膀胱內(nèi)注射A型肉毒毒素治療脊髓損傷伴自主神經(jīng)反射亢進(jìn)的療效

鄭荷依 黃馬平 黃天海 楊曉毅 劉秋玲 李青青 陳暉

1廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院顱腦損傷康復(fù)科，廣州 510440；2廣東省工傷康復(fù)醫(yī)院泌尿外科，廣州 510440

自主神經(jīng)反射亢進(jìn)（AD）是脊髓損傷患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，特別是在頸段和T6及以上的上胸段脊髓損傷患者［1-2］。AD定義為患者收縮壓升高超過(guò)20 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）［3］。AD臨床表現(xiàn)形式多種多樣，包括無(wú)癥狀、病變以上部位發(fā)汗等輕度不適，嚴(yán)重時(shí)有可能危及生命［4-5］。AD發(fā)作的原因85%有可能是膀胱功能障礙引起的，因?yàn)榘螂讛U(kuò)張或被稱為神經(jīng)源性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)（NDO）的逼尿肌不自主收縮［6-7］。NDO可導(dǎo)致下尿路和上尿路相關(guān)并發(fā)癥，甚至最終導(dǎo)致終末期腎衰竭［8-9］。引起這種臨床表現(xiàn)的原因主要是膀胱內(nèi)高壓，因此控制NDO患者較高的膀胱內(nèi)壓力可以提高這些患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。在隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，A型肉毒毒素注射已被證明是一種安全有效的治療NDO的方法［10-12］。但是很少有關(guān)A型肉毒毒素被用于治療脊髓損傷后AD方面的報(bào)道。因此我們進(jìn)行此項(xiàng)研究，目的是評(píng)價(jià)膀胱內(nèi)注射A型肉毒毒素對(duì)降低AD發(fā)病率和嚴(yán)重程度的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年6月至2019年12月本院接受膀胱內(nèi)注射A型肉毒毒素治療逼尿肌過(guò)度活動(dòng)的15例T6及以上脊髓損傷患者，均出現(xiàn)過(guò)AD的癥狀，并在尿流動(dòng)力學(xué)檢查期間確診為AD。其中，男11例，女4例；年齡范圍為19～57歲，年齡（38.6±11.9）歲；脊髓損傷時(shí)間范圍為0.5～17.4年，脊髓損傷時(shí)間（4.7±4.3）年；脊髓損傷程度：頸部8例（53.3%），胸部7例（46.7%）；美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì)損傷量表評(píng)分分布為：A級(jí)8例（53.3%），B級(jí)1例（6.7%），C級(jí)2例（13.3%），D級(jí)4例（26.7%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18歲以上的慢性脊髓損傷患者（即前3個(gè)月神經(jīng)癥狀無(wú)進(jìn)展）；（2）存在逼尿肌過(guò)度活動(dòng)和AD；（3）對(duì)口服抗毒蕈堿藥物（奧昔布寧、托特羅定、丙維林、索利那新等）、骨骼肌松弛劑（巴氯芬）和α受體阻滯劑（坦索羅辛、特拉唑嗪等）等藥物效果不好或者不能耐受不良反應(yīng)者；（4）患者簽署相關(guān)知情同意書并愿意進(jìn)行隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）A型肉毒毒素過(guò)敏；（2）凝血疾病和重癥肌無(wú)力；（3）急性尿路感染；（4）膀胱出口梗阻的其他原因（即尿道狹窄和良性前列腺增生）；（5）既往括約肌切開術(shù)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法注射在手術(shù)室進(jìn)行，無(wú)麻醉或硬膜外麻醉。膀胱充盈100～150 ml無(wú)菌生理鹽水，以實(shí)現(xiàn)充分的可視化，從而避免注射過(guò)程中的血管。使用23號(hào)針（Cook Urologic Incorporated，Bloomington，IN，USA）通過(guò)21F硬式膀胱鏡（Ackermann，Schaffhausen，Switzerland）注入逼尿肌約2 mm深。肉毒毒素使用進(jìn)口的保妥適（Allergan，USA，50 U/瓶）。200 U的A型肉毒毒素溶于30 ml無(wú)菌生理鹽水中（6.7 U/ml），分30個(gè)部位進(jìn)行注射，每個(gè)部位1 ml，每個(gè)注射部位間隔約1 cm（避開三角區(qū)）。術(shù)后留置16 Foley導(dǎo)尿管3～5 d。治療當(dāng)天口服預(yù)防性抗生素（氨基糖苷除外）。

1.3 觀察指標(biāo)所有患者治療前均按國(guó)際尿控協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行尿動(dòng)力學(xué)檢查，在尿動(dòng)力學(xué)期間記錄心血管參數(shù)，如收縮壓，以揭示AD的存在及其嚴(yán)重程度（即收縮壓較基線的變化）；此外，進(jìn)行尿失禁生活質(zhì)量量表（I-QOL）評(píng)分，以上指標(biāo)作為基線評(píng)價(jià)，注射后1個(gè)月復(fù)查相同指標(biāo)［8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，采用（）表示，使用配對(duì)t檢驗(yàn)，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后尿動(dòng)力參數(shù)及尿動(dòng)力檢查期間AD的嚴(yán)重程度比較治療后患者最大逼尿肌壓力較治療前下降、膀胱容量增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療前和治療后患者尿動(dòng)力檢查進(jìn)行膀胱灌注之前測(cè)得患者的血壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.561）；治療后患者尿動(dòng)力檢查期間最大灌注量收縮壓和收縮壓較基線變化值均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。所有患者在注射肉毒毒素前均出現(xiàn)AD（收縮壓較基線變化值≥20 mmHg），而在注射肉毒毒素后有8例（53.3%）沒(méi)有出現(xiàn)明顯AD癥狀，其余7例AD嚴(yán)重程度也有明顯減輕。在肉毒桿菌注射前，13例參與者（86.7%）報(bào)告至少有1種AD癥狀，包括雞皮疙瘩、發(fā)冷/刺痛、潮紅或頭痛；注射肉毒桿菌后，自我報(bào)告的癥狀減少，只有8例（53.3%）出現(xiàn)癥狀。

表1 15例脊髓損傷患者注射A型肉毒毒素治療前后尿動(dòng)力參數(shù)及尿動(dòng)力檢查期間自主神經(jīng)反射亢進(jìn)的嚴(yán)重程度比較（）

表1 15例脊髓損傷患者注射A型肉毒毒素治療前后尿動(dòng)力參數(shù)及尿動(dòng)力檢查期間自主神經(jīng)反射亢進(jìn)的嚴(yán)重程度比較（）

注：1 mmHg＝0.133 kPa；1 cmH2O＝0.098 kPa

時(shí)間治療前治療后P值收縮壓較基線變化（mmHg）48.73±10.633 31.07±7.851＜0.05最大逼尿肌壓力（cmH2O）50.00±16.737 32.00±9.464＜0.05膀胱容量（ml）178.40±64.357 317.33±41.095＜0.05檢查前血壓（mmHg）102.80±9.473 100.67±10.369 0.561最大灌注量收縮壓（mmHg）151.53±11.025 131.73±6.497＜0.05

2.2 導(dǎo)尿量和I-QOL評(píng)分治療后每次導(dǎo)尿量和I-QOL評(píng)分分別為（343.33±37.161）ml、（77.60±2.694）分，均高于治療前（196.67±44.186）ml、（48.60±1.642）分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3 討 論

脊髓損傷后患者常出現(xiàn)下尿路功能障礙［13-14］，由于反復(fù)尿路感染和膀胱內(nèi)逼尿肌壓力升高，NDO嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和上尿路功能［15］。一線治療通常是口服抗膽堿能藥物降低膀胱內(nèi)壓力，結(jié)合清潔間歇性導(dǎo)尿（CIC）排空膀胱。由于治療效果不理想或者發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)無(wú)法耐受，是導(dǎo)致口服藥物治療中止的主要原因。在2000年，Schurch等［16］發(fā)表了關(guān)于將肉毒毒素注射到逼尿肌中治療脊髓損傷患者NDO的文章。從那時(shí)起，逼尿肌內(nèi)注射肉毒毒素已成為一種公認(rèn)治療NDO的方法［17］，然而很少有報(bào)道研究其在AD治療中的應(yīng)用。

在我們的研究中，注射A型肉毒毒素后，逼尿肌最大壓力和順應(yīng)性也降低，而膀胱最大容量和膀胱反射容積增加。此外，膀胱相關(guān)AD的嚴(yán)重程度和頻率也有所降低很明顯，這個(gè)AD減少的原因可能與A型肉毒毒素的作用機(jī)制有關(guān)。首先，由于它能夠通過(guò)阻止副交感神經(jīng)節(jié)后乙酰膽堿的釋放而暫時(shí)導(dǎo)致逼尿肌麻痹，有效抑制逼尿肌的不自主收縮，從而使引起AD的脊髓介導(dǎo)反應(yīng)的啟動(dòng)失活［18］。其次可能是通過(guò)調(diào)節(jié)感覺(jué)受體的傳遞，Apostolidis等［19］報(bào)道，逼尿肌內(nèi)注射肉毒毒素可導(dǎo)致支配膀胱的感覺(jué)纖維中嘌呤受體（P2X）和辣椒素受體（TRPV1）的表達(dá)減少，這種減少與膀胱功能的顯著改善暫時(shí)相關(guān)。并且Elkelini等［20］在動(dòng)物模型中也顯示肉毒毒素對(duì)AD有直接作用，不僅降低了神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）的濃度，而且減少了AD的發(fā)作次數(shù)。

此外，尿失禁相關(guān)的生活質(zhì)量評(píng)分得到明顯的提高。原因有可能是：（1）治療后患者的導(dǎo)尿量較前增加了，導(dǎo)尿次數(shù)有可能減少；（2）患者尿失禁次數(shù)比基線檢查時(shí)有了較大的改善，甚至有少數(shù)患者沒(méi)有出現(xiàn)尿失禁，因此生活質(zhì)量非常高；（3）最重要的是大部分患者AD的嚴(yán)重程度較術(shù)前減輕，更有利于患者進(jìn)行其他康復(fù)治療，同時(shí)這也是有可能威脅高位脊髓損傷患者威脅生命的因素，因此需要引起我們的關(guān)注。

利益沖突：作者已申明文章無(wú)相關(guān)利益沖突。