一種用于微血管功能無創(chuàng)評估的系統(tǒng)設(shè)計(jì)和應(yīng)用

黃寧，李桂香，王君，唐元梁，楊軍政，吳新社

1. 廣東省醫(yī)療器械研究所 國家醫(yī)療保健器具工程技術(shù)研究中心 廣東省醫(yī)用電子儀器設(shè)備及高分子材料制品重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510500；2. 中山大學(xué)南方學(xué)院，廣東 廣州 510970；3. 廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510700

引言

微循環(huán)是人體血液循環(huán)系統(tǒng)的重要組成部分，主要功能是進(jìn)行血液和組織之間的物質(zhì)交換，吸收營養(yǎng)并排除代謝廢物[1‐2]。如果微循環(huán)功能出現(xiàn)障礙，將影響組織器官的正常代謝，誘發(fā)多種疾病，如高血壓、糖尿病及許多心腦血管疾病等[3‐6]。以上疾病的早期病變及異常往往都是微血管功能出現(xiàn)障礙，常規(guī)檢查不一定能發(fā)現(xiàn)，使用對應(yīng)系統(tǒng)對微血管功能進(jìn)行評估對于疾病的早期篩查和預(yù)防具有重要的意義，能夠提示患者在初期“病情可逆”的階段出現(xiàn)時(shí)即采取措施。同時(shí)，對于2020年出現(xiàn)的新冠疫情的大爆發(fā)，多名學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)，新冠疫情與血管功能也存在一定的關(guān)聯(lián)[7‐8]。因此，檢測微血管系統(tǒng)的正常與否，對于疾病的早期診斷和治療具有非常重要的意義[9]。市面上的微血管檢測系統(tǒng)多為有創(chuàng)使用，本文擬設(shè)計(jì)一種用于微血管功能無創(chuàng)檢測的系統(tǒng)，解決以上問題。

本系統(tǒng)設(shè)計(jì)的原理為熱波動法，即對人體手指皮膚進(jìn)行熱刺激后，健康人群和微血管功能障礙人群的溫度波動會表現(xiàn)出不同的特點(diǎn)。實(shí)際上，人體皮膚的溫度信號是由多個(gè)特征頻率的子信號疊加組成，包括內(nèi)皮調(diào)節(jié)頻段信號（周期50～105 s），神經(jīng)調(diào)節(jié)頻段信號（周期20～50 s），肌源性調(diào)節(jié)頻段信號（7～20 s），呼吸調(diào)節(jié)頻段信號（2～7 s），心跳調(diào)節(jié)頻段信號（0.5～2 s）[10‐11]。以內(nèi)皮調(diào)節(jié)頻段信號為例，內(nèi)皮調(diào)節(jié)主要影響的是NO的合成活性，該調(diào)節(jié)作用與血流震蕩的頻率緊密相關(guān)，而血流震蕩的頻率約為0.01 Hz[12‐13]。

眾所周知，熱波動法評估微血管功能可提供很好的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。前人研究中對多名健康人和二型糖尿病患者進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)[14‐16]，分別對受試者的指尖皮膚進(jìn)行加熱刺激，采集受試者的皮膚溫度變化數(shù)據(jù)進(jìn)行頻譜分析，提取出肌源調(diào)節(jié)、神經(jīng)調(diào)節(jié)、內(nèi)皮調(diào)節(jié)相應(yīng)頻段的信號后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康人群和糖尿病患者這些調(diào)節(jié)信號存在明顯差異：健康人群的肌源、神經(jīng)、內(nèi)皮調(diào)節(jié)的信號的波動在熱刺激前后有明顯的增加，而糖尿病患者卻無明顯變化。Minson等[17]發(fā)現(xiàn)局部熱刺激可誘導(dǎo)反應(yīng)性充血，特別是在40 ℃左右時(shí)內(nèi)皮調(diào)節(jié)作用明顯增強(qiáng)。唐元梁[18]建立了毛細(xì)血管網(wǎng)的模型，并利用大鼠反應(yīng)性充血試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)糖尿病組大鼠的神經(jīng)、肌源性頻段的皮膚波動溫度與正常組的大鼠有較大的差異。

目前，國內(nèi)外基于熱波動分析方法對皮下微循環(huán)調(diào)節(jié)功能進(jìn)行檢測的相關(guān)產(chǎn)品非常少。俄羅斯FMDiagnostics公司的Microtest 100WF通過檢測低幅值皮膚溫度波動來分析微血管運(yùn)動，但是功能單一、價(jià)格昂貴且無法導(dǎo)入外部數(shù)據(jù)。唐元梁等[19]基于熱波動法，設(shè)計(jì)了可視化的信號分析程序，使用小波分析方法對微循環(huán)血流/溫度信號進(jìn)行時(shí)頻分析，并提取出不同頻段的信號波動分量幅值變化信息，同時(shí)具備波動相關(guān)性分析功能，支持?jǐn)?shù)據(jù)的靈活導(dǎo)入導(dǎo)出，以及數(shù)據(jù)庫查詢管理。但是該軟件僅僅是實(shí)現(xiàn)上位機(jī)的數(shù)據(jù)可視化分析功能，并未涉及加熱和數(shù)據(jù)采集模塊，針對此問題，本文基于STM32設(shè)計(jì)了用于微血管功能無創(chuàng)檢測的加熱和數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)。

1 系統(tǒng)概要

本文設(shè)計(jì)了一種用于微血管病變檢測的加熱系統(tǒng)，利用局部熱刺激誘導(dǎo)反應(yīng)性充血的原理進(jìn)行檢測。本裝置使用精度0.1 ℃，分辨率0.0085 ℃的高精度溫度傳感器作為溫度數(shù)據(jù)采集裝置，STM32作為主控芯片，調(diào)節(jié)PWM波形的脈沖寬度調(diào)整加熱片的功率和溫度，通過USB轉(zhuǎn)串口模塊將數(shù)據(jù)傳送到電腦端，醫(yī)學(xué)研究人員可以在電腦端使用波形分析軟件對信號進(jìn)行分析和疾病早期診斷。本裝置對于溫度的穩(wěn)定性要求較高，需要在較短的時(shí)間內(nèi)（<3 min）將溫度加熱至40.5 ℃，之后保持溫度在40.5 ℃，波動幅度<±1 ℃。本系統(tǒng)在加熱片的控制中，利用PID方法來調(diào)節(jié)PWM波形的占空比信號，該信號通過MOS管開關(guān)電路進(jìn)行功率放大，驅(qū)動并調(diào)節(jié)加熱片的加熱過程。

另外，本系統(tǒng)采用指尖熱刺激法，通過加熱片（加熱片由鎳珞合金電熱絲和硅橡膠外殼組成，功率為10 W）對手指（食指或中指）指尖皮膚持續(xù)熱刺激（熱刺激的整個(gè)過程中手指不能移動），并測量指尖溫度的變化，根據(jù)熱刺激前后指尖皮膚溫度信號的分析，提取出肌源、內(nèi)皮和神經(jīng)調(diào)節(jié)的頻段信號，用于對微血管功能的進(jìn)一步評價(jià)。

其中，對皮膚的熱刺激分為三個(gè)階段：① 升溫階段：通過加熱器的作用，使手指皮膚的溫度從自然狀態(tài)升溫至40.5 ℃，這個(gè)過程對溫度的要求為：升溫快，超調(diào)小，到達(dá)平衡穩(wěn)定的時(shí)間限制在3 min以內(nèi)；② 恒溫階段：對手指持續(xù)10 min的恒溫加熱，加熱溫度穩(wěn)定在（40.5±1）℃；③ 降溫階段：關(guān)閉加熱器加熱功率，使得手指溫度降低回其自然狀態(tài)下。

2 硬件結(jié)構(gòu)

系統(tǒng)架構(gòu)如圖1所示，STM32作為主控芯片，完成上位機(jī)串口通信，I2C溫度傳感器通信，加熱片PID溫度控制，顯示屏顯示等功能。溫度傳感器采用TI公司的高精度測溫芯片TMP117，精度為0.1 ℃，具有16位分辨率，分辨率可達(dá)0.0078 ℃，使用I2C接口與STM32進(jìn)行通信，采用WSON封裝，尺寸為2.0 mm×2.0 mm。加熱器為圓形，直徑1 cm，內(nèi)部為鎳珞合金電熱絲，外部用硅橡膠包裹封裝，滿功率10 W，電壓5 V。使用兩個(gè)溫度傳感器TMP117，一個(gè)用于測量環(huán)境溫度，一個(gè)用于測量手指皮膚溫度。TMP117焊接在PCB板，PCB引出引腳后與STM32主控板連接，PCB板尺寸與加熱器相同，與加熱器一起放置于手指夾持器中。采用MOS場效應(yīng)管AOD4148作為加熱器的驅(qū)動電路，其柵極連接至STM32的IO口，通過控制IO的PWM波形的占空比，來調(diào)節(jié)加熱器的加熱功率。硬件如圖2所示，為方便示意，圖片中將加熱器和溫度傳感器PCB從手指夾持器中拉出，實(shí)際使用過程中應(yīng)當(dāng)將其放回至手指夾持器中。

圖1 系統(tǒng)架構(gòu)圖

圖2 硬件實(shí)物圖

3 溫控算法

本系統(tǒng)的設(shè)計(jì)難點(diǎn)在于熱刺激過程的控制，由于加熱器與手指皮膚接觸，加熱器的溫度變化同時(shí)受到環(huán)境、皮膚、導(dǎo)熱材料等多方面影響，具有非線性、時(shí)變、滯后、不對稱的特點(diǎn)，控制難度較大。同時(shí)血管功能的檢測對溫度的穩(wěn)定性和控制精度提出了較高的要求，進(jìn)一步增加了控制難度。本文在傳統(tǒng)的PID控制方法中增加了附加因子和環(huán)境因子，附加因子的主要作用是當(dāng)溫度偏差較大時(shí)增加調(diào)節(jié)速度，當(dāng)溫度偏差較小時(shí)減少調(diào)節(jié)誤差波動，環(huán)境因子的作用在于減少外界環(huán)境溫度的影響。

整體采用PID算法進(jìn)行溫度控制，傳統(tǒng)PID控制算法的控制信號如公式(1)所示。

其中，err為實(shí)際溫度與期望溫度的誤差，Kp為比例系數(shù)，Ki為積分系數(shù)，Kd為微分系數(shù)。傳統(tǒng)的PID控制方法往往難以實(shí)現(xiàn)較為精確的控制，容易出現(xiàn)震蕩。而如果采用模糊控制、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)控制、自適應(yīng)控制等方法復(fù)雜，需要占用較多的計(jì)算資源，在低成本低功耗的單片機(jī)應(yīng)用設(shè)備上難以實(shí)現(xiàn)。而采用附加控制因子的控制方法能夠在調(diào)節(jié)效果和硬件成本上取得較好的平衡，本文中采用附加增抑因子和環(huán)境因子對PID進(jìn)行改進(jìn)，控制信號如公式(2)所示。

其中，α(t)為附加增抑因子，β(t)為環(huán)境因子。由于單片機(jī)的溫度采集和控制都是按照離散時(shí)間采樣，所以單片機(jī)中的控制信號如公式(3)～(4)所示。

增抑因子α(k)的作用是在遠(yuǎn)離目標(biāo)溫度時(shí)適當(dāng)?shù)脑鰪?qiáng)控制，當(dāng)接近目標(biāo)溫度時(shí)抑制加熱。由于加熱片在升溫過程和降溫過程中體現(xiàn)出不同的慣性，所以在升溫階段應(yīng)當(dāng)抑制加熱，降溫階段應(yīng)當(dāng)增強(qiáng)加熱。而且加熱片與人體的皮膚接觸，受到人體的自身溫度調(diào)節(jié)作用的影響，表現(xiàn)出較大的遲滯特性，所以在超溫時(shí)應(yīng)當(dāng)關(guān)斷加熱功率。具體的，增抑因子α(k)的取值分以下幾種情況：① 當(dāng)e(k)<‐0.5，此時(shí)溫度已經(jīng)出現(xiàn)超調(diào)，由于加熱片的遲滯特性，需要及時(shí)切斷加熱功率，即α(k)=0；② 當(dāng)e(k)>3時(shí)，加熱溫度與目標(biāo)溫度較遠(yuǎn)，可以適當(dāng)?shù)卦黾蛹訜峁β?，可取?k)=1.8；③ 當(dāng)e(k)<3時(shí)，如果e(k)e(k‐1)，表明處于降溫階段，可適當(dāng)增加功率，可取α(k)=1.5。

環(huán)境因子的作用是平衡環(huán)境因素的影響，當(dāng)環(huán)境溫度高時(shí)，適當(dāng)降低控制強(qiáng)度，當(dāng)環(huán)境溫度低時(shí)，適當(dāng)增加控制強(qiáng)度，環(huán)境因子的取值，見公式(5)。

其中，Tenv(k)為環(huán)境傳感器的測量溫度值，Tref為參考溫度值，其值選擇為參數(shù)整定時(shí)的參考環(huán)境溫度。

4 試驗(yàn)效果

在本研究中系統(tǒng)對手指皮膚進(jìn)行加熱，加熱數(shù)據(jù)上傳到開發(fā)的GUI時(shí)頻分析軟件[19]中進(jìn)行分析處理（圖3），軟件利用小波分解算法來提取手指溫度信號的不同特征頻率的子信號，這些子信號可以反映人體血管的內(nèi)皮調(diào)節(jié)、神經(jīng)調(diào)節(jié)、肌源調(diào)節(jié)的功能，通過手指熱刺激前后的各個(gè)子頻段信號的波動幅度的對比，使用內(nèi)皮指數(shù)、神經(jīng)指數(shù)、肌源指數(shù)進(jìn)行評估，為受試者的微血管功能“打分”，為心血管功能的評估提供了有益的幫助。

圖3 內(nèi)皮、神經(jīng)、肌源調(diào)節(jié)頻段的信號提取和評價(jià)

5 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析

選取13名受試者進(jìn)行測試，通過詢問受試者的各種身體狀況，以及受試者的生活習(xí)慣包括是否抽煙、是否有規(guī)律的作息、是否經(jīng)常鍛煉、是否經(jīng)常喝酒、是否有糖尿病史、是否有心血管疾病史、以往心電圖檢查結(jié)果，以及受試者的年齡、體重、血壓值、心率值、既往病史等各種情況，將被測對象分為兩組，一組為健康人群，一組為存在心血管功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)人群。利用基于小波分析設(shè)計(jì)的GUI時(shí)頻分析軟件[19]進(jìn)行分析，得到了所有被試者的血管功能評價(jià)的指數(shù)和評分指標(biāo)，見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由表1中可知，健康受試者的內(nèi)皮功能評分基本>60分，具有微血管功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的受試者的內(nèi)皮功能評分基本<60分，而處于健康與風(fēng)險(xiǎn)的臨界狀態(tài)的受試者的評分在60分附近。同時(shí)，該評分與受試者的生活習(xí)慣、年齡、既往病史等存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，對于經(jīng)常酗酒、經(jīng)常抽煙、熬夜、飲食不健康、長期久坐、缺乏運(yùn)動、長時(shí)間心情低落、年齡較大、有既往心血管病史或糖尿病史，以往的體檢中有多項(xiàng)指標(biāo)超標(biāo)的受試者，軟件評分的分?jǐn)?shù)非常低，低至10分以下；而對于很少喝酒、不抽煙、經(jīng)常鍛煉、作息規(guī)律、健康飲食、心理狀態(tài)樂觀積極、年齡處于青壯年、無既往心血管病史及糖尿病史、歷次體檢指標(biāo)都正常的受試者，得分則表現(xiàn)優(yōu)異，可達(dá)到90分以上。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用本方案設(shè)計(jì)的加熱和數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，配合基于MATLAB GUI設(shè)計(jì)的時(shí)頻分析軟件，得到的評價(jià)指標(biāo)能夠有效地篩選出微血管功能存在功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的人群。

6 總結(jié)

微血管的早期病變或功能障礙會誘發(fā)多種疾病，而目前常規(guī)檢查難以診斷，所以對微血管功能進(jìn)行早期評估具有重要意義。目前市場上對于微血管功能進(jìn)行早期評估的設(shè)備非常少，價(jià)格昂貴而且難以操作，本文采用STM32設(shè)計(jì)了一款使用簡單、成本低廉的新型微血管功能無創(chuàng)評估系統(tǒng)。本系統(tǒng)由STM32處理器、溫度傳感器和加熱片組成。對于該系統(tǒng)的難點(diǎn)問題即熱刺激的調(diào)節(jié)問題，本系統(tǒng)使用附加因子的PID控制方法進(jìn)行控制，設(shè)計(jì)的加熱系統(tǒng)升溫快、超調(diào)小、穩(wěn)定性好。配合基于MATLAB GUI開發(fā)的上位機(jī)血管功能評價(jià)軟件，可以很好地對血管的內(nèi)皮調(diào)節(jié)、神經(jīng)調(diào)節(jié)和肌源調(diào)節(jié)的功能進(jìn)行評估，為早期血管疾病診斷提供了幫助。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，微血管功能的健康狀態(tài)與該系統(tǒng)給出的評價(jià)指標(biāo)一致，微血管功能健康狀態(tài)越好，則系統(tǒng)給出的評分越高，可以通過系統(tǒng)的評分來反映人體微血管功能的狀態(tài)。雖然目前實(shí)驗(yàn)的樣本較少，但后續(xù)研究將繼續(xù)擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)量，對該系統(tǒng)做更全面的測試和驗(yàn)證。