大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸聯(lián)合甲磺酸加貝脂輔助治療急性胰腺炎臨床研究?

陳建國(guó) 胡宗俊

（重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院，重慶 404000）

急性胰腺炎是指胰腺分泌胰腺酶蛋白消化自身胰腺組織，導(dǎo)致胰腺及遠(yuǎn)端器官系統(tǒng)功能障礙的急性疾病，全球急性胰腺炎發(fā)病率為每年34/10萬(wàn)人，好發(fā)于中老年人群［1］，隨著生活和飲食方式的轉(zhuǎn)變，急性胰腺炎發(fā)病率不斷增加。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道約20%急性胰腺炎患者病情較重，可發(fā)展為胰腺出血、壞死、膿腫，引起多臟器功能障礙甚至死亡［2］。早期藥物治療以質(zhì)子泵抑制劑、蛋白酶抑制劑為主，在控制急性胰腺炎病情進(jìn)展，降低并發(fā)癥和避免不必要手術(shù)治療方面有著重要作用。中醫(yī)藥治療已成為急性胰腺炎治療的重要組成部分，已經(jīng)被多數(shù)研究證實(shí)能縮短住院時(shí)間、改善癥狀和理化指標(biāo)、提高臨床療效［3-4］。大承氣湯、大柴胡湯均出自東漢張仲景醫(yī)著《傷寒論》，大承氣湯是經(jīng)典的瀉下劑，主治陽(yáng)明腑實(shí)證，大柴胡湯是表里雙解劑，主治少陽(yáng)陽(yáng)明合病。兩方合用可峻下熱結(jié)、行氣開結(jié)，和解少陽(yáng)，并能促使腸道恢復(fù)，抗炎，緩解急性胰腺炎腹部癥狀［5-6］。但是鑒于早期胰腺炎治療需嚴(yán)格禁食水、持續(xù)胃腸減壓，管飼藥物難以實(shí)施的弊端，本研究采用大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸聯(lián)合甲磺酸加貝脂治療?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：典型上腹部持續(xù)疼痛、血清淀粉酶升高3倍以上、腹部CT提示胰腺炎，符合2019版急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；經(jīng)中醫(yī)辨證為腑實(shí)熱結(jié)證，符合2017版《重癥急性胰腺炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南》辨證診治標(biāo)準(zhǔn)［8］；年齡18周歲及以上；患者或者其直系親屬均自愿參與并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、既往胰腺手術(shù)史和胰腺炎病史者；合并心、腦、肝等系統(tǒng)嚴(yán)重基礎(chǔ)病史者；合并胰腺腫瘤、其他部位惡性腫瘤、自身免疫性疾病者；先天腸道畸形、胃腸道手術(shù)史、結(jié)直腸癌等不適合灌腸治療者。

1.2 臨床資料 選擇2019年1月至2020年6月本院收治的81例急性胰腺炎患者，根據(jù)入組奇偶順序?qū)⒒颊叻譃閮山M。治療組41例，男性23例，女性18例；年齡43～68歲，平均（53.26±6.05）歲；Ranson評(píng)分2～6分，平均（4.61±0.35）分；急性生理與慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分9～17分，平均（14.25±1.65）分；病情嚴(yán)重程度：輕度（不伴器官功能衰竭）11例，中度（伴一過性器官功能衰竭）21例，重度（伴持續(xù)器官功能衰竭）9例。對(duì)照組40例，男性21例，女性19例；年齡40～63歲，平均（52.01±5.76）歲；Ranson評(píng)分3～6分，平均（4.53±0.32）分；APACHEⅡ評(píng)分 10～16分，平均（14.12±1.52）分；病情嚴(yán)重程度：輕度10例，中度20例，重度10例。兩組資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 所有患者入院后均早期禁食水、持續(xù)留置鼻胃管胃腸減壓、氧療、質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌、烏司他丁抑制胰液分泌及胰酶活性，積極補(bǔ)液。伴發(fā)感染者根據(jù)藥敏結(jié)果給予頭孢類、碳青霉烯類抗生素抗感染，胰腺壞死者給予超聲引導(dǎo)下穿刺引流，合并急性腎損傷者給予持續(xù)床旁血液濾過，伴呼吸衰竭者給予氣管插管機(jī)械通氣，伴休克者給予液體復(fù)蘇。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療上給予注射用甲磺酸加貝酯（成都天臺(tái)山制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066191，批號(hào)21200402163，規(guī)格0.1 g/支）0.3 g加入5%葡萄糖注射液靜脈滴注，每日1次，癥狀減輕后可減量至0.1 g/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合大承氣湯合大柴胡湯加減水煎液保留灌腸治療，處方：炒枳實(shí)30 g，柴胡30 g，大黃30 g，萊菔子30 g，木香20 g，延胡索30 g，白芍 30 g，黃連 15 g，黃芩 30 g，蒲公英 30 g，火麻仁30 g，姜半夏15 g，芒硝20 g，甘草15 g，厚樸30 g，大血藤30 g，牡丹皮30 g。加水500 mL，煮沸后文煎5 min過渣冷卻至40℃保留灌注，保留時(shí)間1～2 h，每日早晚2次。加減：嘔吐嚴(yán)重者加紫蘇梗、竹茹。兩組均連續(xù)治療1周，治療期間密切關(guān)注病情變化，出現(xiàn)保守治療無(wú)效、急需外科干預(yù)的腹腔內(nèi)出血或胰周感染性壞死等并發(fā)癥時(shí)積極手術(shù)治療。

1.4 觀察項(xiàng)目 1）中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］對(duì)主癥和次癥進(jìn)行計(jì)分，根據(jù)癥狀輕重分為無(wú)、輕、中、重4級(jí)，主癥分別計(jì)0、2、4、6分，次癥分別計(jì)0、1、2、3分。2）臨床指標(biāo)：腹痛腹脹持續(xù)時(shí)間、禁食時(shí)間、轉(zhuǎn)手術(shù)率、平均住院時(shí)間。3）病情嚴(yán)重程度評(píng)估：分別于治療前后進(jìn)行腹部CT掃描，采用修正CT嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分（MCTSI）［10］、Balthazar CT評(píng)分［11］評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度。MCTSI評(píng)分從胰腺炎癥（正常計(jì)0分，胰腺伴或不伴胰腺周圍炎癥計(jì)2分，脂肪壞死計(jì)4分）、胰腺壞死（無(wú)計(jì)0分，30%胰腺壞死計(jì)2分，30%以上壞死計(jì)4分）以及胰外并發(fā)癥（胸腔積液、腹水、血管、胃腸道等計(jì)2分）進(jìn)行評(píng)分，總分0～10分，得分越高病情越重。Balthazar CT評(píng)分從胰腺CT表現(xiàn)（正常計(jì)0分，局灶性或彌漫型胰腺腫大計(jì)1分，胰腺異常伴胰腺周圍脂肪模糊計(jì)2分，單個(gè)邊界模糊積液計(jì)3分，多個(gè)邊界模糊積液或胰腺或其周圍積氣計(jì)4分）和胰腺壞死（無(wú)壞死計(jì)0分，壞死范圍小于胰腺體積的30%計(jì)2分，壞死范圍占胰腺體積的30%～50%計(jì)分，壞死范圍大于胰腺體積的50%計(jì)6分）進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分0～10分，得分越高病情越重。記錄治療期間相關(guān)不良反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)和肝腎功能損傷、灌腸相關(guān)并發(fā)癥等。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 1）綜合療效標(biāo)準(zhǔn)［8］。痊愈：5 d（輕癥）或10 d內(nèi)（重癥）癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室、影像指標(biāo)恢復(fù)正常。顯效：5 d（輕癥）或10 d內(nèi)（重癥）癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室、影像指標(biāo)明顯改善或APACHEⅡ評(píng)分降低≥50%。有效：5 d（輕癥）或10 d內(nèi)（重癥）癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室、影像指標(biāo)有所改善或APACHEⅡ評(píng)分降低<50%。無(wú)效：5 d（輕癥）或10 d內(nèi)（重癥）癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室、影像指標(biāo)無(wú)改變或轉(zhuǎn)手術(shù)治療。死亡：因病情加重死亡。以痊愈+顯效+有效為治療總有效，無(wú)效和死亡為無(wú)效。2）中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)［9］。中醫(yī)證候積分=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%，并根據(jù)積分減分率進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為痊愈（積分減分率>95%）、顯效（70%≤積分減分率<95%）、有效（30%<積分減少率<70%）、無(wú)效（積分減分率<30%）。以痊愈+顯效+有效為治療總有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件。配對(duì)或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)中醫(yī)證候積分、臨床相關(guān)指標(biāo)、MCTSI、Balthazar CT評(píng)分等計(jì)量資料差異，χ2檢驗(yàn)治療有效率差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1，表2。西醫(yī)療效比較，治療組總有效率90.24%，高于對(duì)照組72.50%（P<0.05）。中醫(yī)證候療效比較，治療組總有效率92.68%，高于對(duì)照組70.00%（P<0.05）。

表2 兩組中醫(yī)療效比較（n）

2.2 兩組治療前后臨床指標(biāo)比較 見表3。治療組患者腹痛腹脹持續(xù)時(shí)間、禁食時(shí)間、平均住院時(shí)間均短于對(duì)照組（P<0.05），轉(zhuǎn)手術(shù)率低于對(duì)照組（P<0.05）。

表3 兩組治療前后臨床指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表4。兩組治療后腹?jié)M硬痛拒按、大便干結(jié)不通、日晡潮熱、胸脘痞塞、嘔吐、口臭、小便短赤積分均降低（P<0.05）。治療組各項(xiàng)積分均低于對(duì)照組（P<0.05）。

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分±s）

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。下同。

組別治療組（n=41）對(duì)照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后腹?jié)M硬痛拒按4.95±0.85 2.81±0.34*△4.85±0.73 3.55±0.49*大便干結(jié)不通5.02±0.35 2.43±0.21*△4.89±0.37 3.62±0.28*日晡潮熱2.65±0.74 0.85±0.33*△2.52±0.69 1.64±0.46*胸脘痞塞2.05±0.46 0.95±0.14*△2.11±0.35 1.53±0.26*嘔吐2.13±0.34 1.05±0.19*△2.19±0.39 1.74±0.26*口臭2.05±0.46 0.95±0.14*△2.11±0.35 1.53±0.26*小便短赤2.35±0.42 1.02±0.26*△2.24±0.39 1.61±0.34*

2.4 兩組治療前后MCTSI、Balthazar CT評(píng)分比較 見表5。兩組治療后MCTSI、Balthazar CT評(píng)分均降低（P<0.05），治療組MCTSI、Balthazar CT評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05）。

表5 兩組治療前后MCTSI、Balthazar CT評(píng)分比較（分±s）

表5 兩組治療前后MCTSI、Balthazar CT評(píng)分比較（分±s）

組別治療組（n=41）對(duì)照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后MCTSI評(píng)分4.95±0.85 2.11±0.34*△4.83±0.81 3.61±0.53*Balthazar CT評(píng)分5.26±0.25 2.23±0.41*△5.21±0.29 3.82±0.37*

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組均未出現(xiàn)藥物過敏、肝腎功能損傷等藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，治療組觀察期間亦無(wú)出現(xiàn)腸道黏膜損傷出血、腸痙攣、腹壓升高等并發(fā)癥。

3 討 論

胰酶、炎性因子異常激活和生成介導(dǎo)的胰腺自身組織消化和劇烈炎癥反應(yīng)是急性胰腺炎發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)之一，抑制胰酶分泌，逆轉(zhuǎn)胰腺自身組織消化，避免胰腺出血壞死是治療胰腺炎的關(guān)鍵。甲磺酸加貝脂是具有抑制活化胰蛋白酶、激肽釋放酶活性的非肽類蛋白抑制劑，在急性胰腺炎，尤其是水腫型或出血壞死型胰腺炎治療方面有突出的療效［12］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為胰腺炎屬“腹痛”“胰癉”范疇，病因?yàn)轱嬍巢还?jié)、情志失調(diào)、外感六邪所致，病位在肝脾胃。發(fā)病病機(jī)是脾胃受損，升降失司，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，加之肝氣郁結(jié)，木郁犯土，橫逆犯胃，加重脾胃功能紊亂，最終濕熱瘀毒蘊(yùn)結(jié)，導(dǎo)致腑氣不通，不通則痛，出現(xiàn)脘腹脹滿、腹痛難忍、嘔吐、大便不暢等腑實(shí)熱結(jié)、少陽(yáng)陽(yáng)明合病癥，治療應(yīng)以清熱攻下、通里泄熱、和解少陽(yáng)法為主。

《金匱要略》載“腹?jié)M不減……當(dāng)須下之，宜大承氣湯”“按之心下滿痛者……當(dāng)下之，宜大柴胡湯”［13］。大承氣湯合大柴胡湯方中大黃、芒硝苦寒瀉下，蕩滌腸胃，萊菔子消食除脹、火麻仁潤(rùn)腸通便，助瀉下之功。柴胡和解表里、疏肝解郁，黃連、黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，三者可和解清熱，除少陽(yáng)之邪。炒枳實(shí)破氣消積、化痰散痞，厚樸化濕導(dǎo)滯，兩者可行氣滯，消痞除滿。延胡索、木香，大血藤活血散淤、理氣行血止痛，白芍祛風(fēng)除濕，解毒鎮(zhèn)痙，四者可疏肝解郁，緩急止痛。牡丹皮清熱涼血、活血化瘀、蒲公英清熱解毒、利尿散結(jié)，合用可清腑實(shí)之熱。諸藥合用可發(fā)揮清熱瀉下、和解少陽(yáng)、疏肝行氣、消痞除滿之功效，大大緩解急性胰腺炎腹脹腹痛之癥。

腸道功能紊亂在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，早期恢復(fù)腸道功能對(duì)于控制胰腺炎病情進(jìn)展有重要意義。本研究治療組治療后腹?jié)M硬痛拒按、大便干結(jié)不通、日晡潮熱、胸脘痞塞、嘔吐、口臭、小便短赤積分均明顯下降，低于對(duì)照組，腹痛腹脹持續(xù)時(shí)間、禁食時(shí)間、平均住院時(shí)間均短于對(duì)照組，提示大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸可明顯減輕急性胰腺炎患者腸道癥狀，縮短腸道功能恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間?，F(xiàn)代研究顯示大黃、芒硝可提高腸道滲透壓，促使腸蠕動(dòng)和腸內(nèi)容物排出［14-15］，柴胡可通過抑制胃腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞凋亡，改善胃腸功能紊亂模型大鼠胃腸功能［16］，枳實(shí)能改善胃腸道動(dòng)力障礙，促使腸胃蠕動(dòng)和小腸推進(jìn)，增加胃腸道排泄［17］。本研究采用大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸，既可發(fā)揮灌腸促使腸內(nèi)容物排出的功能，又可提高藥物吸收利用率，經(jīng)腸道吸收可更好地發(fā)揮促使腸道蠕動(dòng)、改善腸道功能紊亂的作用，進(jìn)而更好地緩解臨床癥狀。

本研究觀察治療組治療后MCTSI、Balthazar CT評(píng)分均低于對(duì)照組，說明大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸有助于控制胰腺炎癥、胰腺壞死以及周圍癥狀?，F(xiàn)代研究顯示大黃游離蒽醌可通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/Smad信號(hào)通路，緩解急性胰腺炎大鼠炎癥反應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)胰腺組織學(xué)形態(tài)，抑制胰腺細(xì)胞凋亡壞死［18］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示大黃、芒硝可明顯降低急性壞死性胰腺炎大鼠血清白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-ɑ和淀粉酶水平［19］。柴胡皂苷可通過抑制c-fos、c-jun mRNA及蛋白表達(dá)改善胰腺炎大鼠胰腺外分泌功能［20］，進(jìn)而抑制胰腺酶蛋白過度合成。黃芩根莖中富含黃芩苷，具有抑菌抗炎效果，還可通過抑制蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（Akt/mTOR）抑制自噬體膜型蛋白的表達(dá)和胰腺炎大鼠胰腺細(xì)胞自噬，保護(hù)胰腺功能［21］?？梢姶蟪袣鉁洗蟛窈鷾訙p保留灌腸不僅可改善腸道功能，而且對(duì)胰腺炎癥狀控制也有積極的意義。本研究治療組西醫(yī)療效和中醫(yī)證候療效均優(yōu)于對(duì)照組，且未發(fā)生灌腸相關(guān)不良反應(yīng)，提示大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸聯(lián)合甲磺酸加貝酯可提高急性胰腺炎療效，優(yōu)于單純西醫(yī)治療，且安全性高。

綜上，大承氣湯合大柴胡湯加減保留灌腸具有灌腸和藥物治療雙重作用，有助于改善急性胰腺炎腸道癥狀、胰腺功能和全身癥狀。聯(lián)合甲磺酸加貝脂輔助治療可提高治療效果，控制胰腺炎病情進(jìn)展，具有較高推廣價(jià)值。