中美醫(yī)療器械應急審批制度與實踐分析

嚴舒，陳娟，歐陽昭連

中國醫(yī)學科學院醫(yī)學信息研究所 醫(yī)療器械與藥物戰(zhàn)略情報研究室，北京 100020

引言

2020年新型冠狀病毒肺炎在全球爆發(fā)，包括檢測試劑、口罩、防護服、呼吸機在內(nèi)的醫(yī)療器械在陡然激增的需求下，先后在各國出現(xiàn)嚴重短缺現(xiàn)象，給疾病的診療以及醫(yī)務人員和民眾的防護帶來巨大挑戰(zhàn)。為應對抗疫醫(yī)療器械短缺問題，我國迅速啟動醫(yī)療器械的應急審批程序，加速抗疫急需醫(yī)療器械的上市效率，在保障抗疫醫(yī)療物資供應方面發(fā)揮了巨大作用[1‐2]。

相比于我國醫(yī)療器械的應急審批程序，美國針對緊急突發(fā)事件的醫(yī)療對策產(chǎn)品緊急使用授權（Emergency Use Authorities，EUA）制度建立更早，歷史應用實踐較多，制度更為成熟、完善[3‐4]。本研究將對比中國醫(yī)療器械應急審批與美國緊急使用授權的制度體系與實踐情況，分析我國制度的特點與不足，通過經(jīng)驗借鑒，為進一步完善我國醫(yī)療器械應急審批與應急使用相關制度提供參考。

1 中美醫(yī)療器械應急管理制度

1.1 美國醫(yī)療器械緊急使用授權

EUA程序是美國在緊急突發(fā)事件下保障醫(yī)療對策產(chǎn)品供應的重要措施，即當沒有足夠已獲批上市產(chǎn)品或其他替代產(chǎn)品時，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）可發(fā)布EUA，對緊急狀態(tài)下用于診斷、治療或預防嚴重威脅生命疾病的未獲批上市的醫(yī)療對策產(chǎn)品或已上市產(chǎn)品的未獲批用途進行授權使用，產(chǎn)品的范圍包括藥品、醫(yī)療器械、生物制品等[5]。

1.1.1 法律基礎

EUA的法律基礎是美國《聯(lián)邦食品藥品管理法案》（FD&C Act）第564節(jié)，收載于《美國法典》（U.S. Code）第21編E部9章360bbb‐3條，即緊急情況下醫(yī)療產(chǎn)品的授權[6]。該條款在2004年基于《生物防御計劃法案》（Project BioShield Act）的修訂首次被提出，規(guī)定當面臨或潛在面臨國內(nèi)、公共衛(wèi)生或軍事緊急事件時，允許美國衛(wèi)生與人類服務部（Health and Human Services，HHS）部長授權醫(yī)療對策用品的使用。此后，該條款歷經(jīng)3次修訂，分別是基于2013年的《大流行與全風險防范再授權法案》（Pandemic and All‐Hazards Preparedness Reauthorization Act)、2016 年的《21世紀治愈法案》（The 21st Century Cures Act）和2017 年的《第 115‐92 號公法》（Public Law 115‐92）。

1.1.2 職責劃分

EUA程序涉及多個部門，其中FDA在授權程序中承擔主要職責，HHS、美國預防與疾病控制中心（Centers for Disease Control，CDC）和其他機構也參與部分決策工作（表1）。醫(yī)療器械的EUA審評由FDA下屬的器械與放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）負責，又具體分為體外檢測產(chǎn)品和非體外檢測產(chǎn)品的審評[7]。此外，該程序還規(guī)定在公共衛(wèi)生的緊急狀態(tài)下，允許FDA對緊急授權使用的醫(yī)療器械采取一定應急措施，包括豁免部分醫(yī)療器械產(chǎn)品在生產(chǎn)、儲存和流通階段的動態(tài)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Current Good Manufacturing Practices，CGMP）要求，延長FDA批準儲備的醫(yī)療器械的使用期限等[8]。

表1 美國緊急使用授權（EUA）程序主要涉及部門與職責

1.1.3 緊急授權流程

當相關部門負責人確定滿足緊急事件條件時，HHS部長將宣布進入緊急狀態(tài)，允許啟動EUA程序（表2）。FDA局長在咨詢HHS防備和響應助理部長辦公室、美國國立衛(wèi)生研究院和CDC意見后，即可展開對醫(yī)學對策產(chǎn)品的授權，通?；谝粋€緊急事件可發(fā)布多個EUA[9]。

表2 啟動美國EUA程序的四種緊急狀態(tài)

在正式提交EUA申請之前，F(xiàn)DA鼓勵申請人提前準備并進行前置申請（pre‐EUA），就申請產(chǎn)品情況、是否適合申請以及申請所需材料與FDA進行探討。醫(yī)療器械的緊急授權需具備以下前提：① 存在特定CBRN引發(fā)的嚴重危及生命的疾??；② 產(chǎn)品在引起緊急事件的疾病預防、診斷或治療方面具有效果；③ 產(chǎn)品已知和潛在的收益大于已知和潛在的風險；④ 沒有足夠的已獲批準產(chǎn)品或可獲得的替代產(chǎn)品。

正式EUA申請所需審評材料和標準由FDA視具體情況確定，通常包括產(chǎn)品安全性、有效性、風險與收益信息數(shù)據(jù)和已上市可替代產(chǎn)品的信息等，相比于常規(guī)注冊，F(xiàn)DA對EUA產(chǎn)品申請所需材料和格式有一定程度放松。審評之初，F(xiàn)DA會就產(chǎn)品情況確定審評的優(yōu)先級別，考慮因素包括聯(lián)邦政府需求、公共衛(wèi)生與臨床需求、評審材料是否充足、產(chǎn)品是否用于政府儲備、產(chǎn)品當前所處研發(fā)階段等。醫(yī)療器械EUA評審由CDRH協(xié)調(diào)內(nèi)部與外部專家共同開展，評審可在數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)完成。中心在審評后給出是否給予授權使用的建議，由FDA局長簽發(fā)EUA授權函或決定不予授權，由FDA局長辦公室與相關中心共同起草該產(chǎn)品的說明、禁忌癥、授權條件、授權范圍、豁免情況等信息，并在聯(lián)邦公告上進行公示。產(chǎn)品獲得授權后，F(xiàn)DA還將確保使用和管理EUA器械的人員知悉該產(chǎn)品來自緊急授權，知曉產(chǎn)品的收益與風險情況，F(xiàn)DA還會對授權產(chǎn)品進行持續(xù)監(jiān)控并開展不良事件報告。

EUA的終止存在多種可能：① 當HHS部長與相關部門會商后宣布緊急狀態(tài)結束，授權將隨緊急狀態(tài)終止而自動終止；② 緊急狀態(tài)尚未終止，但授權已滿1年期限，此時HHS與FDA可決定是否延長該產(chǎn)品授權期限；③ 當產(chǎn)品使用產(chǎn)生一定數(shù)量或嚴重的副作用，產(chǎn)品無效，企業(yè)自行要求撤回，或產(chǎn)品審批狀態(tài)已經(jīng)發(fā)生改變等。在宣布EUA終止之前，HHS部長要為此次緊急事件中授權使用產(chǎn)品的后續(xù)處置提供建議。

1.2 中國醫(yī)療器械應急審批

與美國EUA制度相似，我國建立了醫(yī)療器械應急審批程序，對突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急所需，且在我國境內(nèi)尚無同類產(chǎn)品上市，或雖在我國境內(nèi)已有同類產(chǎn)品上市，但產(chǎn)品供應不能滿足突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急處理需要的醫(yī)療器械進行加速審批[10]。

1.2.1 法律依據(jù)

《關于印發(fā)醫(yī)療器械應急審批程序的通知》（下文簡稱《程序》）[10]發(fā)布于2009年，是原國家食品藥品監(jiān)督管理總局結合我國突發(fā)公共衛(wèi)生事件法律法規(guī)框架發(fā)布的部門工作文件，目的是在突發(fā)公共衛(wèi)生事件時期，對各級醫(yī)療器械監(jiān)管部門盡快完成應急所需醫(yī)療器械的審批進行指導，參考的醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)包括：《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[11]、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[12]、《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[13]等（圖1）。

圖1 我國醫(yī)療器械應急審批制度法律依據(jù)

1.2.2 管理體系

國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）是我國醫(yī)療器械應急審批的主管部門，負責根據(jù)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的形勢與需求，決定程序的啟動和終止時間。與常規(guī)審評、審批流程相似，醫(yī)療器械的注冊檢測由具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的檢測中心開展，技術審評的主體是各級醫(yī)療器械審評機構，質(zhì)量管理體系核查和行政審批則仍根據(jù)器械類型分別由國家、?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）醫(yī)療器械監(jiān)管部門負責。當程序啟動后，各級醫(yī)療器械監(jiān)管部門及相關檢測與審評機構則根據(jù)各自職能開展應急審批工作。

1.2.3 應急審批流程

正式申請前，申請人需要先向NMPA提交應急審批申請、綜述資料及相關說明材料，NMPA設立特別專家組，對申請應急審批的醫(yī)療器械進行評估，在3日內(nèi)給出是否予以確認的答復，并界定確認產(chǎn)品的管理類別。此外，獲得應急審批確認的醫(yī)療器械在注冊檢驗階段也將獲得提速，相關檢測機構將在24 h內(nèi)組織開展器械的注冊檢測，并及時出具檢測報告，省去了常規(guī)程序中注冊申請前就需要完成的注冊檢驗時間。

我國醫(yī)療器械的應急審批流程基本與常規(guī)審批流程保持一致，第一類醫(yī)療器械采取備案管理；第二、三類醫(yī)療器械應急審批仍包含提交注冊申請、轉交評審機構、技術評審、行政審批等步驟，但在審批時限上進行了大幅縮減，盡可能提高急需醫(yī)療器械的上市效率。如圖2所示，應急審批程序中最明顯的提速環(huán)節(jié)是技術審評與行政審批，如果按時間上限計算，應急程序?qū)⒖s短近90%的時間。

圖2 我國醫(yī)療器械常規(guī)審批與應急審批程序

但值得注意的是，《程序》本身只涉及產(chǎn)品審評、審批階段內(nèi)容，并未對臨床實驗階段如何提速作出說明，也未對于產(chǎn)品獲批和應急程序終止后醫(yī)療器械的管理和延續(xù)注冊作出規(guī)定與指導。

2 制度的應用與實踐

2.1 美國緊急授權實踐歷史

從美國EUA歷史應用情況來看，2009 至2019 年FDA曾多次發(fā)布EUA，授權使用未上市的體外檢測試劑用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的傳染性疾病的檢測，針對疾病包括H1N1流感、H7N9流感、冠狀病毒、埃博拉病毒、腸病毒D68和寨卡病毒，授權使用了50余種病毒和抗體檢測試劑[14‐15]。美國針對其他類型醫(yī)療器械的EUA僅有一個，是2009年發(fā)布的用于部署H1N1流感防護用N95口罩的國家戰(zhàn)略儲備，該EUA授權了來自5家企業(yè)的15種型號的N95口罩的緊急使用[16]。

2.2 中國應急審批實踐歷史

我國曾在多次疫情防控中啟動醫(yī)療器械應急審批程序，加速以診斷試劑為主的醫(yī)療器械產(chǎn)品上市[17‐18]。針對2014年的埃博拉疫情，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局啟動了應急審批程序，制定了緊急情況下埃博拉病毒檢測試劑性能評估和臨床試驗政策，醫(yī)療器械技術審評中心建立了相應的技術審評方案，指導企業(yè)開展檢測試劑產(chǎn)品研發(fā)和注冊申報。通過應急審批程序，5 種埃博拉病毒核酸檢測試劑快速上市[19]。此外，在2013年和2016年，我國還分別啟動了針對H7N9禽流感病毒和寨卡病毒檢測試劑的醫(yī)療器械應急審批程序。

2.3 新冠肺炎疫情下的應用

針對此次新冠病毒肺炎疫情，美國HHS于2020年2月4日發(fā)出聲明，認定疫情在美國的形勢已滿足緊急事件條件，并正式宣布啟動EUA程序[20‐21]。此后，F(xiàn)DA陸續(xù)通過EUA授權了多種類型醫(yī)療器械的緊急使用，主要包括體外診斷試劑、個人防護用品及其消殺設備、呼吸機以及少量其他類型醫(yī)療器械。值得一提的是，美國EUA除了授權醫(yī)療器械產(chǎn)品，還根據(jù)醫(yī)療器械的短缺形勢分批對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)、檢測中心和實驗室等的防護產(chǎn)品進口及標準等事項發(fā)布集中授權，授權使用了大量符合特定標準和要求的產(chǎn)品，在緩解疫情期間醫(yī)療器械短缺問題上起到了重要作用[22]。

為應對新冠病毒肺炎疫情，國家衛(wèi)健委于2020年1月20日發(fā)布通告，正式將新型冠狀病毒感染的肺炎納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，并按甲類傳染病進行管理[23]。當日NMPA召開緊急會議，決定正式啟動醫(yī)療器械的應急審批程序，各省、自治區(qū)、直轄市醫(yī)療器械監(jiān)督部門迅速跟進，制定地方應急審批方案，加快醫(yī)用口罩、醫(yī)用防護服、紅外測溫設備等醫(yī)療器械的審批。僅6天后，來自4家企業(yè)的4種用于新冠肺炎病毒核酸檢測產(chǎn)品通過應急審批上市。此后，又有多種新冠肺炎病毒核酸、抗體檢測產(chǎn)品與配套設備、防護服、醫(yī)用防護口罩、醫(yī)用外科口罩、一次性口罩、紅外測溫設備等醫(yī)療器械通過應急審批通道快速注冊上市[24]。

從圖3的獲批產(chǎn)品對比來看，我國應急審批程序啟動后最先獲批的是病毒核酸診斷試劑，有7種產(chǎn)品于1月下旬集中上市，此后又有33種體外診斷試劑陸續(xù)通過NMPA應急審批上市。我國醫(yī)用防護服、醫(yī)用防護口罩等防護用品獲批產(chǎn)品數(shù)量較多，2月至3月期間大量醫(yī)用防護服通過應急審批獲批上市，而醫(yī)用防護口罩產(chǎn)品上市的峰值出現(xiàn)在4月底。截至2020年6月7日，通過應急審批的醫(yī)用防護服和醫(yī)用防護口罩分別是345種和227種。美國此次EUA程序晚于我國應急審批程序兩周啟動，并于啟動當天授權了CDC的病毒核酸檢測試劑，而來自企業(yè)的診斷試劑是在3月中旬以后才陸續(xù)通過EUA授權，此后，美國又有89種檢測產(chǎn)品陸續(xù)獲得授權。美國包括呼吸機在內(nèi)的其他醫(yī)療器械緊急授權主要集中在4月至5月初，而FDA針對口罩的EUA是分批集中進行的。

圖3 中國應急審批與美國緊急授權醫(yī)療器械情況

3 總結與建議

總體來看，我國醫(yī)療器械應急審批程序和美國EUA程序都引入了審評部門的早期介入，程序較為快速高效，審批流程較為合理，在應對突發(fā)公共衛(wèi)生事件醫(yī)療器械短缺的問題中起到重要作用。美國EUA程序具有更高的法律效力和更寬的內(nèi)容覆蓋范圍，程序的啟動條件、授權流程、產(chǎn)品范圍、終止規(guī)定和各部門職責等內(nèi)容均已寫入《聯(lián)邦食品藥品管理法案》并公布、編纂于《美國法典》中，使程序更加制度化與規(guī)范化，且內(nèi)容與細節(jié)在多次實踐中不斷完善。同時，美國EUA產(chǎn)品不屬于上市產(chǎn)品，僅在緊急事件期間授權使用，所以在審評方面也有所放松。我國醫(yī)療器械應急審批制度基于突發(fā)公共衛(wèi)生事件管理制度和醫(yī)療器械監(jiān)管框架于2009年建立，未進行過修訂，審批流程與常規(guī)注冊沒有實質(zhì)性區(qū)別，主要思路是通過審批各階段的優(yōu)先和提速，在加快產(chǎn)品上市的同時保證產(chǎn)品質(zhì)量。從另一角度來看，由于我國第二類醫(yī)療器械審批權限在各省（自治區(qū)、直轄市）局，分散了應急審批工作壓力，一定程度上提高了中低風險醫(yī)療器械的審批效率，但各地方局在應急審批程序啟動、終止和注冊證有效期給予方面存在差異。

3.1 健全應急審批制度體系

建議對《程序》規(guī)定范圍進行延展，將審批程序的啟動、終止、公告、更新等機制寫入程序，明確《程序》適用的產(chǎn)品范圍，規(guī)范各級醫(yī)療器械監(jiān)管機構責權和聯(lián)動機制，并加強與現(xiàn)行醫(yī)療器械監(jiān)管政策的銜接，以利于各級醫(yī)療器械行政管理機構、技術審評機構和產(chǎn)品注冊企業(yè)提前準備，加快企業(yè)申請進程，提高行政部門審批效率和管理規(guī)范化水平。

3.2 科學優(yōu)化審批條件

建議在確保器械安全性的基礎上適當放寬應急審批中對臨床數(shù)據(jù)的要求和臨床實驗數(shù)據(jù)認可范圍，完善應急審批程序與已進入常規(guī)注冊通道產(chǎn)品審批流程的銜接，為審評審批難度較大、耗時較長的第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的應急上市創(chuàng)造條件。

3.3 加強產(chǎn)品上市后監(jiān)管

不同于美國EUA產(chǎn)品的授權使用，通過我國應急審批的醫(yī)療器械產(chǎn)品雖然注冊證有效期較短，但仍可以視為上市產(chǎn)品進入市場流通，這也對此類產(chǎn)品的上市后監(jiān)管提出更高要求。建議我國各級醫(yī)療器械監(jiān)管部門加強應急審批產(chǎn)品的流通、使用和質(zhì)量管理，做好產(chǎn)品的可追溯管理和信息公開，加強檢查力度與不良反應報告管理，并引導企業(yè)盡早決策開展延續(xù)注冊或按注冊證有效期停止相關產(chǎn)品生產(chǎn)，保障醫(yī)療器械的安全性，維護正常市場秩序，也避免企業(yè)的資源浪費和經(jīng)濟損失。