高齡腦白質(zhì)疏松癥患者危險(xiǎn)因素分析及與糖尿病的相關(guān)性

王萍，劉玉，王書，唐敏，周群

(安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院：1老年病科，2神經(jīng)內(nèi)科，合肥 230013；3合肥京東方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，合肥 230061)

腦白質(zhì)疏松癥(leukoaraiosis，LA)是腦小血管病的重要表現(xiàn)形式之一，主要分布于腦深部白質(zhì)或腦室周圍白質(zhì)的異常信號(hào)影，在頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)上表現(xiàn)為MRT1低或等信號(hào)影，MRT2或液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)高信號(hào)病變。目前LA的發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為與慢性低灌注缺血、血腦屏障功能障礙等相關(guān)[1]，無任何臨床表現(xiàn)，卻是認(rèn)知功能下降、腦卒中的高危因素[2，3]。研究發(fā)現(xiàn)年齡是影響LA流行和嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。因此減輕老年人LA嚴(yán)重程度有可能減輕認(rèn)知功能下降、腦卒中造成的老年人群負(fù)擔(dān)。本研究旨在探討影響高齡患者LA嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，并分析糖尿病患者LA嚴(yán)重程度的特點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016年12月至2018年1月于安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院老年病科就診的202例LA患者為研究對(duì)象，所有患者均在入院后1周內(nèi)行德國(guó)西門子1.5 T磁共振檢查(成像序列包括T1WI、T2WI、FLAIR)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥80歲；(2)頭顱MRI(T2WI/FLAIR)示腦室周圍白質(zhì)和深部白質(zhì)斑點(diǎn)狀或斑片狀異常信號(hào)改變[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未行頭顱MRI檢查；(2)頭顱MRI檢查結(jié)果提示腦腫瘤，多發(fā)皮質(zhì)下梗死伴腦白質(zhì)病變；(3)多發(fā)性硬化病史；(4)既往蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦出血后合并腦積水。本研究經(jīng)過安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院人類研究倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

所有患者的頭顱MRI結(jié)果均由2名從事神經(jīng)病學(xué)?？漆t(yī)師依據(jù)年齡相關(guān)性腦白質(zhì)病變(age-related white matter changes,ARWMC)評(píng)分對(duì)左右半球的5個(gè)不同區(qū)域分別進(jìn)行評(píng)分[5]:額葉區(qū)、顳葉區(qū)、頂-枕葉區(qū)、幕下區(qū)、基底節(jié)區(qū)。白質(zhì)病變的程度采用4分制評(píng)分：0分，無病變；1分，局灶性病變；2分，病灶開始融合；3分，整個(gè)區(qū)域彌漫性受累(圖1)。基底節(jié)區(qū)病變也按4分制評(píng)分：0分，無病變；1分，1個(gè)病灶≥5 mm；2分，病灶>1個(gè)；3分，整個(gè)區(qū)域彌漫性受累。

圖1 ARWMC評(píng)分Figure 1 ARWMC scoreA: 1 point; B: 2 points; C: 3 points. ARWMC: age-related white matter changes.

根據(jù)5個(gè)不同區(qū)域得分之和，將患者分為輕度(LA1，1～4分)組、中度(LA2，5～8分)組、重度(LA3，≥9分)組。若得分有分歧，則由2名醫(yī)師共同協(xié)商或第3名醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估后做出最終判斷。

參照2017年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[6]，根據(jù)患者入院第2天糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)水平，將其中105例糖尿病患者分為HbA1c<7.0%組，7.0%≤HbA1c<8.0%組和HbA1c≥8.0%組。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者的基線資料，包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、卒中史等。有糖尿病的患者列為糖尿病組，包括入院后符合2017年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[6]中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者和既往明確診斷2型糖尿病，目前正在使用降糖藥物和(或)胰島素控制血糖的患者。糖尿病病程以年為單位，由患者及家屬提供記錄，對(duì)于新診斷的糖尿病患者，病程記為0年?；颊呷朐?4h內(nèi)用全自動(dòng)生化分析儀(AU2700，奧林巴斯，日本)對(duì)所有患者進(jìn)行空腹血糖、血脂、腎功能測(cè)定；血清糖化血紅蛋白應(yīng)用高壓液相色譜法進(jìn)行測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 不同等級(jí)LA患者臨床資料比較及危險(xiǎn)因素分析

3組患者性別、高血壓病史、卒中史、甘油三酯(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、血清胱抑素C、尿酸水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著LA嚴(yán)重程度的增加，糖尿病的患病率明顯上升、空腹血糖水平逐漸升高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。LA3組年齡較LA1、LA2組患者大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡是LA2(OR=1.314，95%CI1.152～1.498，P<0.001)、LA3(OR=1.586，95%CI1.294～1.945，P<0.001)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；糖尿病是LA3的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=15.989，95%CI1.772～144.240，P=0.014)；但并未發(fā)現(xiàn)高血壓病與LA2、LA3組的相關(guān)性(P>0.05)。

表1 3組不同等級(jí)LA患者臨床資料比較

2.2 糖尿病組與非糖尿病組患者ARWMC與HDL-C水平比較

202例患者中，糖尿病組105例，非糖尿病組97例，糖尿病組ARWMC評(píng)分[6.00(4.00,8.00)]高于非糖尿病組[4.00(3.00,6.00)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；糖尿病組HDL-C水平明顯低于非糖尿病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。

2.3 糖尿病組不同HbA1c水平患者臨床特征比較

HbA1c<7.0%組49例，其中LA2占34.69%(17例)，LA3占4.08%(2例)；7.0%≤HbA1c<8.0%組31例，其中LA2占77.42%(24例)，LA3占6.45%(2例)；HbA1c≥8.0%組25例，其中LA2占20.00%(5例)，LA3占80.00%(20例)。3組患者空腹血糖、餐后2 h血糖和ARWMC評(píng)分間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HbA1c<7.0%組糖尿病病程較其他2組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

表2 糖尿病組不同HbA1c水平患者臨床特征比較

2.4 多元logistic回歸分析糖尿病組患者發(fā)生LA危險(xiǎn)因素

以LA1為基準(zhǔn)，年齡增長(zhǎng)，發(fā)生LA2、LA3危險(xiǎn)增加；HbA1c水平升高的高齡糖尿病患者發(fā)生LA2、LA3危險(xiǎn)增加；而糖尿病病程未增加發(fā)生LA2、LA3的風(fēng)險(xiǎn)?？崭寡恰⒉秃? h血糖、高血壓病史與LA嚴(yán)重程度之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 多元logistic回歸分析糖尿病組患者發(fā)生LA的危險(xiǎn)因素

3 討 論

LA在老年人群中普遍存在，65歲以上人群中LA的患病率高達(dá)90%以上，且隨著年齡的增長(zhǎng)LA的病變程度增加[4,7]。本研究以年齡≥80歲患者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示，隨著LA嚴(yán)重程度的增加，患者年齡仍呈逐漸升高趨勢(shì)。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡是高齡患者LA嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)論一致[4,8,9]。研究發(fā)現(xiàn)在血管性危險(xiǎn)因素中高血壓與LA相關(guān)，防治和管理高血壓在老年人群中或可阻止LA的進(jìn)展[10，11]。這可能與長(zhǎng)期血壓升高可導(dǎo)致腦動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜受損，使血小板活化聚集于暴露的內(nèi)膜，從而促進(jìn)血栓的形成，導(dǎo)致腦小動(dòng)脈灌注障礙有關(guān)。本研究未觀察到高血壓與LA嚴(yán)重程度的相關(guān)性，可能與本研究對(duì)象均為≥80歲的高齡患者、高血壓患病率高、且樣本量有限有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，隨著LA嚴(yán)重程度的增加，糖尿病的患病率明顯上升，空腹血糖水平逐漸升高，3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)糖尿病是高齡患者LA嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一直以來，糖尿病被認(rèn)為是腦血管疾病的高危因素，而糖尿病與LA嚴(yán)重程度密切相關(guān)[12,13]，其機(jī)制可能與長(zhǎng)期高糖環(huán)境促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的促炎表型轉(zhuǎn)換有關(guān)，這種炎癥移位會(huì)損害少突膠質(zhì)細(xì)胞和深部白質(zhì)[12]。同時(shí)長(zhǎng)期慢性高血糖狀態(tài)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮功能失調(diào)，小動(dòng)脈正常的收縮舒張受到干擾，血管持續(xù)性收縮，腦深部或腦室周圍白質(zhì)對(duì)缺血及缺氧的敏感性高，導(dǎo)致缺血性腦白質(zhì)病變；同時(shí)糖尿病患者常合并血脂代謝紊亂，糖脂代謝紊亂導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水腫及纖維變性壞死，促進(jìn)缺血性腦白質(zhì)病變的形成[13]。

HbA1c是一種通過非酶糖化途徑與葡萄糖結(jié)合的血紅蛋白，不受創(chuàng)傷和疾病等應(yīng)激狀態(tài)的影響。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)推薦對(duì)大多數(shù)非妊娠成年2型糖尿病患者而言, 合理的HbA1c控制目標(biāo)為<7.0%；在治療調(diào)整中, 可將HbA1c≥7.0%作為2型糖尿病啟動(dòng)臨床治療或調(diào)整治療方案的重要判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)在高齡糖尿病患者中LA的嚴(yán)重程度與HbA1c水平密切相關(guān)，輕度病變患者HbA1c水平明顯低于中重度組，且3組間HbA1c水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HbA1c≥8.0%高齡糖尿病患者ARWMC評(píng)分較高。logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)HbA1c是高齡糖尿病患者LA病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)HbA1c水平是反應(yīng)糖尿病患者腦白質(zhì)變性嚴(yán)重程度的重要生化指標(biāo)[14]，在急性缺血性卒中患者中HbA1c水平的增高是腦白質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[15]；Reitz等[16]研究發(fā)現(xiàn)在不同種族的社區(qū)人群，高HbA1c水平與腦白質(zhì)病變明顯相關(guān)。

研究證實(shí)，LA與認(rèn)知功能下降、再發(fā)卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[2,17]。因此積極控制危險(xiǎn)因素減輕LA病變程度有可能提高老年人的生存質(zhì)量。依據(jù)國(guó)內(nèi)外對(duì)于老年糖尿病血糖管理指南，對(duì)于生活狀態(tài)良好、無明顯并發(fā)癥的老年患者，HbA1c控制目標(biāo)為7.0%～7.5%；對(duì)于生活狀態(tài)較差、有并發(fā)癥的患者，適合相對(duì)寬松的HbA1c水平(<8.0%)[18,19]。因此對(duì)于高齡、生活狀態(tài)良好的糖尿病患者，需積極控制血糖，使HbA1c控制在合理水平，以避免長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)對(duì)缺血性白質(zhì)病變的影響。

綜上，高齡人群中重度LA患者糖尿病患病率高，HbA1c水平可能是高齡糖尿病患者LA嚴(yán)重程度的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)于生活狀態(tài)良好的患者應(yīng)合理控制HbA1c水平。本研究的局限性在于，樣本選擇的是單中心住院患者，樣本量有限；橫斷面研究，未對(duì)患者進(jìn)行跟蹤隨訪，因此需在后期的工作中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并對(duì)患者進(jìn)行跟蹤隨訪。