兒童重癥腺病毒肺炎合并肺部后遺癥的高危因素研究*

徐 露，曹佳穎，周浩泉，潘家華△

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院兒科,安徽 合肥 230000;2.上海市兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,上海 200000)

近年來，我國關(guān)于腺病毒肺炎病例的報道逐漸增多，重慶市[1]、湖南省[2]、臺灣地區(qū)[3]及廣州市[4]等地均有相關(guān)病例報道。腺病毒感染?？蓪?dǎo)致重癥肺炎，尤其是3、7、55型等血清型，具有病死率高和后遺癥發(fā)生率高等特點(diǎn)。目前，國際上尚無針對腺病毒肺炎后遺癥的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但是有學(xué)者將其定義為：任何形式的慢性肺病，包括閉塞細(xì)支氣管炎(BO)、斯-占綜合征(SJ)、支氣管擴(kuò)張、肺纖維化、持續(xù)性大葉萎陷和反復(fù)喘息[5-7]。既往研究表明，腺病毒肺炎預(yù)后不良的危險因素包括：住院時間大于30 d、高碳酸血癥、多灶性肺炎[8]；有創(chuàng)通氣，發(fā)熱時間超過10.5 d[1]；低氧血癥[4]；腺病毒7型[9]。然而，上述危險因素常不能敏感地預(yù)測腺病毒肺炎預(yù)后。對于重癥腺病毒肺炎(SAP)預(yù)后需要進(jìn)一步研究。本研究回顧性分析了47例SAP患者，旨在找出可以預(yù)測SAP預(yù)后不佳的危險因素?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院2018年7月至2019年12月間SAP患者47例(總48例，其中1例患兒于住院期間死亡)作為研究對象，年齡在4個月至11歲，順利出院后隨訪時間為半年至一年半不等。根據(jù)是否有后遺癥，分為有后遺癥組(n=18)和無后遺癥組(n=29)。納入標(biāo)準(zhǔn)：腺病毒肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《兒童病毒肺炎診療規(guī)范(2019年版)》且合并腺病毒感染。腺病毒感染定義為：(1)鼻咽拭子檢測結(jié)果顯示腺病毒抗原陽性；(2)鼻咽拭子腺病毒DNA為陽性；(3)送檢肺泡灌洗液或者血液進(jìn)行宏基因測序提示腺病毒。重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版)》，具體內(nèi)容包括：(1)發(fā)熱、咳嗽、喘息。(2)有意識障礙。(3)有低氧血癥，包括發(fā)紺、呼吸增快，呼吸率(RR)大于或等于70次/分(嬰兒)，RR≥50次/分(>1歲)；輔助呼吸(呻吟、鼻扇、三凹征)；間歇性呼吸暫停；氧飽和度小于0.92。(4)脫水征或拒食。(5)胸部X線片或胸部計算機(jī)斷層掃描(CT)示多肺葉浸潤、超過2/3肺浸潤、胸腔積液、肺不張、氣胸、肺膿腫、肺壞死。(6)存在肺外并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：臍血干細(xì)胞移植術(shù)后患兒；營養(yǎng)不良；免疫缺陷；哮喘；有肺部基礎(chǔ)病變及遺傳代謝病。

1.2方法 收集資料包括住院病例和院外隨訪。出院后隨訪主要包括門診復(fù)診和電話隨訪。包括基本信息、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病原學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、治療方法等。巨細(xì)胞病毒(CMV)感染定義為：(1)血、尿樣本中CMV-DNA載量大于1×105；(2)血清標(biāo)本中CMV抗體IgM陽性。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用中位數(shù)(范圍)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic回歸模型確定發(fā)生SAP的獨(dú)立危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1SAP臨床特征

2.1.1臨床表現(xiàn) 患者臨床表現(xiàn)嚴(yán)重。主要表現(xiàn)為高熱、發(fā)熱時間長、咳嗽、喘息等。肺部并發(fā)癥包括胸腔積液、呼吸衰竭、肺不張、氣胸等，肺外在并發(fā)癥主要為肝功能損傷、凝血功能異常、心肌損傷等。C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞等炎癥指標(biāo)明顯升高，部分患者危重患者表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少。見表1。

表1 2組臨床表現(xiàn)比較

2.1.2影像學(xué)特點(diǎn) 影像學(xué)特點(diǎn)為多變。在病情危重患者中，影像學(xué)變化更為迅速。SAP的主要影像學(xué)改變?yōu)椋悍螌?shí)變(82.9%)、絮狀影(53.2%)、團(tuán)簇狀影(25.5%)、大葉實(shí)變影(25.5%)等。既往有學(xué)者報道，腺病毒肺炎患者種團(tuán)簇狀影占比可達(dá)71%[10]。其原因可能是由于在病程的不同時期，所得影像及病毒感染嚴(yán)重程度不同。當(dāng)肺炎累積至整個肺葉時，臨床上極難與細(xì)菌性肺炎鑒別。臨床上，當(dāng)使用抗菌藥物無效時需考慮到腺病毒感染。此時，病原學(xué)檢測是鑒別兩者的重要手段。

2.1.3治療 所有的患兒均接受肺炎的標(biāo)準(zhǔn)治療。目前并沒有針對SAP的特效抗病毒藥物。在本研究中，作者主要以丙種球蛋白和全身性糖皮質(zhì)激素抗炎支持治療，部分患者使用干擾素霧化治療。但是,糖皮質(zhì)激素和干擾素的使用并沒有減少出院后肺部后遺癥的發(fā)生率。在使用丙種球蛋白的患者中，患兒住院時間縮短(P<0.001)、出院后肺部后遺癥(反復(fù)喘息)減少(P=0.036),但是，患兒肺內(nèi)和肺外并發(fā)癥發(fā)生率未見明顯降低。

2.2并發(fā)肺部后遺癥的高危因素

2.2.1單因素回歸分析結(jié)果 所有SAP患者出院后門診及電話隨訪結(jié)果顯示，18例患者出現(xiàn)反復(fù)喘息癥狀。對有相應(yīng)癥狀的患者進(jìn)一步檢查，10例患者肺部影像學(xué)表現(xiàn)為馬賽克灌注征,剩下8例患者未見明顯異常影像學(xué)表現(xiàn)。結(jié)合患者病史及相關(guān)檢查，作者將有反復(fù)喘息、有馬賽克灌注征、肺功能異常的患者，診斷為閉塞性細(xì)支氣管炎(BO)，予激素霧化聯(lián)合阿奇霉素、孟魯斯特治療，必要時輔以口服激素治療。其余合并反復(fù)喘息的患者，則予輔舒酮、孟魯斯特長期治療。單因素回歸分析顯示：病程中白細(xì)胞計數(shù)大于17×109/L[P=0.018，比值比(OR)=1.134,95%置信區(qū)間(CI)1.022～1.259]、合并CMV感染(P=0.041,OR=3.833,95%CI1.057～13.909)、住院時間大于13 d(P=0.033,OR=1.132,95%CI1.010～1.270)、使用丙種球蛋白(P=0.031,OR=4.308,95%CI1.139～16.296)是SAP出現(xiàn)肺部后遺癥的危險因素，見表1。

2.2.2多元logistic回歸分析結(jié)果 將單因素分析有意義的指標(biāo)(白細(xì)胞計數(shù)、合并CMV感染、靜脈使用丙種球蛋白及住院時間)納入多元logistic回歸分析。結(jié)果顯示，僅合并CMV感染(P=0.045，OR=5.161,95%CI1.040～25.602)是SAP合并反復(fù)喘息的獨(dú)立危險因素，見表2。

表2 預(yù)測參數(shù)的logistic回歸分析

3 討 論

腺病毒感染引起的臨床癥狀差別很大，包括不明顯的感染、自限性上呼吸道疾病、壞死性毛細(xì)支氣管炎、急性呼吸窘迫綜合征，甚至死亡。免疫系統(tǒng)的激活、大量趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生在炎癥的激活中明顯發(fā)揮作用，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6,、IL-8,、IL-10、IL-12、干擾素γ(IFN-γ)等[11]。大量炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致細(xì)支氣管上皮細(xì)胞壞死，細(xì)支氣管周圍滲出明顯。氣道上皮的不完全修復(fù)和過度纖維增生會導(dǎo)致細(xì)支氣管局部的管腔狹窄、閉塞[12]。腺病毒肺炎患者出院以后，關(guān)于肺部炎癥的持續(xù)時間，目前尚缺乏統(tǒng)一結(jié)論。但是有學(xué)者提出，在肺部感染數(shù)年后，肺泡灌洗液中仍可見到中性粒細(xì)胞炎癥，且第一秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例下降，提示肺部發(fā)育不良[13]。因此，在腺病毒感染之后，患兒仍需要長期的隨訪。醫(yī)生在隨訪過程中需注意患兒有無肺部后遺癥的發(fā)生，包括反復(fù)咳喘、運(yùn)動不耐受等，警惕發(fā)生BO的可能。通過早期識別腺病毒肺炎預(yù)后不良的高危因素，理論上可以早期治療甚至預(yù)防肺部后遺癥的發(fā)生。

當(dāng)SAP患兒入院時檢測合并CMV感染時，患兒出院后的肺部后遺癥發(fā)生率更高，需要長期使用吸入型糖皮質(zhì)激素、孟魯斯特等藥物治療，部分患者需要還需要使用普米克霧化、口服糖皮質(zhì)激素治療。既往研究顯示，在移植術(shù)后患者中，CMV感染是發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征(BOS)的獨(dú)立危險因素之一[14-16]。但是，在非免疫抑制狀態(tài)下，臨床上很少重視患者是否合并CMV感染，以及合并該病毒感染是否會對疾病的預(yù)后產(chǎn)生影響。本研究發(fā)現(xiàn)，合并CMV感染是SAP預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，但其具體原因不詳?？赡苁荂MV作為一種免疫調(diào)節(jié)病毒，會持續(xù)刺激T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)多種炎性細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-6、IFN-γ等)的釋放，從而加重肺炎后的局部炎癥水平[15,17]，增加肺部后遺癥的發(fā)生概率。因此，CMV在判斷肺炎預(yù)后時具有更高的敏感度。

除發(fā)熱時間長、住院時間長、低氧血癥、高碳酸血癥這些在腺病毒肺炎中晚期出現(xiàn)的高危因素外，腺病毒7型及病毒載量也是SAP預(yù)后不良的高危因素[9,18]。本研究中，明確診斷腺病毒7型患者有22例，11例患者有明顯后遺癥，包括反復(fù)喘息、BO等。因此，對于腺病毒肺炎患者，需早期對病毒臨床分型，不但可以判斷病情的嚴(yán)重性，還可以預(yù)估臨床后遺癥的發(fā)生率。

但是，應(yīng)對目前的研究結(jié)果持謹(jǐn)慎態(tài)度。(1)本研究是回顧性分析，不可避免地有一定的回憶偏倚和選擇偏倚.(2)本研究屬于單中心研究，樣本量偏小，不能完全反映真實(shí)情況。(3)本研究并沒有證明抗CMV治療是否對腺病毒肺炎預(yù)后有影響。(4)對于可能對腺病毒肺炎產(chǎn)生不良預(yù)后的病毒載量閾值，由于研究資料所限，并未能進(jìn)一步研究。