破格救心湯治療膿毒性心肌?。ㄐ哪I陽虛證）的臨床研究?

黃亞秀 李少萍 黃永蓮 陳冬杰 彭曉洪 王 評(píng) 吳 旸

［1.北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（龍崗），廣東 深圳 518172；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078］

調(diào)查顯示全球每年新發(fā)膿毒癥患者1 900萬，其中50%膿毒癥患者可進(jìn)展為膿毒性休克，后者病死率達(dá)40%［1］。盡管膿毒癥指南不斷完善，但膿毒癥病死率并無明顯下降。膿毒癥合并心肌損傷是其最常見的靶器官損害，臨床上將膿毒癥并心功能障礙定義為膿毒性心肌?。⊿IC）［2］。SIC是膿毒癥致死的高危因素，其病死率是未合并膿毒性心肌病的2～3倍［3］。目前膿毒性心肌病在西醫(yī)治療上尚無特效藥物，主要為支持治療，包括血管活性藥物、正性肌力藥物等，IABP和VA-ECMO是其最后的救治手段。本研究組發(fā)現(xiàn)，基于扶陽理論聯(lián)合使用破格救心湯治療膿毒性心肌病，能改善患者中醫(yī)臨床證候，具有一定的優(yōu)勢。多個(gè)研究報(bào)道破格救心湯在治療急性心衰等具有顯著療效，但是在SIC中研究罕見。因此，本研究觀察破格救心湯治療膿毒性心肌病對(duì)病情嚴(yán)重程度指標(biāo)、心功能理化指標(biāo)等的影響，探討常規(guī)治療聯(lián)合破格救心湯的療效，為臨床提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《第三版膿毒癥與感染性休克定義的國際共識(shí)（膿毒癥3.0）》［4］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。心腎陽虛證參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［5］。納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)符合膿毒癥并膿毒性心肌病和心腎陽虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲；同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>80歲；各類原發(fā)性器官功能障礙終末期；妊娠或哺乳期婦女；入院后生存時(shí)間≤48 h者。

1.2 研究對(duì)象 選取2018年1月至2020年12月北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院ICU收治的膿毒癥合并膿毒性心肌病患者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組各30例。對(duì)照組男性16例，女性14例；年齡34～78歲，平均（57.62±7.89）歲；原發(fā)病為感染（下呼吸道、腹腔、泌尿系）18例，創(chuàng)傷7例，術(shù)后5例。觀察組男性14例，女性16例；年齡33～79歲，平均（58.21±8.34）歲；原發(fā)病為感染（下呼吸道、腹腔、泌尿系）19例，創(chuàng)傷6例，術(shù)后5例。兩組年齡、性別、原發(fā)病等臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究通過北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 對(duì)照組參照《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》［6］給予標(biāo)準(zhǔn)治療，包括液體復(fù)蘇、抗感染、血管活性藥物、腎臟替代治療、機(jī)械通氣等。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用破格救心湯：制附子30 g，干姜60 g，炙甘草60 g，生龍骨粉30 g，生牡蠣粉30 g，活磁石粉30 g，高麗參30 g，山茱萸肉60 g。中藥均來源于本院煎藥制劑室，每日1劑，濃煎至300 mL，每8小時(shí)口服或鼻飼，每次100 mL，連續(xù)7 d。

1.4 觀察項(xiàng)目 1）病情評(píng)估：治療前及治療7 d后采用急性生理和慢性健康狀況評(píng)分（APACHEⅡ）和全身感染相關(guān)器官功能衰竭評(píng)分（SOFA）進(jìn)行病情及預(yù)后評(píng)估；2）微循環(huán)指標(biāo)：檢測治療前、治療24、72 h晨起動(dòng)脈血?dú)夥治龅娜樗崴?，并?jì)算7 d后乳酸清除率。3）心肌損傷標(biāo)志物指標(biāo)：檢測治療前、治療后第7日的血清N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）。4）心功能指標(biāo)：采用無創(chuàng)心輸出量測量儀（以色列NICaS C3型）及床旁超聲（Mindray M7）檢測治療前、治療后第7日的平均動(dòng)脈壓（MAP）、心臟指數(shù)（CI）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。5）預(yù)后指標(biāo)：記錄機(jī)械通氣及腎臟替代治療時(shí)間、28 d病死率。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［7］的中醫(yī)癥狀指標(biāo)，將精神淡漠，面色蒼白或青灰，心悸怔忡，小便不利，呼吸微弱，動(dòng)則氣喘，四肢厥冷等中醫(yī)癥狀按無、輕、中、重分別記0、2、4、6分記錄治療前后證候積分變化。痊愈：癥狀基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%，<95%。有效：癥狀減輕，證候積分減少≥30%，<70%。無效：癥狀無改善甚或加重，證候積分減少<30%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)療效比較 觀察組痊愈7例，顯效10例，有效8例，無效5例；對(duì)照組痊愈5例，顯效8例，有效8例，無效9例。觀察組的中醫(yī)療效總有效率為83.33%，高于對(duì)照組的70.00%（P<0.05）。

2.2 兩組APACHEⅡ、SOFA評(píng)分比較 見表1。治療后兩組的APACHEⅡ、SOFA評(píng)分較治療前明顯降低（P<0.05），且觀察組APACHEⅡ、SOFA評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.05）。

表1 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評(píng)分比較（分±s）

表1 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評(píng)分比較（分±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。下同。

組別觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）時(shí)間治療前治療后治療前治療后APACHEⅡ28.53±3.72 10.33±2.81*△27.76±4.18 15.03±3.09*SOFA 14.36±2.63 4.03±1.16*△13.53±2.96 5.43±1.01*

2.3 兩組治療前后MAP、CI、LVEF水平比較 見表2。兩組治療后MAP、CO、LVEF均明顯升高（P<0.05），且觀察組MAP、CI、LVEF高于對(duì)照組（P<0.05）。

表2 兩組治療前后MAP、CI、LVEF水平比較（±s）

表2 兩組治療前后MAP、CI、LVEF水平比較（±s）

注：1 mmHg≈0.133 kPa。

組別觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）時(shí)間治療前治療后治療前治療后CI（L/min/㎡）2.17±0.59 4.35±0.82*△2.18±0.83 3.48±0.63*MAP（mmHg）43.02±4.97 63.35±5.42*△43.12±5.28 56.18±6.13*LVEF（%）44.31±4.87 64.08±5.34*△43.39±5.47 58.31±6.21*

2.4 兩組治療前后TNF-α、IL-6、NT-proBNP、cTnI水平比較 見表3。兩組治療后TNF-α、IL-6、NT-proB?NP、cTnI均明顯下降（P<0.05），且觀察組TNF-α、IL-6、NT-proBNP、cTnI低于對(duì)照組（P<0.05）。

表3 兩組治療前后TNF-α、IL-6、NT-proBNP、cTnI水平比較（±s）

表3 兩組治療前后TNF-α、IL-6、NT-proBNP、cTnI水平比較（±s）

組別時(shí)間TNF-α（ng/L）IL-6（ng/L）NT-proBNP（pg/mL）cTnI（ng/mL）觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）治療前治療后治療前治療后16.28±3.67 6.24±1.58*△15.38±3.43 10.02±2.14*96.34±13.15 22.15±4.27*△98.76±16.53 31.24±5.12*1 516.38±230.16 105.13±63.42*△1 496.68±230.24 505.00±89.24*3.36±0.48 0.34±0.52*△3.41±0.62 1.08±0.56*

2.5 兩組血乳酸水平、乳酸清除率比較 見表4。觀察組治療24、72 h后血乳酸及乳酸清除率均低于對(duì)照組（P<0.05）。

表4 兩組血乳酸水平及乳酸清除率比較（mmol/L±s）

表4 兩組血乳酸水平及乳酸清除率比較（mmol/L±s）

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05。下同。

組別觀察組對(duì)照組n 30 30治療前6.42±0.76 6.34±0.93治療24 h后3.80±0.53△4.02±0.75治療72 h后1.46±0.68△1.84±0.64乳酸清除率（%）89.01±8.14△81.10±6.85

2.6 兩組預(yù)后指標(biāo)比較 見表5。兩組機(jī)械通氣時(shí)間、腎臟替代治療時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組28 d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表5 兩組預(yù)后指標(biāo)比較

3 討 論

SIC可歸屬于中醫(yī)學(xué)“厥證”“脫證”等范疇，劉清泉認(rèn)為SIC病機(jī)為毒蘊(yùn)正虛、飲停瘀阻等因素交互致?。?］，其核心病機(jī)多表現(xiàn)為氣陰兩虛，陰絕陽脫［9］。因此，治療SIC應(yīng)以益氣溫陽，救逆固脫為法，破格救心湯可為代表方。臨床上使用破格救心湯對(duì)抗心衰、強(qiáng)心、升壓療效顯著，藥理實(shí)驗(yàn)也能證實(shí)該方對(duì)心肌損傷大鼠有很好保護(hù)作用，其可以顯著增強(qiáng)心肌收縮力、心排血量，改善血流動(dòng)力學(xué)［10］。破格救心湯出自李可的《急危重癥疑難病經(jīng)驗(yàn)專輯》，由四逆湯加來復(fù)湯演化而來，能增強(qiáng)四逆湯回陽救逆之功，且有扶正固脫之效。方中附子為回陽救逆第一要藥，干姜、附子共用增強(qiáng)回陽救逆之功；紅參大補(bǔ)元?dú)猓瑥?fù)脈固脫；山茱萸肉收斂元?dú)?，助附子回陽固脫；龍骨牡蠣合用以固腎攝精，收斂元?dú)?；磁石維系陰陽；甘草調(diào)和諸藥，且減輕附子毒性。諸藥合用，共奏回陽救逆，溫陽固脫之功效。

SIC是膿毒癥過程中的重要靶器官損害，且與死亡風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)［4］。研究認(rèn)為SIC可能與炎性細(xì)胞因子作用、心肌細(xì)胞的凋亡及心肌線粒體受損等多方面的因素相關(guān)［11］，與膿毒癥誘導(dǎo)其他靶器官損害有共同發(fā)生機(jī)制。APACHEⅡ和SOFA評(píng)分是評(píng)價(jià)危重癥患者病情嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)，且評(píng)分越高，病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差［12］。血乳酸水平反映機(jī)體微循環(huán)灌注狀態(tài)，有研究證實(shí)乳酸水平及乳酸清除率能較好預(yù)測膿毒癥患者復(fù)蘇的效果及預(yù)后，且動(dòng)態(tài)監(jiān)測血乳酸水平變化比乳酸值有較高的預(yù)測價(jià)值［13］。研究指出，膿毒性心肌病病情嚴(yán)重程度與TNF-α、IL-6等炎性因子水平密切相關(guān)，TNF-α、IL-6可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，血液流失，導(dǎo)致血容量不足，引起休克［14］。許強(qiáng)等［11］指出清除炎癥介質(zhì)、中斷炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)是降低膿毒癥、膿毒性心肌病病死率和改善預(yù)后的關(guān)鍵。NT-proBNP作為診斷左室舒張功能障礙標(biāo)志物，同樣被認(rèn)為是SIC的生物標(biāo)志物，其水平與膿毒性心肌病病情密切相關(guān)［15］。SIC患者cTnI升高，其升高幅度與心肌細(xì)胞損傷的程度呈正比，與病情的危重程度密切相關(guān)［16］。

本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用破格救心湯可提高中醫(yī)療效，顯著降低APACHEⅡ、SOFA評(píng)分。破格救心湯組在顯著降低TNF-α、IL-6水平的同時(shí)改善心功能，縮短機(jī)械通氣及腎臟替代治療時(shí)間。兩組28 d病死率雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是觀察組較對(duì)照組有降低趨勢，需要在未來的研究中行大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證對(duì)病死率的影響。

綜上所述，破格救心湯可以提高SIC（心腎陽虛證）患者的中醫(yī)證候療效，在改善患者心功能的同時(shí)抑制炎癥反應(yīng)，改善預(yù)后。