氟西汀治療卒中后抑郁有效性和安全性的meta 分析

王 豆 李 濤 楊一帆 毛美玲 閆詠梅

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科，陜西咸陽 712000

卒中后抑郁（PSD）是指發(fā)生于腦血管意外之后的 抑郁，以情緒消極、興趣缺乏、悲觀、自罪或厭世等抑郁癥狀為主，常合并軀體不適[1]。PSD 發(fā)病率可達(dá)30%～50%，嚴(yán)重阻礙神經(jīng)功能的恢復(fù)，增加致殘率[2-3]。氟西汀是選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRIs），可減輕PSD 患者的抑郁癥狀，且對(duì)神經(jīng)功能缺損效果理想[4-6]。目前，氟西汀治療PSD 的小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究開展較多，為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床的應(yīng)用，本研究應(yīng)用meta 分析針對(duì)氟西汀治療PSD 的臨床現(xiàn)狀進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。②研究對(duì)象：PSD 患者。③對(duì)照組采用安慰劑或空白對(duì)照；氟西汀組采用氟西汀。④結(jié)局指標(biāo)：漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并原發(fā)性抑郁或使用其他抗抑郁藥；②重復(fù)發(fā)表、無法獲取所需數(shù)據(jù)。

1.2 檢索策略

檢索PubMed、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時(shí)限為建庫至2020 年9 月。中文檢索以腦卒中、抑郁、氟西汀及RCT 為關(guān)鍵詞或主題詞。英文檢索詞包括Fluoxetine、Poststroke depression、RCT。

1.3 文獻(xiàn)篩選與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

1.3.1 文獻(xiàn)篩選 根據(jù)檢索策略及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2 名研究者分別提取納入研究的基本信息、基線特征、結(jié)局指標(biāo)等信息。交叉核對(duì)，如遇分歧，由第3 位研究者討論解決。

1.3.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2 名評(píng)價(jià)者背對(duì)背評(píng)價(jià)，依據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.3 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，如遇不同意見時(shí)，由第3 位加入?yún)f(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行meta 分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，均提供其95%可信區(qū)間（CI）。采用I2判斷納入研究間異質(zhì)性大小。使用固定效應(yīng)模型（P >0.1 或I2≤50%）或隨機(jī)效應(yīng)模型（P ≤0.1 或I2>50%）進(jìn)行meta 分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

最終納入9 個(gè)RCT[7-15]，共763 例來自住院或門診的PSD 患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選及流程

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的9 篇文獻(xiàn)[7-15]中，1 篇文獻(xiàn)[14]提及隨機(jī)分組，實(shí)際按照用藥分組，具有高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)未描述具體隨機(jī)方法。所有文獻(xiàn)[7-15]未報(bào)告分配隱藏，研究實(shí)施過程中均未采用盲法；均未報(bào)告研究對(duì)象失訪、退出情況，但研究數(shù)據(jù)報(bào)告完整；均未報(bào)告是否提前設(shè)定方案；均詳細(xì)報(bào)告了基線情況具有可比性。見圖2～3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 HAMD 評(píng)分 共納入9 項(xiàng)RCT[7-15]。研究結(jié)果異質(zhì)性較高（P ＜0.000 01，I2=96%），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示氟西汀組HAMD 評(píng)分低于對(duì)照組[SMD=-4.11，95%CI（-5.31，-2.91），P ＜0.000 01]。見圖4。

圖4 氟西汀組與對(duì)照組漢密爾頓抑郁量表評(píng)分比較

2.3.2 NIHSS 評(píng)分 共納入9 項(xiàng)RCT[7-15]。研究結(jié)果異質(zhì)性較高（P ＜0.000 01，I2=96%），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示氟西汀組NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組[SMD=-1.50，95%CI（-2.41，-0.59），P=0.001]。分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PSD 患者服用氟西汀不僅能改善抑郁癥狀，還有利于神經(jīng)功能恢復(fù)。此外，基礎(chǔ)研究證實(shí)，氟西汀具有神經(jīng)保護(hù)作用和抗抑郁作用[23-24]。在PSD 動(dòng)物模型中，氟西汀可能通過見圖5。

圖5 氟西汀組與對(duì)照組美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分比較

2.3.3 不良反應(yīng) 共納入2 項(xiàng)RCT[10,14]。研究結(jié)果異質(zhì)性較高（P=0.01，I2=85%），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示氟西汀組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.11，95%CI（0.05，92.23），P=0.70]。見圖6。

圖6 氟西汀組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

PSD 是卒中最常見的神經(jīng)精神并發(fā)癥[16-17]?？挂钟糁委煵粌H可改善PSD 患者的情緒障礙，也有益于加快神經(jīng)功能恢復(fù)、縮短卒中病程、降低疾病致殘率、增加存活率，其獲益遠(yuǎn)不止抗抑郁本身[18-19]。目前，PSD 的治療主要依賴抗抑郁藥物。氟西汀能選擇性地抑制位于突觸前膜的5-HT 受體再攝取5-HT，增加其在突觸間隙的含量[18]。多個(gè)研究表明，SSRIs 類藥物對(duì)PSD 臨床療效顯著[6,21-22]。

本研究結(jié)果顯示，氟西汀組HAMD 及NIHSS 評(píng)上調(diào)5-HT 和去甲腎上腺素、抑制腦內(nèi)氧化應(yīng)激、促進(jìn)神經(jīng)元再生來發(fā)揮抗抑郁作用[25-26]。另外，氟西汀組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。氟西汀能規(guī)避口干、尿潴留及便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床應(yīng)用作用溫和遲緩，還可因提高患者依從性而增加臨床療效。此次納入研究均為確診卒中后抑郁后給予抗抑郁治療。但亦有研究表明，卒中后早期介入抗抑郁治療有利于降低PSD 的發(fā)生率及改善卒中患者的神經(jīng)功能缺損[27]。

此外，本次納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)、療程長(zhǎng)短、卒中病程及抑郁的嚴(yán)重程度均可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，受原始研究限制，未能逐個(gè)詳細(xì)分析。綜上，氟西汀能否在臨床治療PSD 中廣泛應(yīng)用，尚需開展更多設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)、質(zhì)量更高的研究予以證實(shí)。