]研究相一致，血栓抽吸組患者血栓負荷≥4級比率達90.7%，遠高于非血栓抽吸組，高血栓負荷是術者決定選用血栓抽吸的影響因素。研究表明高血栓負荷可增加STEMI患者死亡率，是影響STEMI患者預后的獨立危險因素[9]。分析顯示血栓抽吸可降低高血栓負荷患者心血管死亡風險[10]。國內學者研究顯示，對于高血栓負荷的STEMI患者，血栓抽吸可提高術后冠狀動脈TIMI血流3級比率，減少無復流，且可降低≤45歲高血栓負荷患者術后1年MACE發(fā)生率[11-12]。然而，也有研究表明，常規(guī)血栓抽吸可提高術后TIMI血流3級比率，但不能改善患者1年的臨床預后，且有增加卒中發(fā)生風險[13]。本研究對高血栓負荷亞組分析顯示，血栓抽吸是術后慢血流或無復流的保護性因素，未改善臨床預后?？紤]雖然冠狀動脈造影示血流回復，但心肌細胞層面未達到有效再灌注，需進一步進行核素心肌灌注或心臟核磁檢查。

術后腦卒中的發(fā)生率是影響PPCI術者選用血栓抽吸的重要因素。有研究表明血栓抽吸可增加卒中風險，可能由于抽吸過程中導管黏附的血栓脫落在外周，最終導致阻塞腦血管[14]。后續(xù)發(fā)表的包含25項隨機對照研究，21 740例STEMI患者的薈萃分析顯示，除外TOTAL研究的分析，其余并未顯示血栓抽吸可增加卒中風險[15]。本研究中，血栓抽吸組的缺血性卒中發(fā)生比率高于非血栓抽吸組，差異無統(tǒng)計學意義，認為血栓抽吸并不增加卒中風險，其中5例患者均發(fā)生在PPCI術1個月后，此外心血管疾病患者本身為腦血管病高危人群。本研究認為高血栓負荷是影響PPCI術中應用血栓抽吸因素，血栓抽吸可降低高血栓負荷STEMI患者術后無復流和慢血流的發(fā)生率，但不能改善術后12個月的臨床預后。

本研究為單中心回顧性研究，隨訪時間相對短，研究樣本量小；未能通過核素心肌灌注顯像、心臟核磁等檢查準確評價心肌組織灌注；研究人群具有一定的失訪率。因此有局限性，可能存在一定偏倚，臨床仍需大規(guī)模隨機對照研究證實。