加味桃核承氣湯治療膿毒癥胃腸功能障礙的臨床研究?

王 健 申建國(guó) 陳 羽 張 亮 王知兵 孫 瀅

（河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061000）

膿毒癥是一種由嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染或大手術(shù)引起的臨床綜合征，是重癥監(jiān)護(hù)病房死亡的主要原因。2019年美國(guó)一項(xiàng)對(duì)6家醫(yī)院568名死亡患者的隊(duì)列調(diào)查顯示，300名（52.8%）患者患有膿毒癥，而198名患者（34.9%）的直接死亡原因是膿毒癥［1］。由此可見，膿毒癥已成為當(dāng)前重癥醫(yī)學(xué)科亟須解決的重要疾病。而對(duì)于膿毒癥患者，由于胃腸道特異的功能結(jié)構(gòu)而成為最先受到傷害的器官，因此胃腸功能障礙在膿毒癥患者中十分常見。胃腸道除具有消化功能外，它還能產(chǎn)生具有局部和全身效應(yīng)的激素，在免疫功能中起主要作用，并作為抵抗其腔內(nèi)抗原的屏障［2］。因此，膿毒癥患者一旦出現(xiàn)胃腸道損傷，將會(huì)進(jìn)一步降低機(jī)體的免疫功能，從而加劇病情的進(jìn)展，導(dǎo)致死亡率的增加?？梢?，胃腸功能障礙既是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的結(jié)果，又能進(jìn)一步促進(jìn)膿毒癥的進(jìn)展，形成惡性循環(huán)［3］。當(dāng)前，西醫(yī)對(duì)于膿毒癥胃腸功能障礙患者主要予以對(duì)癥藥物治療，但仍然沒有十分有效的方法。中醫(yī)學(xué)在治療胃腸功能障礙方面有著顯著的優(yōu)勢(shì)與臨床療效［4-6］。本研究采用隨機(jī)對(duì)照研究方法，客觀評(píng)價(jià)加味桃核承氣湯治療膿毒癥胃腸功能障礙的臨床療效，以為臨床中醫(yī)藥的應(yīng)用提供一定的參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第3版膿毒癥和感染性休克定義國(guó)際共識(shí)［7］、中國(guó)膿毒癥/膿毒癥休克急診治療指南（2018）［8］；胃腸功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2012年歐洲危重病學(xué)會(huì)提出的急性胃腸損傷分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲；胃腸功能損傷為Ⅱ、Ⅲ級(jí)；自愿并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性胃腸疾病造成胃腸功能障礙者；胃腸道黏膜應(yīng)激性潰瘍出血者；治療48 h內(nèi)死亡或出院的患者；惡性腫瘤患者；不具備膀胱壓測(cè)量條件者（如膀胱損傷或攣縮、尿道狹窄斷裂等）；妊娠或哺乳期者；過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；病例選擇雖然符合入選標(biāo)準(zhǔn)，并且已經(jīng)分組，但由于各種原因尚未實(shí)施者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：因各種原因沒按照規(guī)定完成臨床方案的病例，例如病例觀察記錄表資料不完整、不規(guī)范用藥，或無法判斷療效，資料不全影響安全性判定者；自行退出或依從性差者；中途轉(zhuǎn)院者。中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：研究期間患者若出現(xiàn)對(duì)所用中藥過敏、不耐受、胃腸道黏膜潰瘍出血以及急需進(jìn)行胃腸道手術(shù)等嚴(yán)重不良事件時(shí)，立即中止本試驗(yàn)。

1.2 臨床資料 選擇2020年1月至2020年12月入住本院重癥醫(yī)學(xué)科和急診ICU的膿毒癥胃腸功能障礙患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法按照1∶1比例隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各30例。治療組男性15例，女性15例，平均年齡（62.00±10.90）歲，SOFA評(píng)分（6.53±1.28）分，急性生理與慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分（23.66±3.34）分；胃腸功能障礙評(píng)分（1.53±0.51）分；基礎(chǔ)疾病方面：肺部感染11例，骨折術(shù)后感染6例，膽系感染4例，泌尿系感染3例，其他感染6例。對(duì)照組男性17例，女性13例，平均年齡（59.13±11.79）歲，SOFA評(píng)分（6.50±1.36）分，APACHEⅡ評(píng)分（23.14±3.21）分；胃腸功能障礙評(píng)分（1.50±0.51）分；肺部感染10例，骨折術(shù)后感染6例，膽系感染4例，泌尿系感染4例，其他感染6例。兩組性別、年齡、SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、胃腸功能障礙評(píng)分、基礎(chǔ)疾病等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員批準(zhǔn)（批件號(hào)：2019074）。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用包括針對(duì)膿毒癥患者常規(guī)的液體復(fù)蘇、抗感染、機(jī)械通氣等治療措施，并積極改善腸功能障礙，給予胃腸減壓、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等治療措施［7-8］。治療組在對(duì)照組西醫(yī)治療方案基礎(chǔ)上另予加味桃核承氣湯。為使口服中藥湯劑規(guī)范化，均采用河北神威藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中藥配方顆粒，組方：桃仁10 g，桂枝 6 g，制大黃 10 g，芒硝 6 g，甘草 6 g，枳實(shí)15 g，白術(shù)10 g。若伴有氣虛者，加用生曬參10 g；伴有陽虛者，加用附子15 g，干姜10 g，人參10 g；若伴有陰虛者，加西洋參15 g，麥冬15 g，石斛15 g。每日1劑，分早、晚2次沖服，連續(xù)用藥1周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）主要療效指標(biāo)：胃腸功能障礙評(píng)分。參照2016年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)重修后的“MODS病情分期診斷及嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)”［10］：無腹部脹氣、腸鳴音正常者為0分；腹部脹氣、腸鳴音減弱為1分；高度腹部脹氣、腸鳴音近于消失、腹內(nèi)壓升高為2分；麻痹性腸梗阻、或應(yīng)激性潰瘍出血、或非結(jié)石性急性膽囊炎、或急性胰腺炎（具備1項(xiàng)即可）為3分。于治療前、第7日分別評(píng)測(cè)1次。2）次要療效指標(biāo)。（1）腹內(nèi)壓測(cè)量：本研究采用經(jīng)膀胱測(cè)量膀胱壓，以間接反應(yīng)腹腔內(nèi)壓。測(cè)量前放平病床床頭，患者取仰臥位，取輸液器連接生理鹽水，將輸液器中的空氣排盡后夾閉待用，等患者膀胱排空后，將導(dǎo)尿管夾閉，消毒導(dǎo)尿管上壁，將輸液器針頭沿上壁插入導(dǎo)尿管中并加以固定，往膀胱中輸注25 mL的生理鹽水，將輸液器與生理鹽水?dāng)嚅_，待輸液器中的液體不再下降后，以患者呼氣末恥骨聯(lián)合上端為零點(diǎn)，測(cè)量液柱高度，即為膀胱內(nèi)壓力。測(cè)量時(shí)暫?；颊弑秋暎瑢⒑粑鼨C(jī)PEEP調(diào)至零，并確認(rèn)患者處于安靜狀態(tài)。在2、4 h后復(fù)測(cè)，取3次測(cè)量結(jié)果平均值作為本次數(shù)據(jù)記錄。于治療前、治療后第3日及第7日各進(jìn)行測(cè)評(píng)1次。（2）WBC計(jì)數(shù)。于治療前及治療過程中每天進(jìn)行檢測(cè)。（3）炎癥指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）。于治療前、治療后第3日及第7日各檢測(cè)1次。（4）APACHEⅡ評(píng)分。治療前、治療后第3日及第7日各進(jìn)行測(cè)評(píng)1次。（5）記錄兩組28 d生存率。3）安全性分析。觀察兩組患者胃腸道出血情況等不良事件的發(fā)生率、嚴(yán)重程度，并對(duì)不良事件與治療藥物的相關(guān)性進(jìn)行判別，綜合分析臨床安全性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后胃腸功能障礙評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分比較 見表1。治療7 d后兩組胃腸功能障礙、APACHEⅡ評(píng)分均較治療前降低（P<0.0.5），治療組均低于對(duì)照組（P<0.0.5）。

表1 兩組治療前后胃腸功能障礙評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后胃腸功能障礙評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與對(duì)照組同期比較，△P<0.05。下同。

組別治療組（n=30）對(duì)照組（n=30）時(shí)間治療前治療后第7日治療前治療后第7日胃腸功能障礙評(píng)分1.53±0.51 0.23±0.63*△1.50±0.51 0.70±0.65*APACHEⅡ23.66±3.34 10.65±7.69*△23.14±3.21 13.45±5.93*

2.2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)、腹內(nèi)壓比較 見表2。治療第7日兩組CRP、PCT、SAA、腹內(nèi)壓均較治療前顯著降低（P<0.05）；組間比較，治療第7日治療組CRP、腹內(nèi)壓均低于對(duì)照組（P<0.05），PCT、SAA組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)、腹內(nèi)壓比較（±s）

表2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)、腹內(nèi)壓比較（±s）

組別治療組（n=30）對(duì)照組（n=30）時(shí)間治療前治療后第3日治療后第7日治療前治療后第3日治療后第7日CRP（mg/L）158.15±14.75 119.37±20.62 54.89±17.53*△155.25±26.99 121.29±25.15 77.43±24.24*PCT（ng/L）26.74±19.92 12.57±12.29 2.92±6.73*20.26±10.63 10.95±9.00 3.52±9.79*SAA（mg/L）896.21±351.94 571.59±348.73 169.17±229.17*869.67±294.39 602.63±260.48 220.30±206.59*腹內(nèi)壓（cmH2O）17.55±2.66 13.00±2.78 9.83±4.13*△16.89±2.96 14.70±3.15 12.67±5.16*

2.3 兩組治療后WBC水平比較 見表3。治療組與對(duì)照組治療后WBC均呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì)（P<0.0.5）。組間比較，治療組較對(duì)照組WBC改善更加明顯（P<0.0.5）。

表3 兩組治療前后WBC水平比較（×109/L±s）

表3 兩組治療前后WBC水平比較（×109/L±s）

組別治療組對(duì)照組n 30 30治療前17.84±2.44 17.85±3.64第1日15.80±3.15 16.48±4.13第2日14.42±4.34 15.77±6.02第3日12.80±3.81 13.41±5.43第4日11.29±3.96 12.04±6.25第5日10.37±4.44 11.13±6.60第6日8.90±2.13 10.57±6.31第7日8.23±1.91*△9.56±5.74*

2.4 兩組28 d生存率比較 治療組28 d死亡3例，生存27例，生存率為90.00%；對(duì)照組28 d死亡3例，生存27例，生存率為90.00%。兩組相比，生存率無明顯差異（P>0.05）。

2.5 安全性分析 治療組有2例、對(duì)照組有3例患者出現(xiàn)輕度的腹脹、腹瀉情況，予以對(duì)癥處理后癥狀消失，繼續(xù)完成本次試驗(yàn)。所有患者包括死亡病例在治療期間均未出現(xiàn)胃腸道黏膜出血事件。綜合分析，加味桃核承氣湯有著較好的安全性。

3 討 論

膿毒性嚴(yán)重感染及休克狀態(tài)下，機(jī)體組織血管出現(xiàn)選擇性的收縮以保證重要生命器官的血液供應(yīng)，從而造成胃腸道缺血，腸道上皮細(xì)胞繼而出現(xiàn)壞死、脫落，造成腸道屏障功能損傷［11-12］。膿毒癥發(fā)生時(shí)亦破壞腸道的微環(huán)境，導(dǎo)致腸內(nèi)益生菌減少，而銅綠假單胞菌等腸內(nèi)條件致病菌大量增殖，從而介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)和腸道細(xì)胞的凋亡，加重胃腸道功能損傷；同時(shí)，腸壁黏膜屏障破壞及黏膜通透性增加，促使了胃腸細(xì)菌及其毒素移位入血，進(jìn)一步加重機(jī)體組織器官的損傷［13-14］。此外，膿毒癥MODS時(shí)應(yīng)激或全身炎癥反應(yīng)造成分解代謝增加、負(fù)氮平衡，由于禁食及全胃腸外營(yíng)養(yǎng)可使胃腸道缺乏進(jìn)行自身修復(fù)所必需的谷氨酰胺，導(dǎo)致腸黏膜細(xì)胞數(shù)量減少，進(jìn)一步加重胃腸道屏障功能受損［15-16］?？傊摱景Y與胃腸道功能障礙的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，相互影響。因此，在膿毒癥的診療過程中，應(yīng)注意胃腸生理功能的保護(hù)，多方面多角度防治胃腸功能障礙。

中醫(yī)學(xué)中無膿毒癥及胃腸功能障礙的病名概念。中醫(yī)根據(jù)膿毒癥的臨床特征，可將其歸屬于傷寒、溫病疾病范疇，胃腸功能障礙可歸屬于“痞滿”“腸結(jié)”“腹脹”等疾病范疇。而危重癥患者腹脹嚴(yán)重，并且可出現(xiàn)嘔血、便血癥狀，又可將其歸屬“血證”范疇。我們于前期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)膿毒癥胃腸功能障礙患者往往表現(xiàn)出“瘀水互結(jié)胃腸”的病機(jī)特點(diǎn)。目前，中醫(yī)認(rèn)為膿毒癥患者的基本病機(jī)在于正氣不足，瘀阻絡(luò)脈［17-18］。由于正氣不足，毒邪內(nèi)蘊(yùn)，內(nèi)陷營(yíng)血，絡(luò)脈氣血營(yíng)衛(wèi)運(yùn)行不暢，導(dǎo)致毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻，瘀滯絡(luò)脈，進(jìn)而令各臟器受邪而損傷，引發(fā)本病。絡(luò)脈亦是經(jīng)脈氣血實(shí)施調(diào)節(jié)與營(yíng)養(yǎng)作用的場(chǎng)所，相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微循環(huán)，絡(luò)脈瘀滯即為微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，營(yíng)養(yǎng)交換失調(diào)。同時(shí)膿毒癥血管通透性增加，毛細(xì)血管滲漏，導(dǎo)致組織的水腫，出現(xiàn)“飲聚胃腸”。此外，膿毒癥患者存在大循環(huán)障礙，大循環(huán)障礙需要補(bǔ)液及血管活性藥物才能維持，而大量補(bǔ)液進(jìn)一步造成水飲內(nèi)聚，導(dǎo)致腸壁等臟器水腫。因此，我們認(rèn)為“瘀水互結(jié)胃腸”為膿毒癥胃腸功能障礙的主要病機(jī)，從而提出以“化瘀逐水，通腹消脹”為治療原則，予以加味桃核承氣湯進(jìn)行治療。加味桃核承氣湯是由桃核承氣湯與枳術(shù)湯組合而成，二者均出自《傷寒雜病論》。桃核承氣湯出自《傷寒論》，治療熱瘀互結(jié)下焦之下焦蓄血證。枳術(shù)湯出自《金匱要略》，治療飲停心下證。二方合用，桃仁苦甘平，活血破瘀；大黃苦寒，下瘀瀉熱逐飲；芒硝咸苦寒，瀉熱軟堅(jiān)，助大黃下瘀瀉熱；白術(shù)益氣健脾，燥濕利水；枳殼理氣寬中，行氣消脹；桂枝辛甘溫，既助桃仁活血祛瘀，又能溫陽化飲，還可防硝、黃寒涼凝血之弊；炙甘草護(hù)胃安中，并緩諸藥之峻烈。諸藥相合，共起化瘀逐水，通腹消脹之功效。

本研究顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用加味桃核承氣湯能夠進(jìn)一步降改善患者的胃腸功能障礙評(píng)分，降低腹內(nèi)壓，促進(jìn)胃腸功能的恢復(fù)。同時(shí)加味桃核承氣湯亦促進(jìn)了WBC的恢復(fù)，降低了CRP水平。CRP、SAA均為機(jī)體內(nèi)急性時(shí)相蛋白，臨床上作為炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，能夠靈敏反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)。PCT作為降鈣素的前體物質(zhì)，與細(xì)菌感染程度密切相關(guān)。CRP、SAA、PCT三者與膿毒癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是診斷與評(píng)估膿毒癥的重要生物標(biāo)志物。盡管在SAA、PCT改善方面兩組無明顯差異，但在CRP方面，治療組改善更加明顯，說明加味桃核承氣湯對(duì)炎癥反應(yīng)可能起到了進(jìn)一步的抑制。此外，治療組患者APACHEⅡ評(píng)分出現(xiàn)進(jìn)一步的下降。臨床中APACHEⅡ評(píng)分常用來評(píng)估膿毒癥的病變程度，其分值越高，意味著病情程度越重。治療組APACHEⅡ評(píng)分的進(jìn)一步下降，表明加味桃核承氣湯可能促進(jìn)了膿毒癥患者組織器官生理功能的恢復(fù)，改善了疾病的病情。然而，兩組28 d生存率無明顯差異，這可能與樣本量偏小、觀察時(shí)間較短有一定的關(guān)系。安全性分析，兩組無明顯差異，說明加味桃核承氣湯有著較好的臨床安全性。盡管本研究展現(xiàn)出加味桃核承氣湯在治療膿毒癥胃腸功能障礙方面的臨床療效，但尚需進(jìn)一步大樣本、多中心研究來進(jìn)行證實(shí)。