加味桃核承氣湯治療膿毒癥胃腸功能障礙的臨床研究?

王 健 申建國 陳 羽 張 亮 王知兵 孫 瀅

（河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061000）

膿毒癥是一種由嚴重創(chuàng)傷、感染或大手術(shù)引起的臨床綜合征，是重癥監(jiān)護病房死亡的主要原因。2019年美國一項對6家醫(yī)院568名死亡患者的隊列調(diào)查顯示，300名（52.8%）患者患有膿毒癥，而198名患者（34.9%）的直接死亡原因是膿毒癥［1］。由此可見，膿毒癥已成為當前重癥醫(yī)學科亟須解決的重要疾病。而對于膿毒癥患者，由于胃腸道特異的功能結(jié)構(gòu)而成為最先受到傷害的器官，因此胃腸功能障礙在膿毒癥患者中十分常見。胃腸道除具有消化功能外，它還能產(chǎn)生具有局部和全身效應(yīng)的激素，在免疫功能中起主要作用，并作為抵抗其腔內(nèi)抗原的屏障［2］。因此，膿毒癥患者一旦出現(xiàn)胃腸道損傷，將會進一步降低機體的免疫功能，從而加劇病情的進展，導(dǎo)致死亡率的增加?？梢?，胃腸功能障礙既是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的結(jié)果，又能進一步促進膿毒癥的進展，形成惡性循環(huán)［3］。當前，西醫(yī)對于膿毒癥胃腸功能障礙患者主要予以對癥藥物治療，但仍然沒有十分有效的方法。中醫(yī)學在治療胃腸功能障礙方面有著顯著的優(yōu)勢與臨床療效［4-6］。本研究采用隨機對照研究方法，客觀評價加味桃核承氣湯治療膿毒癥胃腸功能障礙的臨床療效，以為臨床中醫(yī)藥的應(yīng)用提供一定的參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：膿毒癥診斷標準參照第3版膿毒癥和感染性休克定義國際共識［7］、中國膿毒癥/膿毒癥休克急診治療指南（2018）［8］；胃腸功能障礙診斷標準參考2012年歐洲危重病學會提出的急性胃腸損傷分級診斷標準［9］。納入標準：符合膿毒癥診斷標準；年齡18～80歲；胃腸功能損傷為Ⅱ、Ⅲ級；自愿并簽署知情同意書。排除標準：原發(fā)性胃腸疾病造成胃腸功能障礙者；胃腸道黏膜應(yīng)激性潰瘍出血者；治療48 h內(nèi)死亡或出院的患者；惡性腫瘤患者；不具備膀胱壓測量條件者（如膀胱損傷或攣縮、尿道狹窄斷裂等）；妊娠或哺乳期者；過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。剔除標準：不符合納入標準；病例選擇雖然符合入選標準，并且已經(jīng)分組，但由于各種原因尚未實施者。脫落標準：因各種原因沒按照規(guī)定完成臨床方案的病例，例如病例觀察記錄表資料不完整、不規(guī)范用藥，或無法判斷療效，資料不全影響安全性判定者；自行退出或依從性差者；中途轉(zhuǎn)院者。中止試驗標準：研究期間患者若出現(xiàn)對所用中藥過敏、不耐受、胃腸道黏膜潰瘍出血以及急需進行胃腸道手術(shù)等嚴重不良事件時，立即中止本試驗。

1.2 臨床資料 選擇2020年1月至2020年12月入住本院重癥醫(yī)學科和急診ICU的膿毒癥胃腸功能障礙患者60例，采用隨機數(shù)字表法按照1∶1比例隨機分為治療組與對照組各30例。治療組男性15例，女性15例，平均年齡（62.00±10.90）歲，SOFA評分（6.53±1.28）分，急性生理與慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評分（23.66±3.34）分；胃腸功能障礙評分（1.53±0.51）分；基礎(chǔ)疾病方面：肺部感染11例，骨折術(shù)后感染6例，膽系感染4例，泌尿系感染3例，其他感染6例。對照組男性17例，女性13例，平均年齡（59.13±11.79）歲，SOFA評分（6.50±1.36）分，APACHEⅡ評分（23.14±3.21）分；胃腸功能障礙評分（1.50±0.51）分；肺部感染10例，骨折術(shù)后感染6例，膽系感染4例，泌尿系感染4例，其他感染6例。兩組性別、年齡、SOFA評分、APACHEⅡ評分、胃腸功能障礙評分、基礎(chǔ)疾病等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究經(jīng)河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員批準（批件號：2019074）。

1.3 治療方法 對照組采用包括針對膿毒癥患者常規(guī)的液體復(fù)蘇、抗感染、機械通氣等治療措施，并積極改善腸功能障礙，給予胃腸減壓、腸內(nèi)營養(yǎng)等治療措施［7-8］。治療組在對照組西醫(yī)治療方案基礎(chǔ)上另予加味桃核承氣湯。為使口服中藥湯劑規(guī)范化，均采用河北神威藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中藥配方顆粒，組方：桃仁10 g，桂枝 6 g，制大黃 10 g，芒硝 6 g，甘草 6 g，枳實15 g，白術(shù)10 g。若伴有氣虛者，加用生曬參10 g；伴有陽虛者，加用附子15 g，干姜10 g，人參10 g；若伴有陰虛者，加西洋參15 g，麥冬15 g，石斛15 g。每日1劑，分早、晚2次沖服，連續(xù)用藥1周。

1.4 觀察指標 1）主要療效指標：胃腸功能障礙評分。參照2016年中國中西醫(yī)結(jié)合學會急救醫(yī)學專業(yè)委員會重修后的“MODS病情分期診斷及嚴重程度評分標準”［10］：無腹部脹氣、腸鳴音正常者為0分；腹部脹氣、腸鳴音減弱為1分；高度腹部脹氣、腸鳴音近于消失、腹內(nèi)壓升高為2分；麻痹性腸梗阻、或應(yīng)激性潰瘍出血、或非結(jié)石性急性膽囊炎、或急性胰腺炎（具備1項即可）為3分。于治療前、第7日分別評測1次。2）次要療效指標。（1）腹內(nèi)壓測量：本研究采用經(jīng)膀胱測量膀胱壓，以間接反應(yīng)腹腔內(nèi)壓。測量前放平病床床頭，患者取仰臥位，取輸液器連接生理鹽水，將輸液器中的空氣排盡后夾閉待用，等患者膀胱排空后，將導(dǎo)尿管夾閉，消毒導(dǎo)尿管上壁，將輸液器針頭沿上壁插入導(dǎo)尿管中并加以固定，往膀胱中輸注25 mL的生理鹽水，將輸液器與生理鹽水斷開，待輸液器中的液體不再下降后，以患者呼氣末恥骨聯(lián)合上端為零點，測量液柱高度，即為膀胱內(nèi)壓力。測量時暫?；颊弑秋?，將呼吸機PEEP調(diào)至零，并確認患者處于安靜狀態(tài)。在2、4 h后復(fù)測，取3次測量結(jié)果平均值作為本次數(shù)據(jù)記錄。于治療前、治療后第3日及第7日各進行測評1次。（2）WBC計數(shù)。于治療前及治療過程中每天進行檢測。（3）炎癥指標：C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）。于治療前、治療后第3日及第7日各檢測1次。（4）APACHEⅡ評分。治療前、治療后第3日及第7日各進行測評1次。（5）記錄兩組28 d生存率。3）安全性分析。觀察兩組患者胃腸道出血情況等不良事件的發(fā)生率、嚴重程度，并對不良事件與治療藥物的相關(guān)性進行判別，綜合分析臨床安全性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分比較 見表1。治療7 d后兩組胃腸功能障礙、APACHEⅡ評分均較治療前降低（P<0.0.5），治療組均低于對照組（P<0.0.5）。

表1 兩組治療前后胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與對照組同期比較，△P<0.05。下同。

組別治療組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后第7日治療前治療后第7日胃腸功能障礙評分1.53±0.51 0.23±0.63*△1.50±0.51 0.70±0.65*APACHEⅡ23.66±3.34 10.65±7.69*△23.14±3.21 13.45±5.93*

2.2 兩組治療前后炎癥指標、腹內(nèi)壓比較 見表2。治療第7日兩組CRP、PCT、SAA、腹內(nèi)壓均較治療前顯著降低（P<0.05）；組間比較，治療第7日治療組CRP、腹內(nèi)壓均低于對照組（P<0.05），PCT、SAA組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

表2 兩組治療前后炎癥指標、腹內(nèi)壓比較（±s）

表2 兩組治療前后炎癥指標、腹內(nèi)壓比較（±s）

組別治療組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后第3日治療后第7日治療前治療后第3日治療后第7日CRP（mg/L）158.15±14.75 119.37±20.62 54.89±17.53*△155.25±26.99 121.29±25.15 77.43±24.24*PCT（ng/L）26.74±19.92 12.57±12.29 2.92±6.73*20.26±10.63 10.95±9.00 3.52±9.79*SAA（mg/L）896.21±351.94 571.59±348.73 169.17±229.17*869.67±294.39 602.63±260.48 220.30±206.59*腹內(nèi)壓（cmH2O）17.55±2.66 13.00±2.78 9.83±4.13*△16.89±2.96 14.70±3.15 12.67±5.16*

2.3 兩組治療后WBC水平比較 見表3。治療組與對照組治療后WBC均呈現(xiàn)逐漸下降趨勢（P<0.0.5）。組間比較，治療組較對照組WBC改善更加明顯（P<0.0.5）。

表3 兩組治療前后WBC水平比較（×109/L±s）

表3 兩組治療前后WBC水平比較（×109/L±s）

組別治療組對照組n 30 30治療前17.84±2.44 17.85±3.64第1日15.80±3.15 16.48±4.13第2日14.42±4.34 15.77±6.02第3日12.80±3.81 13.41±5.43第4日11.29±3.96 12.04±6.25第5日10.37±4.44 11.13±6.60第6日8.90±2.13 10.57±6.31第7日8.23±1.91*△9.56±5.74*

2.4 兩組28 d生存率比較 治療組28 d死亡3例，生存27例，生存率為90.00%；對照組28 d死亡3例，生存27例，生存率為90.00%。兩組相比，生存率無明顯差異（P>0.05）。

2.5 安全性分析 治療組有2例、對照組有3例患者出現(xiàn)輕度的腹脹、腹瀉情況，予以對癥處理后癥狀消失，繼續(xù)完成本次試驗。所有患者包括死亡病例在治療期間均未出現(xiàn)胃腸道黏膜出血事件。綜合分析，加味桃核承氣湯有著較好的安全性。

3 討 論

膿毒性嚴重感染及休克狀態(tài)下，機體組織血管出現(xiàn)選擇性的收縮以保證重要生命器官的血液供應(yīng)，從而造成胃腸道缺血，腸道上皮細胞繼而出現(xiàn)壞死、脫落，造成腸道屏障功能損傷［11-12］。膿毒癥發(fā)生時亦破壞腸道的微環(huán)境，導(dǎo)致腸內(nèi)益生菌減少，而銅綠假單胞菌等腸內(nèi)條件致病菌大量增殖，從而介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)和腸道細胞的凋亡，加重胃腸道功能損傷；同時，腸壁黏膜屏障破壞及黏膜通透性增加，促使了胃腸細菌及其毒素移位入血，進一步加重機體組織器官的損傷［13-14］。此外，膿毒癥MODS時應(yīng)激或全身炎癥反應(yīng)造成分解代謝增加、負氮平衡，由于禁食及全胃腸外營養(yǎng)可使胃腸道缺乏進行自身修復(fù)所必需的谷氨酰胺，導(dǎo)致腸黏膜細胞數(shù)量減少，進一步加重胃腸道屏障功能受損［15-16］。總之，膿毒癥與胃腸道功能障礙的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，相互影響。因此，在膿毒癥的診療過程中，應(yīng)注意胃腸生理功能的保護，多方面多角度防治胃腸功能障礙。

中醫(yī)學中無膿毒癥及胃腸功能障礙的病名概念。中醫(yī)根據(jù)膿毒癥的臨床特征，可將其歸屬于傷寒、溫病疾病范疇，胃腸功能障礙可歸屬于“痞滿”“腸結(jié)”“腹脹”等疾病范疇。而危重癥患者腹脹嚴重，并且可出現(xiàn)嘔血、便血癥狀，又可將其歸屬“血證”范疇。我們于前期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)膿毒癥胃腸功能障礙患者往往表現(xiàn)出“瘀水互結(jié)胃腸”的病機特點。目前，中醫(yī)認為膿毒癥患者的基本病機在于正氣不足，瘀阻絡(luò)脈［17-18］。由于正氣不足，毒邪內(nèi)蘊，內(nèi)陷營血，絡(luò)脈氣血營衛(wèi)運行不暢，導(dǎo)致毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻，瘀滯絡(luò)脈，進而令各臟器受邪而損傷，引發(fā)本病。絡(luò)脈亦是經(jīng)脈氣血實施調(diào)節(jié)與營養(yǎng)作用的場所，相當于現(xiàn)代醫(yī)學的微循環(huán)，絡(luò)脈瘀滯即為微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致氣血運行不暢，營養(yǎng)交換失調(diào)。同時膿毒癥血管通透性增加，毛細血管滲漏，導(dǎo)致組織的水腫，出現(xiàn)“飲聚胃腸”。此外，膿毒癥患者存在大循環(huán)障礙，大循環(huán)障礙需要補液及血管活性藥物才能維持，而大量補液進一步造成水飲內(nèi)聚，導(dǎo)致腸壁等臟器水腫。因此，我們認為“瘀水互結(jié)胃腸”為膿毒癥胃腸功能障礙的主要病機，從而提出以“化瘀逐水，通腹消脹”為治療原則，予以加味桃核承氣湯進行治療。加味桃核承氣湯是由桃核承氣湯與枳術(shù)湯組合而成，二者均出自《傷寒雜病論》。桃核承氣湯出自《傷寒論》，治療熱瘀互結(jié)下焦之下焦蓄血證。枳術(shù)湯出自《金匱要略》，治療飲停心下證。二方合用，桃仁苦甘平，活血破瘀；大黃苦寒，下瘀瀉熱逐飲；芒硝咸苦寒，瀉熱軟堅，助大黃下瘀瀉熱；白術(shù)益氣健脾，燥濕利水；枳殼理氣寬中，行氣消脹；桂枝辛甘溫，既助桃仁活血祛瘀，又能溫陽化飲，還可防硝、黃寒涼凝血之弊；炙甘草護胃安中，并緩諸藥之峻烈。諸藥相合，共起化瘀逐水，通腹消脹之功效。

本研究顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用加味桃核承氣湯能夠進一步降改善患者的胃腸功能障礙評分，降低腹內(nèi)壓，促進胃腸功能的恢復(fù)。同時加味桃核承氣湯亦促進了WBC的恢復(fù)，降低了CRP水平。CRP、SAA均為機體內(nèi)急性時相蛋白，臨床上作為炎癥反應(yīng)的標志物，能夠靈敏反映機體的炎癥狀態(tài)。PCT作為降鈣素的前體物質(zhì)，與細菌感染程度密切相關(guān)。CRP、SAA、PCT三者與膿毒癥的嚴重程度呈正相關(guān)，是診斷與評估膿毒癥的重要生物標志物。盡管在SAA、PCT改善方面兩組無明顯差異，但在CRP方面，治療組改善更加明顯，說明加味桃核承氣湯對炎癥反應(yīng)可能起到了進一步的抑制。此外，治療組患者APACHEⅡ評分出現(xiàn)進一步的下降。臨床中APACHEⅡ評分常用來評估膿毒癥的病變程度，其分值越高，意味著病情程度越重。治療組APACHEⅡ評分的進一步下降，表明加味桃核承氣湯可能促進了膿毒癥患者組織器官生理功能的恢復(fù)，改善了疾病的病情。然而，兩組28 d生存率無明顯差異，這可能與樣本量偏小、觀察時間較短有一定的關(guān)系。安全性分析，兩組無明顯差異，說明加味桃核承氣湯有著較好的臨床安全性。盡管本研究展現(xiàn)出加味桃核承氣湯在治療膿毒癥胃腸功能障礙方面的臨床療效，但尚需進一步大樣本、多中心研究來進行證實。