腸道菌群在多囊卵巢綜合征胰島素抵抗中的作用機(jī)制

柴宜紅，楊盼盼，張學(xué)紅

多囊卵巢綜合征（PCOS）是最常見的婦科內(nèi)分泌代謝疾病之一，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，常伴有胰島素抵抗（IR）、血脂異常、2型糖尿?。═2DM）和心血管疾病等[1]。PCOS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，涉及遺傳、內(nèi)分泌、免疫和代謝等方面。目前研究表明IR參與PCOS的發(fā)生發(fā)展，且是促進(jìn)PCOS病理生理的核心[2]。腸道菌群被稱為“人體第二基因組”，腸道菌群紊亂常與內(nèi)分泌代謝疾病密切相關(guān)。但是腸道菌群在PCOS及其代謝異常中的作用機(jī)制仍不明確。現(xiàn)就腸道菌群在PCOS及IR中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 IR對PCOS的影響

1.1 影響卵泡發(fā)育PCOS患者常見的癥狀之一是稀發(fā)排卵或不排卵。IR和代償性的高胰島素血癥是促進(jìn)PCOS發(fā)生和發(fā)展的內(nèi)在因素。IR通過破壞下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸的功能導(dǎo)致PCOS患者排卵功能障礙。過量的胰島素可直接作用于卵巢，使雄激素分泌增加，還可以在肝臟抑制性激素結(jié)合球蛋白合成，增加游離睪酮的水平，導(dǎo)致痤瘡、多毛，甚至可能會抑制卵泡的生長和發(fā)育。高胰島素血癥還會增加促性腺激素釋放激素刺激的黃體生成激素（LH）脈沖的幅度和頻率，導(dǎo)致排卵障礙甚至閉經(jīng)。

1.2 影響子宮內(nèi)膜容受性子宮內(nèi)膜容受性是影響PCOS患者生育力的原因之一。在人類子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中，高水平腫瘤壞死因子α（TNF-α）通過降低脂聯(lián)素信號和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT-4）影響了胰島素的信號傳遞，表明了高胰島素水平對子宮內(nèi)膜的不良影響[3]。IR引起的高雄激素水平可通過干擾葡萄糖代謝影響子宮內(nèi)膜的生長。因此，IR和代償性的高雄激素血癥（HA）可進(jìn)一步降低子宮內(nèi)膜容受性。

1.3 參與代謝異常PCOS患者常伴有肥胖、IR、心血管疾病及其他遠(yuǎn)期代謝綜合征。腸道菌群產(chǎn)生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通過改變腸道的滲透性，激活了體內(nèi)慢性炎癥系統(tǒng)，最終導(dǎo)致肥胖。IR與糖脂代謝和氨基酸代謝等密切相關(guān)。血脂異常是PCOS患者最常見的代謝紊亂[4]，且與IR呈正相關(guān)[5]。IR降低了胰島素抑制脂肪酶的能力，導(dǎo)致PCOS患者體內(nèi)游離脂肪酸水平升高，并且增加了肥胖和心血管疾病的風(fēng)險。IR不僅可以直接促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生，還會使PCOS患者T2DM的發(fā)病率增加5～7倍[6]。

2 腸道菌群異常在PCOS及IR中的作用

2.1 對PCOS的影響腸道菌群與PCOS及其相關(guān)代謝疾病密切相關(guān)。隨著測序技術(shù)的發(fā)展，有學(xué)者對腸道菌群進(jìn)行分類、鑒別和定量分析，發(fā)現(xiàn)PCOS患者的腸道菌群存在特征性的差異，包括α多樣性和β多樣性的改變及特異性菌屬豐度的改變[7]，α和β多樣性的變化可能會影響腸道功能，進(jìn)一步影響胰島素水平、葡萄糖耐量水平和雄激素水平，從而加重PCOS患者的臨床癥狀。腸道菌群中α多樣性降低與高雄激素水平相關(guān)[7]。將PCOS患者的糞便或擬桿菌移至正常小鼠，將導(dǎo)致雄激素和LH水平升高、IR、膽汁酸代謝異常，甚至不孕[8]。另外，PCOS患者的臨床表現(xiàn)與某些腸道菌群的豐富度存在相關(guān)性。研究表明，與非IR的PCOS患者（NIR-PCOS）相比，IR-PCOS患者腸道菌群中毛螺菌科和疣微菌科的數(shù)目下降，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)IR與擬桿菌的豐度呈正相關(guān)，與普雷沃氏菌科豐度呈負(fù)相關(guān)[9]。因此，PCOS患者腸道菌群的變化可能通過IR等參與PCOS的發(fā)生發(fā)展，但相關(guān)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，尤其是腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物在PCOS代謝異常中發(fā)揮的作用。

2.2 與IR的相關(guān)性研究表明，慢性炎癥、糖脂代謝紊亂及腸道菌群之間相互作用，共同維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。有學(xué)者通過將普通小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，經(jīng)過同樣的飼養(yǎng)，無菌小鼠體脂增加且出現(xiàn)IR，這是首次證實腸道菌群與IR具有相關(guān)性[10]。腸道菌群在肥胖、肥胖性相關(guān)炎癥和IR的發(fā)生中起著重要作用[11]。一般情況下，腸道菌群會通過增強(qiáng)三酰甘油的合成并抑制脂肪酸的氧化來促進(jìn)能量吸收，這可能影響了人體的能量平衡，從而導(dǎo)致IR。另外，腸道菌群產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)如LPS、支鏈氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）、膽汁酸和短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）等激活機(jī)體的免疫反應(yīng)和Toll樣受體4，降低了胰島素的敏感性，使血清中胰島素的水平升高，最終導(dǎo)致IR[12]。

3 PCOS患者腸道菌群異常與IR相關(guān)的潛在機(jī)制

PCOS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其病因主要包括遺傳、環(huán)境、免疫和代謝等方面。近年代謝異常成為PCOS的研究熱點，腸道菌群是人體必不可少的微生物器官，可調(diào)節(jié)慢性炎癥、IR，在炎性疾病和代謝性疾病的發(fā)病中起著重要作用。IR與內(nèi)毒素血癥、慢性炎癥、SCFA和膽汁酸代謝有關(guān)。研究表明,腸道菌群失調(diào)與PCOS發(fā)病有密切聯(lián)系[13]。因此，腸道菌群可能通過全身慢性低度炎癥、IR、性激素、腸腦軸及其他病理機(jī)制的變化參與PCOS的發(fā)病機(jī)制。

3.1 導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥PCOS是一種長期的慢性炎癥性疾病。Tremellen等[14]提出PCOS發(fā)病機(jī)制的假說——腸源性內(nèi)毒素血癥-炎癥機(jī)制，內(nèi)毒素血癥可能通過引發(fā)炎癥反應(yīng)參與PCOS的發(fā)生發(fā)展。腸道菌群產(chǎn)生的LPS是炎癥活動和代謝疾病早期發(fā)展中的重要因子，并具有內(nèi)毒素的作用。腸黏膜損傷后，大量的LPS進(jìn)入血液循環(huán)，激活Toll樣受體4，使胰島素受體底物-1絲氨酸307磷酸化，并進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激酶，從而引起胰島素的信號下調(diào)，最終導(dǎo)致IR[15]。腸漏產(chǎn)生的內(nèi)毒素誘導(dǎo)激活巨噬細(xì)胞，使血清中TNF-α和白細(xì)胞介素6（IL-6）增加。PCOS患者卵巢組織局部同樣存在慢性炎癥反應(yīng)，主要由于其卵巢中的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)目增加，產(chǎn)生了過量的TNF-α和IL-6，并激活核因子κB（NF-κB），從而引發(fā)顆粒細(xì)胞的過早凋亡，抑制了優(yōu)勢卵泡的形成[16]。LPS通過激活非特異性炎癥，使胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損，引起胰島素分泌不足。研究表明，將LPS直接應(yīng)用到人體的血液循環(huán)可以增加空腹血糖和胰島素水平[17]。因此，腸黏膜屏障功能受損時，腸道菌群產(chǎn)生的內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)引起慢性卵巢炎癥和IR，從而促進(jìn)PCOS的發(fā)生發(fā)展。

3.2 SCFA產(chǎn)生不足SCFA是腸道微生物組分解膳食纖維產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，主要包括丙酸、丁酸和乙酸。SCFA是腸道菌群的代謝產(chǎn)物，在調(diào)節(jié)脂肪代謝、控制攝食、減重和慢性炎癥方面具有重要作用，其中目前較受關(guān)注的SCFA是丁酸。丁酸作為腸上皮細(xì)胞的能量來源，具有調(diào)節(jié)腸道菌群、抗炎、抗氧化和抗癌的作用。研究表明，SCFA可通過與腸細(xì)胞表面受體41（GPCR41）或GPCR43，促進(jìn)腸道激素如胰高血糖素樣肽和5-羥色胺等的分泌，而這些激素可以通過各種途徑調(diào)節(jié)胰島素的分泌釋放[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)，給予胰島素抵抗模型小鼠口服丁酸鈉治療，可以顯著提高胰島素小鼠胰島素的敏感性[19]。PCOS患者給予益生菌治療4周后，乳桿菌的豐度明顯增加，乳酸產(chǎn)生增加進(jìn)而促進(jìn)費氏桿菌的生長，從而產(chǎn)生丁酸，促進(jìn)胰島素的分泌[20]。上述研究均表明，SCFA保護(hù)腸道屏障的完整性，并作用于β細(xì)胞以促進(jìn)胰島素分泌，從而改善PCOS代謝。

3.3 影響膽汁酸合成腸道菌群與膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，腸道中的多種微生物參與膽汁酸分子最后的修飾。膽汁酸是一類由膽固醇合成的兩性甾醇類化合物，在糖脂代謝中發(fā)揮重要作用。膽汁酸不僅可促進(jìn)脂質(zhì)的消化吸收，還可通過激活法尼酯X受體和G蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體1，改善葡萄糖耐量，增加胰島素敏感性[21]。膽汁酸還可以通過激活硫醇鳥苷受體-5，刺激分泌胰高血糖素樣肽1，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌。有學(xué)者提出，改變膽汁酸代謝可能對PCOS有治療價值[8]。糖脫氧膽酸通過GATA結(jié)合蛋白3誘導(dǎo)腸道Ⅲ型固有淋巴細(xì)胞IL-22分泌，而IL-22可改善PCOS表型[8]。這些發(fā)現(xiàn)表明膽汁酸參與IL-22產(chǎn)生的調(diào)節(jié)，從而影響PCOS中的卵巢功能和胰島素敏感性。因此，腸道菌群可使膽汁酸合成、轉(zhuǎn)化失衡，影響脂質(zhì)的消化吸收，進(jìn)而影響了糖代謝，參與PCOS病理生理過程的發(fā)生和發(fā)展。

3.4 氨基酸代謝紊亂BCAA可通過直接或間接的方式作用于代謝信號通路，血漿BCAA水平的升高與IR、代謝紊亂密切相關(guān)。研究表明，丙酸咪唑是氨基酸衍生的代謝產(chǎn)物，在T2DM患者的門靜脈和外周血中濃度較高，并且可通過減少胰島素受體底物的產(chǎn)生阻斷胰島素信號傳導(dǎo)[22]。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，伴有IR的PCOS患者的卵泡液中亮氨酸和纈氨酸水平顯著升高，并且證實了較高水平的BCAA會增加流產(chǎn)率和不良妊娠結(jié)局。氨基酸代謝紊亂可能通過改變葡萄糖代謝或誘發(fā)炎癥活動而加重IR，從而導(dǎo)致PCOS患者的流產(chǎn)。目前，關(guān)于PCOS患者腸道微生物組與BCAA之間關(guān)系的研究很少，尚需進(jìn)一步研究。

3.5 加重HAIR直接或間接促進(jìn)雄激素的合成和分泌，HA刺激內(nèi)臟脂肪組織分解，導(dǎo)致游離脂肪酸增加，進(jìn)一步加重IR。PCOS患者的HA與IR間存在惡性循環(huán)，從而促進(jìn)PCOS的發(fā)生發(fā)展。PCOS病理生理變化包括大量攝入碳水化合物、高胰島素血癥、HA和慢性低度炎癥。在PCOS的發(fā)病機(jī)制中，IR和高胰島素血癥可通過上調(diào)卵巢雄激素的產(chǎn)生并通過減少性激素結(jié)合球蛋白的產(chǎn)生而增加其生物活性促進(jìn)其代謝失調(diào)。雄激素過多會導(dǎo)致卵泡發(fā)育、成熟障礙和卵泡壁增生增厚，從而導(dǎo)致排卵障礙。研究表明，性激素與腸道菌群之間可能存在雙向相互作用[8]。未成熟胎兒中過多的雄激素會導(dǎo)致腸道菌群的長期改變，從而導(dǎo)致患PCOS的風(fēng)險增加[24]。研究證實，雄激素暴露的時間可能會影響PCOS患者的代謝和腸道微生物組，表明性激素可以產(chǎn)生特定的微生物群[25]。然而，腸道微生物組對類固醇調(diào)節(jié)的機(jī)制知之甚少，還需要進(jìn)一步研究PCOS患者體內(nèi)類固醇的變化對腸道微生物組成的影響。

3.6 腸腦軸功能紊亂近年研究表明，PCOS的病理機(jī)制不僅限于HPO軸功能障礙，還涉及腸腦軸。下丘腦是食欲調(diào)節(jié)的中心，腸腦軸在食欲、葡萄糖代謝、能量維持和體質(zhì)量的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。胃腸激素主要包括生長激素釋放肽、胰高血糖素樣肽1（glucagon like peptide-1，GLP-1）、膽囊收縮素和酪酪肽。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過刺激腸腦肽的分泌和激活炎癥而引起IR和高胰島素血癥[26]。Liu等[27]研究發(fā)現(xiàn)，酪酪肽與胰島素、體質(zhì)量指數(shù)和睪丸激素之間呈負(fù)相關(guān)。與健康女性相比，PCOS患者的生長素釋放肽和酪酪肽水平降低，與PCOS臨床參數(shù)（如腰圍和雄激素水平）呈負(fù)相關(guān)[28]。二甲雙胍在PCOS治療中的使用與生長素釋放肽、酪酪肽和GLP-1的水平升高有關(guān)[29]。腸道菌群-腸腦軸是調(diào)節(jié)宿主能量平衡和行為重要的雙向信號軸，對腸道菌群-腸腦軸進(jìn)行干預(yù)可能是未來治療PCOS的新靶點。

總之，腸道菌群通過內(nèi)毒素血癥、SCFA、膽汁酸、氨基酸、HA、腸腦軸等途徑激活機(jī)體慢性炎癥系統(tǒng)，促進(jìn)IR的發(fā)生發(fā)展，PCOS患者IR和HA存在惡性循環(huán)，進(jìn)一步促進(jìn)了PCOS的發(fā)生發(fā)展（見圖1）。

圖1 腸道菌群參與PCOS發(fā)病的示意圖

4 PCOS患者腸道菌群異常的調(diào)節(jié)

腸道菌群參與調(diào)節(jié)人體的新陳代謝和能量存儲，因此，干預(yù)腸道菌群可能作為治療肥胖癥和相關(guān)代謝性疾病的新靶點。PCOS治療的第一步是改變生活方式。飲食結(jié)構(gòu)的改變會迅速改變組成腸道菌群物種的相對豐度。低碳水化合物飲食將有助于增加SCFA的產(chǎn)生，從而減少慢性炎癥的發(fā)生[30]。近年運動與腸道菌群之間的關(guān)系也得到了廣泛的研究，運動可以幫助增加腸道菌群的多樣性。臨床上，胰島素敏化劑（如二甲雙胍）可以改善胰島素受體的敏感性、子宮內(nèi)膜容受性以及胚胎的植入和發(fā)育。因此，腸道菌群在二甲雙胍的降血糖機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。研究表明，干預(yù)腸道菌群-膽汁酸-腸軸可改善代謝[31]。越來越多的證據(jù)推薦益生菌、益生元及合生元作為PCOS的有效治療選擇。研究表明，補(bǔ)充益生菌可以降低PCOS患者的空腹血糖、血清胰島素、三酰甘油和膽固醇[32]。近年糞便微生物菌群移植（FMT）成為PCOS治療研究的新方向。

綜上，腸道菌群是一個多元化的生態(tài)系統(tǒng)，通過全身慢性低度炎癥、IR、性激素、腸腦軸及其他病理機(jī)制的變化參與了PCOS的發(fā)生發(fā)展。深入了解腸道菌群與IR的關(guān)系，有助于對代謝紊亂相關(guān)性疾病的認(rèn)識，并進(jìn)一步加深對PCOS發(fā)病機(jī)制的研究，以期通過干預(yù)腸道菌群改善PCOS的癥狀及其遠(yuǎn)期并發(fā)癥。