王 豆 李 濤 楊一帆 毛美玲 閆詠梅
1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,陜西咸陽 712046;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科,陜西咸陽 712000
卒中后抑郁(PSD)是指發(fā)生于腦血管意外之后的 抑郁,以情緒消極、興趣缺乏、悲觀、自罪或厭世等抑郁癥狀為主,常合并軀體不適[1]。PSD 發(fā)病率可達(dá)30%~50%,嚴(yán)重阻礙神經(jīng)功能的恢復(fù),增加致殘率[2-3]。氟西汀是選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRIs),可減輕PSD 患者的抑郁癥狀,且對(duì)神經(jīng)功能缺損效果理想[4-6]。目前,氟西汀治療PSD 的小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究開展較多,為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床的應(yīng)用,本研究應(yīng)用meta 分析針對(duì)氟西汀治療PSD 的臨床現(xiàn)狀進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。
納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。②研究對(duì)象:PSD 患者。③對(duì)照組采用安慰劑或空白對(duì)照;氟西汀組采用氟西汀。④結(jié)局指標(biāo):漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并原發(fā)性抑郁或使用其他抗抑郁藥;②重復(fù)發(fā)表、無法獲取所需數(shù)據(jù)。
檢索PubMed、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP),檢索時(shí)限為建庫至2020 年9 月。中文檢索以腦卒中、抑郁、氟西汀及RCT 為關(guān)鍵詞或主題詞。英文檢索詞包括Fluoxetine、Poststroke depression、RCT。
1.3.1 文獻(xiàn)篩選 根據(jù)檢索策略及納入與排除標(biāo)準(zhǔn),由2 名研究者分別提取納入研究的基本信息、基線特征、結(jié)局指標(biāo)等信息。交叉核對(duì),如遇分歧,由第3 位研究者討論解決。
1.3.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2 名評(píng)價(jià)者背對(duì)背評(píng)價(jià),依據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.3 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià),如遇不同意見時(shí),由第3 位加入?yún)f(xié)商解決。
采用Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行meta 分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD),計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,均提供其95%可信區(qū)間(CI)。采用I2判斷納入研究間異質(zhì)性大小。使用固定效應(yīng)模型(P >0.1 或I2≤50%)或隨機(jī)效應(yīng)模型(P ≤0.1 或I2>50%)進(jìn)行meta 分析。
最終納入9 個(gè)RCT[7-15],共763 例來自住院或門診的PSD 患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1,納入研究的基本特征見表1。
表1 納入研究的基本特征
圖1 文獻(xiàn)篩選及流程
納入的9 篇文獻(xiàn)[7-15]中,1 篇文獻(xiàn)[14]提及隨機(jī)分組,實(shí)際按照用藥分組,具有高偏倚風(fēng)險(xiǎn),其余文獻(xiàn)未描述具體隨機(jī)方法。所有文獻(xiàn)[7-15]未報(bào)告分配隱藏,研究實(shí)施過程中均未采用盲法;均未報(bào)告研究對(duì)象失訪、退出情況,但研究數(shù)據(jù)報(bào)告完整;均未報(bào)告是否提前設(shè)定方案;均詳細(xì)報(bào)告了基線情況具有可比性。見圖2~3。
圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖
圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖
2.3.1 HAMD 評(píng)分 共納入9 項(xiàng)RCT[7-15]。研究結(jié)果異質(zhì)性較高(P <0.000 01,I2=96%),應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析,結(jié)果顯示氟西汀組HAMD 評(píng)分低于對(duì)照組[SMD=-4.11,95%CI(-5.31,-2.91),P <0.000 01]。見圖4。
圖4 氟西汀組與對(duì)照組漢密爾頓抑郁量表評(píng)分比較
2.3.2 NIHSS 評(píng)分 共納入9 項(xiàng)RCT[7-15]。研究結(jié)果異質(zhì)性較高(P <0.000 01,I2=96%),應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析,結(jié)果顯示氟西汀組NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組[SMD=-1.50,95%CI(-2.41,-0.59),P=0.001]。分均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PSD 患者服用氟西汀不僅能改善抑郁癥狀,還有利于神經(jīng)功能恢復(fù)。此外,基礎(chǔ)研究證實(shí),氟西汀具有神經(jīng)保護(hù)作用和抗抑郁作用[23-24]。在PSD 動(dòng)物模型中,氟西汀可能通過見圖5。
圖5 氟西汀組與對(duì)照組美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分比較
2.3.3 不良反應(yīng) 共納入2 項(xiàng)RCT[10,14]。研究結(jié)果異質(zhì)性較高(P=0.01,I2=85%),應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析,結(jié)果顯示氟西汀組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.11,95%CI(0.05,92.23),P=0.70]。見圖6。
圖6 氟西汀組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較
PSD 是卒中最常見的神經(jīng)精神并發(fā)癥[16-17]??挂钟糁委煵粌H可改善PSD 患者的情緒障礙,也有益于加快神經(jīng)功能恢復(fù)、縮短卒中病程、降低疾病致殘率、增加存活率,其獲益遠(yuǎn)不止抗抑郁本身[18-19]。目前,PSD 的治療主要依賴抗抑郁藥物。氟西汀能選擇性地抑制位于突觸前膜的5-HT 受體再攝取5-HT,增加其在突觸間隙的含量[18]。多個(gè)研究表明,SSRIs 類藥物對(duì)PSD 臨床療效顯著[6,21-22]。
本研究結(jié)果顯示,氟西汀組HAMD 及NIHSS 評(píng)上調(diào)5-HT 和去甲腎上腺素、抑制腦內(nèi)氧化應(yīng)激、促進(jìn)神經(jīng)元再生來發(fā)揮抗抑郁作用[25-26]。另外,氟西汀組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。氟西汀能規(guī)避口干、尿潴留及便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生,臨床應(yīng)用作用溫和遲緩,還可因提高患者依從性而增加臨床療效。此次納入研究均為確診卒中后抑郁后給予抗抑郁治療。但亦有研究表明,卒中后早期介入抗抑郁治療有利于降低PSD 的發(fā)生率及改善卒中患者的神經(jīng)功能缺損[27]。
此外,本次納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)、療程長(zhǎng)短、卒中病程及抑郁的嚴(yán)重程度均可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因,受原始研究限制,未能逐個(gè)詳細(xì)分析。綜上,氟西汀能否在臨床治療PSD 中廣泛應(yīng)用,尚需開展更多設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)、質(zhì)量更高的研究予以證實(shí)。