艾灸治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥的Meta分析

張巧麗，姜欣，萬宇翔，田葉紅，徐競男，劉澤宇，王卉，齊雪維，張秘，黃金昶

1.北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029

白細胞減少癥是指外周血液中白細胞計數(shù)持續(xù)低于4.0×109/L，為常見血液病，是惡性腫瘤化療后常見副作用之一，可出現(xiàn)重度乏力、低熱、納差等不適癥狀，且極易引起感染，從而導致化療中斷或化療失敗，影響患者預后及生存質(zhì)量，嚴重時可引起患者死亡。故及時治療白細胞減少癥或預防白細胞的減少是保證化療順利進行的關鍵。臨床上常用的口服升白藥物起效較慢，療程較長，療效欠佳，近來多使用集落刺激因子皮下注射治療，短期療效尚可，但費用昂貴，作用短暫，且不良反應偏多，甚至可能刺激腫瘤生長及影響骨髓的再生能力[1-2]。因此尋找安全、高效、毒副反應少的升白方法一直是臨床研究熱點。艾灸作為中醫(yī)常用外治方法，具有操作方便、簡單易行、安全無毒、價格低廉等特點，其提升白細胞作用受到廣泛重視，本文擬采用Meta分析方法來評價艾灸治療惡性腫瘤化療后導致白細胞減少癥的臨床療效，為臨床應用提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普(VIP)及Pubmed、Wed of Science、SciVerse ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫，查找關于艾灸治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥的國內(nèi)外文獻。中文主題詞搜索條件為：“艾灸”、“灸法”、“隔姜灸”、“隔藥餅灸”、“隔附子灸”、“白細胞減少癥”、“白細胞減少”、“骨髓抑制”；英文主題詞搜索條件為：“moxibusting”、“ eukopenias”、“ eukocytopenia”、“ leukocytopenias”、“myelosuppression”。檢索時間設置為1990年1月1日～2021年5月1日。語種限定為中文與英文。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

公開發(fā)表的含有艾灸治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥的隨機對照試驗。

1.2.2 研究對象

惡性腫瘤化療后白細胞降低患者(Ⅰ～Ⅳ度)，據(jù)世界衛(wèi)生組織規(guī)定的白細胞分度標準：0度：白細胞計數(shù)不低于4.0×109/L；Ⅰ度：白細胞計數(shù)3.0×109/L～3.9×109/L；Ⅱ度：白細胞計數(shù)2.0×109/L～2.9×109/L；Ⅲ度：白細胞計數(shù)1.0×109/L～1.9×109/L；Ⅳ度：白細胞計數(shù)低于1.0×109/L。

1.2.3 干預措施

治療組僅采取艾灸措施，包括直接灸及間接灸；對照組為口服升白藥物。

1.2.4 結(jié)局指標

療效評價標準依據(jù)衛(wèi)生部制訂的《藥物臨床研究指導原則》(2002年)[3]中升白細胞藥療效標準，或與其描述統(tǒng)一。

1.3 排除標準

①觀察對象診斷標準不清或無診斷標準；②治療組使用中藥、針刺、推拿等其它治療方法的文獻；③數(shù)據(jù)不全的文獻，經(jīng)聯(lián)系作者結(jié)局指標數(shù)據(jù)仍補充不全或無法獲得全文的文獻；④數(shù)據(jù)相同的學位論文和期刊論文，納入期刊論文。

1.4 資料提取

文獻收集工作由兩名人員組成，由上述數(shù)據(jù)庫逐步搜索文獻，對搜索出的文獻進行整理分類，篩選、剔除重復文獻，對余下的文獻進行題目及摘要閱讀，對不符合納入標準的文獻進行初步剔除，再對剩下的文獻進行全文閱讀，最后得到符合納入研究標準的文獻。如果在篩選過程中存在分歧，可通過第三位評審人員通過討論并查閱相關文獻或通過咨詢相關專家，決定是否納入。文獻提取內(nèi)容包括：文獻題目、作者、發(fā)表日期、入組例數(shù)、艾灸治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥的總有效率。其中按照Cochrance Review Handbook 5.0推薦使用的質(zhì)量評價標準對納入研究的方法學質(zhì)量進行評價。

1.5 納入文獻的質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0中提供的偏倚評價方法。由兩位研究員使用Cochrane偏倚風險評估工具對納入的每項研究作出偏倚風險評估。具體方法為從隨機分組方法、分配方案隱藏、研究對象盲法、干預者盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚等7個方面，對每一項作出“低偏倚風險”、“高偏倚風險”及“偏倚風險未知”3種質(zhì)量結(jié)果的評價，并寫明判斷依據(jù)，制作偏倚風險圖。

1.6 統(tǒng)計學方法

本研究采用由國際循證醫(yī)學協(xié)作網(wǎng)提供的統(tǒng)計軟件Revman 5.4進行Meta分析。所有納入文獻研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2檢驗進行分析。當各研究結(jié)果間P＞0.1且I2＜50%，即各研究結(jié)果間同質(zhì)性較好，采用固定效應模型；當各結(jié)果間P＜0.1，I2≥50%，即各研究結(jié)果間存在較高、異質(zhì)性，采用隨機效應模型，并分析其異質(zhì)性來源，根據(jù)可能引起的異質(zhì)性因素進行亞組分析，必要時則應進行敏感性分析以檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果本研究依據(jù)以上關鍵詞檢索文獻，知網(wǎng)檢索到216篇，萬方檢索到172篇，維普檢索到56篇，PubMed檢索到1篇，Web of Science檢索到1篇，SciVerse ScienceDirect檢索到10篇，共計456篇文獻。經(jīng)過逐步篩選后，排除無關文獻，最終納入18篇文獻[4-21]。具體檢索流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow process diagram of screening literatures

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic Information of Literatures Included in the Study

2.2 文獻質(zhì)量評價按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0中提供的偏倚評價方法。本研究由兩位評價者交叉核對納入試驗的質(zhì)量評價結(jié)果，對有分歧者先討論解決，仍不能解決的由黃金昶主任醫(yī)師仲裁。結(jié)果發(fā)現(xiàn)本研究納入的大部分試驗質(zhì)量不高，見圖2、3。18項試驗均為隨機對照試驗，但僅有7項研究說明了隨機序列的產(chǎn)生方式。僅有2項研究闡明了使用隨機信封法分配隱藏，其它試驗均未提及。2項研究對患者采用盲法，1項研究對療效評定人員、數(shù)據(jù)處理人員采用盲法。只有1項試驗提及數(shù)據(jù)脫落，其它研究均無相關提示。

圖2 文獻總體偏倚風險分析Figure 2 Overall Bias Risk Analysis of Literatures

圖3 各文獻偏倚風險分析Figure 3 Bias Risk Analysis of Each Literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效總有效率分析及發(fā)表偏倚分析

18篇文獻均統(tǒng)計了臨床療效總有效率。因各組間異質(zhì)性較高(P=0.003，I2=55%)，故采用隨機效應模型分析，Meta分析顯示艾灸療法治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥臨床有效率優(yōu)于常規(guī)口服藥物，其差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.30，95%CI(1.20，1.41)，P＜0.000 01](見圖4)。敏感性分析：逐項剔除所納入的18項研究，當剔除趙喜新[13]或陳斌[17]的研究時異質(zhì)性檢驗P＞0.1，I2＜50%。具體結(jié)果：剔除趙喜新研究時，各組間異質(zhì)性較低(P=0.12，I2=30%)，采用固定效應模型分析，其差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.31，95%CI(1.24，1.39)，P＜0.000 01](見圖5A)；剔除陳斌研究時，各組間異質(zhì)性較低(P=0.06，I2=38%)，采用固定效應模型分析，其差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.33，95%CI(1.25，1.41)，P＜0.000 01](見圖5B)；兩者均剔除時，各組間異質(zhì)性較低(P=0.66，I2=0%)采用固定效應模型分析，其差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.27，95%CI(1.20，1.35)，P＜0.000 01](見圖5C)。以上結(jié)果均提示灸法治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥臨床有效率優(yōu)于常規(guī)口服藥物。根據(jù)臨床總有效率繪制的漏斗圖(見圖6)，圖像分布對稱程度較差，表明本研究存在發(fā)表偏倚。

圖4 兩組臨床療效有效率的森林圖Figure 4 Forest plot of the efficacy rate in two groups

圖5 敏感性分析森林圖Figure 5 Forest plot of the sensitivity analysis

圖6 艾灸治療惡性腫瘤化療后白細胞減少總體療效的漏斗圖Figure 6 Funnel plot of the overall efficacy of Moxibustion in the treatment of leukopenia after chemotherapy for malignant tumor

2.3.2 亞組分析 18項研究中，其中9項研究采用了直接灸[4-7，9，11-12，14，16]，9項研究采用了隔姜灸[8，10，13，15，17-21]，下面就直接灸與隔姜灸分別進行亞組分析。直接灸結(jié)果：各組間異質(zhì)性較低(P=0.35，I2=10%)，采用固定效應模型分析，其差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.26，95%CI(1.16，1.37)，P＜0.000 01](見圖7)，提示直接艾灸法治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥臨床有效率優(yōu)于常規(guī)口服藥物。隔姜灸結(jié)果：各組間異質(zhì)性較高(P=0.002，I2=68%)，采用隨機效應模型分析，其差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.40，95%CI(1.22，1.60)，P＜0.000 01](見圖8)，提示隔姜艾灸法治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥臨床有效率優(yōu)于常規(guī)口服藥物。

圖7 直接灸與常規(guī)藥物治療療效的森林圖Figure 7 Forest Plot of the Efficacy of Direct Moxibustion and Conventional Medications

圖8 隔姜灸與常規(guī)藥物治療療效的森林圖Figure 8 Forest Plot of the Efficacy of Moxibustion on Ginger and Conventional Medications

3 討論

本研究通過對國內(nèi)外相關文獻進行檢索，共納入18篇文獻，通過Meta分析對比艾灸治療與常規(guī)口服升白藥治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥的臨床隨機對照研究，其結(jié)果表明艾灸治療與常規(guī)口服藥物對比差異具有統(tǒng)計學意義，應用艾灸治療化療后白細胞減少癥具有良好的臨床療效，其中艾灸又分為直接灸與隔姜灸，兩種灸法均具有良好的療效，與口服升白藥對比差異具有統(tǒng)計學意義。敏感性分析提示剔除趙喜新或陳斌的研究時，對本研究的異質(zhì)性有影響，仔細分析兩者研究，在研究方法與統(tǒng)計方法上與其它研究無明顯差異，但兩者對照組的有效率以及趙喜新研究的治療組有效率均較其它研究明顯降低，對比所選穴位、升白藥物及療程均較其它研究相仿，是否與研究人群有關需進一步研究確認。

在穴位選擇上，足三里使用頻次最高，有12篇文獻選擇了足三里，11篇文獻選擇了大椎、膈俞、脾俞、胃俞、腎俞，7篇文獻選擇了關元、氣海、三陰交，2篇文獻選擇了合谷，另外，絕骨、血海、神闕各一次。由此可見，應用艾灸治療惡性腫瘤化療后引起的白細胞減少癥，主要是從先天、后天著手，其中腎為先天之本而藏精，脾為后天之本而為氣血生化之源，選用以上穴位配以艾灸可以補益脾腎，扶助正氣，從而升高白細胞。足三里為足陽明胃經(jīng)的合穴，為人體五腧穴之一，具有助消化、理脾胃、補虛弱、調(diào)氣血的作用，艾灸足三里治療惡性腫瘤患者可提高NK細胞與CD3+、CD4+細胞的水平，提高患者免疫功能，增強白細胞的吞噬能力，促進白細胞成熟，提高外周血白細胞計數(shù)[22-24]。膈俞、脾俞、胃俞、腎俞，為足太陽膀胱經(jīng)的穴位，均具有補益氣血的作用。大椎為督脈之穴位，同時手足三陽經(jīng)均經(jīng)過大椎穴，具有補益陽氣的作用。動物實驗表明，艾灸大椎、膈俞、脾俞、胃俞、腎俞等可提高小鼠血清中粒-巨噬細胞集落刺激因子和粒細胞集落刺激因子的含量，促進骨髓系造血細胞的增殖、分化，從而提高外周血白細胞[25]。關元、氣海均屬于任脈的穴位，為足三陰與任脈之會穴，又為三焦之氣所升之處，其中關元具有補陰助陽的功效，氣海具有補益先天元氣，益腎固精的作用，現(xiàn)代醫(yī)家證明艾灸關元、氣?？梢燥@著提高NK細胞與CD3+、CD4+細胞的數(shù)目，對治療骨髓抑制具有較好的療效[4]。三陰交屬于十總穴之一，為足三陰經(jīng)交會之處，可健脾補氣益血，故艾灸以上穴位，具有良好的升白細胞作用。

本研究雖然從多渠道進行了文獻檢索，但最終入選文獻質(zhì)量均不高。在隨機分配方法上，10篇文獻只提及了“隨機”，具體方法未予闡明；分配方案中僅有2項研究闡明了使用隨機信封法分配隱藏，其它試驗均未提及；盲法的應用上也存在缺陷，只有2項研究對患者采用盲法，1項研究對療效評定人員、數(shù)據(jù)處理人員采用盲法。本研究納入的樣本量少，且存在著發(fā)表偏倚，導致本研究中艾灸的療效有被擴大的風險。納入文獻中的治療時間不等，對于療效評定有無影響需進一步探討。

因此，為了更好地應用于臨床，還有待于大樣本、多中心、隨機雙盲對照試驗的高質(zhì)量文獻進行Meta分析，以得出更具科學性、說服力的結(jié)果，從而更加有利于艾灸用于惡性腫瘤化療后白細胞減少癥的治療。