平肝法治療偏頭痛有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)?

黃石嬌 岳文華 李 雪 楊 靜 王 凌

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710000）

偏頭痛是以單側(cè)或雙側(cè)中、重度搏動(dòng)性頭痛為特點(diǎn)的神經(jīng)血管性疾病，伴有惡心嘔吐，面色蒼白，呼吸、心率增快，疲乏無(wú)力等癥狀，有一定的家族史，且極易反復(fù)［1］。根據(jù)2017年神經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，人群中偏頭痛的總患病率為11.6%，其中亞洲的患病率為10.1%［2］。WHO也指出，偏頭痛是影響生活質(zhì)量的四大慢性功能障礙性疾病之一［1］。偏頭痛作為腦血管病的危險(xiǎn)因素，明顯增高出血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。目前西醫(yī)治療偏頭痛主要通過(guò)口服藥物，其中最常見(jiàn)用藥包括非甾體抗炎藥、鈣離子通道阻滯劑、抗癲癇藥、受體抗結(jié)劑等［5］。大量臨床實(shí)踐表明上述藥物雖能暫時(shí)改善癥狀，但存在一定的不良反應(yīng)。

偏頭痛屬于中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)”病范疇，其與肝的關(guān)系最為密切。肝為剛臟，體陰而用陽(yáng)，肝陽(yáng)偏亢，陰不制陽(yáng)，肝陽(yáng)生發(fā)太過(guò)，從而引起疼痛［6］。因此在臨床中，中醫(yī)常以平肝法治療偏頭痛，其臨床療效顯著，且不良反應(yīng)相對(duì)較小。近年來(lái)，平肝法治療偏頭痛的臨床試驗(yàn)不斷增加，但缺乏循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)平肝法治療偏頭痛的有效性與安全性，以期為臨床用藥及開(kāi)展更高級(jí)別的臨床研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)（CBM）、Cochrane圖書(shū)館、EMBASE、PUBMED等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年10月，檢索詞包括“偏頭痛 ”“ 頭 風(fēng) ”“ 平 肝 ”“ 抑 肝 ”“ 中 醫(yī) ”“ 中 醫(yī) 藥 ”“migraine”“migraine disorder”“Pinggan”“Traditional Chinese Medi?cine”“Chinese herbal”。檢索出相關(guān)文獻(xiàn)后進(jìn)行篩選。

1.2 文獻(xiàn)選擇

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。2）研究對(duì)象：偏頭痛患者，其西醫(yī)診斷依據(jù)《國(guó)際頭痛疾患》［7-8］（ICHD-Ⅰ/Ⅱ），中醫(yī)診斷依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［9］及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［10］。3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者采用平肝方或平肝方聯(lián)合西藥治療，其中試驗(yàn)組患者所用平肝方治法中明確寫(xiě)明有“平肝”，不限納入文獻(xiàn)所用的中醫(yī)方劑劑型；對(duì)照組采用西藥治療。4）結(jié)局指標(biāo)：以臨床有效率作為主要結(jié)局指標(biāo)，次要結(jié)局指標(biāo)為頭痛強(qiáng)度、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛次數(shù)、顱內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度（大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈）、血液流變學(xué)指標(biāo)（全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原）、中醫(yī)證候療效、不良反應(yīng)/事件的發(fā)生。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)發(fā)表的研究；2）經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述等其他類(lèi)型文獻(xiàn)；3）數(shù)據(jù)無(wú)法提取、不完整或有嚴(yán)重錯(cuò)誤的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位研究員獨(dú)立完成資料提取，并對(duì)納入結(jié)果交叉核對(duì)，如遇分歧，則通過(guò)協(xié)商或請(qǐng)課題專(zhuān)家組復(fù)核并協(xié)助裁定。文獻(xiàn)提取內(nèi)容為第一作者、發(fā)表年份、療程、樣本量、治則、干預(yù)措施、方劑組成及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane手冊(cè)5.1.0中偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具條目要求，完成納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)。具體包括：是否隨機(jī)分配、是否分配隱藏、是否對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法、是否對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法、是否有完整結(jié)果數(shù)據(jù)、是否選擇性報(bào)告、是否有其他偏倚。最終需要對(duì)文獻(xiàn)做出“high risk”“unclear risk”“l(fā)ow risk”的判斷，若有不確定信息則請(qǐng)課題專(zhuān)家組協(xié)助權(quán)衡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

根據(jù)提取的文獻(xiàn)資料，總結(jié)納入研究的特征，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，可信區(qū)間采用95%CI，其中計(jì)數(shù)資料以RR表示，計(jì)量資料以MD表示。合并研究數(shù)據(jù)間無(wú)異質(zhì)性（P>0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型；合并研究數(shù)據(jù)間有較高異質(zhì)性（P<0.1，50%75%），放棄Meta分析，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行描述性分析。最終繪制倒漏斗圖，對(duì)是否有發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)制定的檢索策略，初步檢索出文獻(xiàn)516篇，經(jīng)篩選后，最終納入22篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)特征

納入的22篇［11-32］文獻(xiàn)總共包括1 970例患者，其中試驗(yàn)組患者共999例，對(duì)照組患者共971例，納入文獻(xiàn)總特征表見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征表

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的22項(xiàng)［11-32］研究中，有6項(xiàng)［13，17，24-25，28-29］提及隨機(jī)數(shù)字表分組，1項(xiàng)［31］提及隨機(jī)計(jì)算機(jī)分組，1項(xiàng)［30］提及拋硬幣隨機(jī)分組，評(píng)價(jià)為“l(fā)ow risk”，余14項(xiàng)［11-12，14-16，18-23，26-27，32］僅提及隨機(jī)未明確具體方法，評(píng)價(jià)為“unclear risk”。22項(xiàng)［11-32］研究都未提及隨機(jī)分配方案隱藏、盲法、其他偏倚來(lái)源，均評(píng)價(jià)為“unclear risk”。22項(xiàng)［11-32］研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整且未選擇性報(bào)告，均評(píng)價(jià)為“l(fā)ow risk”。偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率 納入的22篇［11-32］研究報(bào)道了臨床有效率，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)無(wú)異質(zhì)性（P=0.44，I2=1%），分析時(shí)采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明試驗(yàn)組臨床有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.21，95%CI（1.16，1.25），P<0.00001］。結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 有效率森林圖

2.4.2 頭痛程度 8 篇［14-15，17，19-20，24，29，31］文獻(xiàn)報(bào)道了頭痛程度，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)有較高異質(zhì)性（P=0.05，I2=51%），分析時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果表明試驗(yàn)組頭痛程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.16，95%CI（-1.42，-0.90），P<0.00001］。結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 頭痛程度森林圖

2.4.3 頭痛持續(xù)時(shí)間 3篇［13，19，22］文獻(xiàn)報(bào)道了頭痛持續(xù)時(shí)間，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)無(wú)異質(zhì)性（P=0.76，I2=0%），分析時(shí)采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明試驗(yàn)組頭痛持續(xù)時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.30，95%CI（-2.13，-0.47），P<0.002］。結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 頭痛持續(xù)時(shí)間森林圖

2.4.4 中醫(yī)證候療效 3篇［17，22-23］文獻(xiàn)報(bào)道了中醫(yī)證候療效，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)無(wú)異質(zhì)性（P=0.49，I2=0%），分析時(shí)采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.22，95%CI（1.09，1.35），P<0.0003］。結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖6 中醫(yī)證候療效森林圖

2.4.5 血液流變學(xué)指標(biāo) 3篇［11，15，26］文獻(xiàn)報(bào)道了全血低切黏度，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)無(wú)異質(zhì)性（P=0.53，I2=0%），分析時(shí)采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明試驗(yàn)組全血低切黏度指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-2.47，95%CI（-2.83，-2.10），P<0.00001］。2篇［11，15］文獻(xiàn)報(bào)道了纖維蛋白原，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)無(wú)異質(zhì)性（P=0.63，I2=0%），分析時(shí)采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明試驗(yàn)組纖維蛋白原指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.88，95%CI（-1.98，-1.78），P<0.00001］。2篇［11，15］文獻(xiàn)報(bào)道了血細(xì)胞比容，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)無(wú)異質(zhì)性（P=0.72，I2=0%），分析時(shí)采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明試驗(yàn)組血細(xì)胞比容優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-8.37，95%CI（-9.15，-7.59），P<0.00001］。結(jié)果見(jiàn)圖7。

圖7 血液流變學(xué)指標(biāo)森林圖

2.4.6 顱內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度 3篇［11，15，17］文獻(xiàn)報(bào)道了大腦后動(dòng)脈平均血流速度，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)無(wú)異質(zhì)性（P=0.19，I2=40%），分析時(shí)采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明試驗(yàn)組大腦后動(dòng)脈平均血流速度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-14.6，95%CI（-16.48，-12.71），P<0.00001］。結(jié)果見(jiàn)圖 8。3 篇［11，15，17］文獻(xiàn)報(bào)道了椎動(dòng)脈平均血流速度，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)有較高異質(zhì)性（P=0.12，I2=53%），分析時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果表明試驗(yàn)組椎動(dòng)脈平均血流速度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-3.29，95%CI（-5.33，-1.25），P=0.002］。結(jié)果見(jiàn)圖9。

圖8 大腦后動(dòng)脈平均血流速度森林圖

圖9 椎動(dòng)脈平均血流速度森林圖

2.5 描述性分析

報(bào)道頭痛次數(shù)、顱內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度（大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、基底動(dòng)脈）、血液流變學(xué)指標(biāo)（全血高切黏度、血漿黏度）的文獻(xiàn)，對(duì)研究間進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)，異質(zhì)性過(guò)大（P<0.1，I2>75%），放棄Meta分析，僅描述性分析，結(jié)果表明試驗(yàn)組治療后，以上各結(jié)局指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。

2.6 不良反應(yīng)

5 篇［12，14-15，21，23］文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng) ，其中 2篇［12，21］未出現(xiàn)不良反應(yīng)，2篇［14-15］報(bào)道了不良反應(yīng)，治療組3例，對(duì)照組2例；1篇［23］文獻(xiàn)報(bào)道了治療組1例頭暈、1例嗜睡；均未影響臨床治療方案的實(shí)施。

2.7 發(fā)表偏倚

本次納入研究的22項(xiàng)［11-32］文獻(xiàn)報(bào)道了臨床有效率，對(duì)臨床有效率是否有發(fā)表偏倚進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)漏斗圖不完全對(duì)稱(chēng)，各研究對(duì)應(yīng)散點(diǎn)分布，表明其存在發(fā)表偏倚的可能。結(jié)果見(jiàn)圖10。

圖10 有效率漏斗圖

3 討 論

偏頭痛是神經(jīng)血管性疾病，以單側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性頭痛為特點(diǎn)，極易反復(fù)［1］。偏頭痛作為遺傳和環(huán)境等多因素共同作用的復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前CSD學(xué)說(shuō)、三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)占主導(dǎo)地位［33-34］。中醫(yī)學(xué)對(duì)偏頭痛多從肝論治，《醫(yī)學(xué)心悟》曾曰“偏頭痛，其痛暴發(fā)，痛勢(shì)甚劇，多系肝經(jīng)風(fēng)火上擾所致”，認(rèn)為偏頭痛與肝風(fēng)密切相關(guān)，《臨證指南醫(yī)案》謂“精血衰耗，水不涵木，木失滋榮。故肝陽(yáng)偏亢，內(nèi)風(fēng)時(shí)起”。認(rèn)識(shí)到肝為風(fēng)木之臟，肝用失常，則內(nèi)風(fēng)易起，上犯清竅，發(fā)為偏頭痛；《類(lèi)證治裁·頭痛》有“肝陽(yáng)上冒，震動(dòng)髓?！钡恼f(shuō)法，提示肝陽(yáng)上亢可致偏頭痛［34］。風(fēng)陽(yáng)亢逆上擾，與肝木關(guān)系甚密，故盡管偏頭痛的病機(jī)還可涉及氣郁、痰濁、瘀血等，但肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，風(fēng)陽(yáng)上擾為其核心病機(jī)［35］。因此，歷代醫(yī)家大都從肝辨析治療偏頭痛。相關(guān)研究也表明肝陽(yáng)上亢、肝風(fēng)挾瘀是偏頭痛最主要的證型［36］。故平肝法在臨床治療偏頭痛中尤為重要。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示試驗(yàn)組在臨床有效率、頭痛強(qiáng)度、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛次數(shù)、顱內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度（大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈）血液流變學(xué)指標(biāo)（全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原）、中醫(yī)證候療效均優(yōu)于對(duì)照組，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明平肝法治療偏頭痛，其療效顯著，且不良反應(yīng)相對(duì)較小。

現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)表明，平肝法治療偏頭痛療效顯著，且不良反應(yīng)相對(duì)較小。但本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍存在不足：本研究的盲法和分配隱藏情況大多不詳，方法學(xué)質(zhì)量偏低；偏頭痛呈慢性化病程，本研究患者多缺乏長(zhǎng)期隨訪，其長(zhǎng)期療效及復(fù)發(fā)率未知；本研究部分指標(biāo)異質(zhì)性較大，異質(zhì)性來(lái)源無(wú)法確定。因此，平肝法治療偏頭痛的有效性與安全性，需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。